依西美坦在非甾體類芳香化酶抑制劑經(jīng)治失敗的晚期乳腺癌患者中的臨床應(yīng)用

宋國紅 邸立軍 宛鳳玲 任軍

北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142

晚期乳腺癌治療的主要目的是提高生活質(zhì)量，改善臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期。內(nèi)分泌治療因其較化療不良反應(yīng)少，療效好，而成為晚期乳腺癌的重要治療手段。第三代芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑和依西美坦）的出現(xiàn)使乳腺癌的治療出現(xiàn)新的契機(jī)，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌具有明顯的療效［1-3］，NCCN指南提出對(duì)于激素受體陽性，僅有皮膚軟組織骨轉(zhuǎn)移或沒有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者首選內(nèi)分泌治療。

依西美坦為甾體類芳香化酶滅活劑，它能不可逆地結(jié)合到芳香化酶與雄激素底物的結(jié)合位點(diǎn)上，引起酶永久失活，阻斷雄烯二酮向雌酮和睪丸酮向雌二醇的轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平，達(dá)到治療乳腺癌的目的。國外有研究表明，依西美坦與其他內(nèi)分泌藥物包括非甾體類芳香化酶抑制劑之間無明顯交叉耐藥反應(yīng)，對(duì)于第三代非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的患者仍能取得較好的療效［4-6］。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)依西美坦在非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的晚期乳腺癌患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 患者入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴病理確診為乳腺癌；⑵有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的病灶；⑶雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性或不明；⑷自然絕經(jīng)或人工絕經(jīng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者；⑸血象、肝腎功能大致正常；⑹既往接受過非甾體類芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展的患者。

1.2 臨床資料 全組33例女性晚期乳腺癌患者，中位年齡57歲（40～75歲），中位無病生存期（disease free survivor，DFS）53個(gè)月（0～144個(gè)月），患者臨床資料見表1。

1.3 治療方法 每日口服1次依西美坦25 mg，28 d為1個(gè)周期，每2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)定。

1.4 療效評(píng)價(jià) 參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）進(jìn)行腫瘤療效評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：總緩解率（overall response rate，ORR）［完全緩解（complete response，CR）+部分緩解（partial response，PR）］、臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR） （CR+PR+SD≥24周）、無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS），不良反應(yīng)根據(jù)WHO制定的抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)。

表1 患者一般臨床資料Tab.1 Baseline demographics of patients

1.5 統(tǒng)計(jì)處理 采用SPSS 15.0軟件，對(duì)定性資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 全組33例患者，CR 0例（0%），PR 2例（6.0 %），有效率6.0%，SD 19例（57.6%），其中持續(xù)時(shí)間≥24周者13例，臨床獲益率為45.5%，PD 12例（36.4%），中位PFS 5.9個(gè)月（1～29.3個(gè)月）?？陀^緩解及臨床獲益的中位持續(xù)時(shí)間分別為19.6和8.4個(gè)月。

2.2 影響療效的因素 各類患者療效分析顯示年齡≥60歲的患者的CBR高于年齡<60歲的患者，既往未接受過化療（不包括輔助化療）的患者出現(xiàn)進(jìn)展的比例低于接受過化療的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。依西美坦的臨床療效在不同無病間期、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及不同受體狀態(tài)的患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表2）。

2.3 不良反應(yīng) 全組33例患者中無嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)包括：乏力3例（9.1%），潮熱4例（12.1%），關(guān)節(jié)疼痛1例（3.0 %），轉(zhuǎn)氨酶升高（Ⅰ度） 1例（3.0%）。必要時(shí)給予對(duì)癥處理，無需調(diào)整用藥。

3 討 論

乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)后循環(huán)中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要通過外周組織中的芳香化酶將腎上腺、肝臟、肌肉和脂肪中的雄激素（雄烯二酮和睪酮）轉(zhuǎn)化而來。因此通過抑制芳香化酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦與來曲唑、阿那曲唑等不同，系甾體類藥物，其特點(diǎn)包括：⑴與體內(nèi)芳香化酶的結(jié)合是不可逆的，為芳香化酶滅活劑；⑵對(duì)芳香化酶的滅活作用無反復(fù)；⑶底物選擇性高，對(duì)腎上腺內(nèi)皮質(zhì)類固醇和醛固酮的生物合成無明顯影響［7-9］。

