滲透泵控釋制劑釋藥影響因素研究概況

胡還甫，衣偉鋒，余林嵐

由于控釋制劑具有給藥次數(shù)少、血藥濃度波動小、胃腸道刺激反應輕、療效持久等特點，越來越引起人們的重視和興趣。滲透泵控釋片直接利用滲透壓差為動力，控制藥物勻速釋放、維持血藥濃度穩(wěn)定、減少藥物毒副作用，是迄今為止最理想的一種口服控釋制劑，最先于1973年由Higuchi設計并申請專利。Theeuwes于1975年發(fā)表了有關滲透泵的基本理論。最早的口服滲透泵給藥體系為Alza公司開發(fā)的口服滲透泵（oral osmotic OROS）系統(tǒng)。20世紀90年代初有平喘、降糖、抗過敏和心血管病等多類藥物的口服滲透泵(Oros)上市。本文僅就其影響因素綜述如下。

1 滲透泵型控釋制劑釋藥的機理

滲透泵型控釋制劑是以零級釋藥速率為特征的一種制劑，其釋藥速率可從下面的公式中計算得到：

dm/dt為藥物的釋放速率，A為膜面積，h為包衣膜的厚度，σ為包衣膜對藥物的反射系數(shù)，Lp是包衣膜對水分的滲透系數(shù)，Δπ為包衣膜內(nèi)外的滲透壓差，ΔP是包衣膜內(nèi)外的靜壓差，Cs是藥物在片芯中形成的藥物溶液的濃度[2]。

當流體靜壓差與滲透壓差相比，Δπ》ΔP時，且衣膜內(nèi)滲透壓又遠大于膜外滲透壓時，上式可簡化為:

公式中K，Δπ為常數(shù)，故只要片芯內(nèi)藥物濃度C不變，即可獲得恒定的零級釋藥速率。

2 影響因素

2.1 藥物的溶解度 藥物的溶解度是影響藥物釋放的一個重要因素，假如一個只含有藥物的滲透泵型控釋片，其以零級釋藥速率釋放的藥物量可按照下面公式[3]中計算:

F（z）是藥物以零級釋藥速率釋放的藥物量；S是藥物的溶解度（g/ml）；ρ 是片芯的密度（g/ml）。

從公式（2）和（3）中可以看出，藥物的溶解度越大，其零級釋放速率越大，但以零級速率釋放的量越少；藥物的溶解度越小，其零級釋放速率越小，但以零級速率釋放的量越多；因此，對于溶解度很大或溶解度很小的藥物要做成滲透泵型控釋制劑，必須在藥物處方中加入一定的輔料或?qū)⑺幬镏瞥赡撤N鹽類或制成環(huán)糊精包合物來調(diào)節(jié)藥物溶解度，例如鹽酸地爾硫卓在37℃時的水溶解度超過590 mg/ml，通過在處方中加入氯化鈉，其溶解度降為150 mg/ml，零級釋藥百分率可達80%以上，恒速釋藥可達14～16 h。S<0.05 g/ml者，可適當加入一些增溶劑以加快釋藥速度。如氟哌啶醇不溶于水，與增溶劑（無水檸檬酸）、緩釋劑（PVP）和膨脹劑（交聯(lián)PVP）等一起制成含藥10 mg的滲透泵片，能恒速釋藥達12 h。

2.2 滲透壓 滲透泵控釋制劑是以滲透壓為釋藥動力，因此滲透壓的大小及是否恒定是影響滲透泵控釋制劑釋藥的關鍵因素[1]。影響滲透壓的因素主要有片芯中藥物的溶解度，片芯中滲透活性物質(zhì)的種類及加入的量，若藥物的溶解度足以產(chǎn)生足夠的滲透壓，則不必在片芯加入滲透活性物質(zhì)，反之則要加入一定量的滲透活性物質(zhì)，其性質(zhì)和用量的多少往往關系到零級釋放維持時間的長短。

2.3 半透膜 半透膜也是影響藥物釋放的一個重要因素，其在胃腸液中不溶解，僅允許水分子通過，其中最常用的是醋酸纖維素類。醋酸纖維素膜的通透性隨著乙?；实脑龃蠖档?，乙基纖維素膜的通透性比醋酸纖維素膜的要低，為了不影響藥物的釋放，常在乙基纖維素膜中加入一定量的水溶性物質(zhì)，常用的是羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、低分子聚乙二醇類等。例單硝酸異山梨酯微孔滲透泵片，其乙基纖維素膜中就加入了一定量的聚乙烯吡咯烷酮。