Paridaens等［3］報(bào)道認(rèn)為依西美坦作為絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線內(nèi)分泌治療藥物的療效優(yōu)于三苯氧胺，其研究共入組382例患者，其中依西美坦組入組190例，其平均PFS為9.95個(gè)月，192例納入三苯氧胺組，其平均PFS為5.72個(gè)月。另外，有研究表明，依西美坦與其他內(nèi)分泌藥物之間包括非甾體類芳香化酶抑制劑無明顯交叉耐藥作用［4-6］。Lonning等［4］報(bào)道的241例經(jīng)非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，應(yīng)用依西美坦25 mg/d治療，ORR為6.6%，CBR為24.3%，客觀緩解及臨床獲益的中位持續(xù)時(shí)間分別為58.4和37.0周。Steele等［5］報(bào)道114例同樣入組條件患者，采用依西美坦治療后ORR為5%，CBR為46%，PFS和OS分別為18和61周。Chin等［6］報(bào)道的31例患者，ORR為19.4%，CBR為54.8%，客觀緩解及臨床獲益的中位持續(xù)時(shí)間分別為18和14個(gè)月。這些資料均證實(shí)依西美坦對(duì)于非甾體類芳香化酶抑制劑經(jīng)治失敗的絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療反應(yīng)型晚期乳腺癌患者仍是一個(gè)有效的治療藥物。

本研究顯示33例雌激素和（或）孕激素受體陽性或不明的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，既往均接受過非甾體類芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展，采用口服依西美坦每日1次，每次25 mg，仍能取得較明顯的臨床獲益，有效率（CR+PR）為6.0%，臨床獲益率（CR+PR+SD≥24周）為45.5 %，中位PFS為5.9個(gè)月，ORR及CBR的中位持續(xù)時(shí)間分別為19.6和8.4個(gè)月。本研究結(jié)論與國外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，均提示甾體類芳香化酶滅活劑依西美坦與非甾體類芳香化酶抑制劑之間無明顯交叉耐藥作用，在非甾體類芳香化酶抑制劑經(jīng)治過的晚期乳腺癌患者中依西美坦的治療雖然不如一線該藥治療的療效高，但仍能獲得明顯的臨床獲益，值得在晚期患者中推廣。

表2 各類患者療效分析Tab.2 Tumour responses according to patient factors

兩類藥物之間缺乏交叉耐藥性的原理目前還不甚清楚，有資料顯示［10］，不同個(gè)體的腫瘤對(duì)這兩類藥物的敏感性不同，體內(nèi)示蹤研究表明［11］這兩類藥物的芳香化酶抑制作用相同，均可達(dá)到98%或以上，因此不能用循環(huán)血中雌激素水平的差別解釋二者的無交叉耐藥性，也許腫瘤內(nèi)部的芳香化酶抑制作用不同，確切機(jī)制有待今后進(jìn)一步研究加以明確。目前有關(guān)無交叉耐藥性的臨床研究主要是在先用芳香化酶抑制劑后用滅活劑的患者中進(jìn)行，至于相反用藥順序只有1項(xiàng)研究報(bào)道［12］，先用依西美坦失敗后再采用非甾體類芳香化酶抑制劑也顯示出同樣的療效。最佳用藥順序目前尚不確定，需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究給予明確的答案。

本研究中顯示，年齡≥60歲患者的臨床獲益率高于年齡<60歲患者，說明年齡大患者更容易從內(nèi)分泌治療中獲益，因此對(duì)這類患者決不能放棄內(nèi)分泌治療這一有效的治療手段。本研究中依西美坦的臨床療效在不同無病間期、不同內(nèi)分泌用藥方式、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及不同受體狀態(tài)的患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)報(bào)道有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者臨床療效差［4，13］，但也有相反的報(bào)道［6］，這有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)加以評(píng)價(jià)。本研究中所有患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，可見依西美坦的耐受性好。

總之，本研究結(jié)果顯示依西美坦與其他內(nèi)分泌藥物包括非甾體類芳香化酶抑制劑之間無明顯交叉耐藥作用，依西美坦在非甾體類芳香化酶抑制劑經(jīng)治失敗的絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療反應(yīng)型晚期乳腺癌患者中仍能取得較好的臨床療效，仍是一個(gè)可以選擇的安全有效的治療手段。

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