2.3.1 半透膜的厚度 半透膜的厚度是影響藥物釋放的一個重要因素。從公式（1）中可以看出，藥物的釋放與半透膜的厚度成反比。但對非對稱的膜來說，半透膜的厚度對藥物的釋放并沒有太大的影響，其可能的原因是膜中的空隙體積占非對稱的膜的60%～90%。

2.3.2 半透膜中增塑劑的種類和用量 半透膜中加入增塑劑可以增強膜的韌性，使之不易破裂，不同類型的增塑劑對半透膜透水性的影響是不同的，親水性增塑劑的加入往往能增加藥物的釋放，疏水性增塑劑的加入則會減緩藥物的釋放，這主要是因為水溶性增塑劑在藥物釋放的過程中慢慢溶解，使半透膜形成一個多孔的結(jié)構(gòu)；疏水性增塑劑不會溶解，仍然使半透膜保持一種致密的結(jié)構(gòu)。當增塑劑的用量在一定的范圍時，醋酸纖維素膜的通透性隨著增塑劑用量的增大而降低，一旦超過這個范圍，半透膜的通透性則隨著增塑劑用量的增大而增大[4]。低用量的增塑劑能降低膜的通透性，主要是由于它們的反增塑作用，即增塑劑與醋酸纖維素之間的相互作用，降低了醋酸纖維素的流動性。

2.4 釋藥孔的大小 滲透泵控釋片在其一面或兩面用機械或激光打一釋藥孔，釋藥孔的大小由半透膜的性質(zhì)、厚度、藥物分子大小及釋放介質(zhì)的粘度等所決定[5]。要獲得所需要釋藥速率，釋藥孔的大小必須合適。釋藥孔太小，則片芯內(nèi)易形成流體靜壓，阻礙水分子向半透膜內(nèi)部滲透，進而影響藥物的零級釋放；釋藥孔太大，藥物易從孔邊緣擴散釋藥；釋藥孔的截面積A應在一定的范圍內(nèi)。

L為釋藥孔的長度，D為藥物在孔道內(nèi)的擴散系數(shù)，dV/dt為單位時間內(nèi)釋放的藥物體積，η液體的粘度，ΔPmax為膜所能耐受的最大流體靜壓差。但釋藥孔在一定的范圍內(nèi)，并不影響藥物的零級釋放[6]。例阿魏酸鈉滲透泵控釋片其釋藥孔在0.1～0.6 mm范圍內(nèi)，藥物的釋放并沒有顯著的差別。

3 結(jié) 論

滲透泵控釋制劑利用滲透壓來控制藥物的持續(xù)釋放，降低了藥物血藥濃度的波動現(xiàn)象，其在國外醫(yī)藥市場已占有很大的份額。藥物從這種遞送系統(tǒng)中的釋放受到一些因素的影響，例如藥物的溶解度，滲透壓的大小，半透膜的類型和性質(zhì)，釋藥孔的大小等。通過優(yōu)化這些因素，對不同類型的藥物獲得預定的釋藥速率是可能的。

[1]黎洪珊，柳翠敬.滲透泵制劑的研究進展.國外醫(yī)藥合成藥生化藥制劑分冊，1999，20(1)：9-14.

[2]閆麗霞，陳建紅.緩釋、控釋片劑的發(fā)展概況[J].天津藥學，1998，10(4)：6-9.

[3]趙麗華，鄒若飛，徐學君.口服滲透泵型藥物制劑的研究進展[J].安徽醫(yī)藥，2006，10（5）：373-375.

[4]Rajan K.Verma，Divi Murali Krishna，Sanjay Garg.Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems.Journal of Controlled Release，2002，79：7-27.

[5]Kazuto Okimoto，Yuji Tokunag，Rinta Ibuki.Applicability of(SBE)7m-β-CD in controlled-porosity.osmotic.pump.tablets.International Journal of Pharmaceutics，2004，286:81-88.

[6]D.Prabakaran，Paramjit Singh.Effect of hydrophilic polymers on the release of diltiazem hydrochloride from elementary osmotic pumps.International Journal of Pharmaceutics，2003，259：173-179.