培哚普利和坎地沙坦倍增劑量治療老年退行性心臟瓣膜病心力衰竭療效觀察

胡佳勇,王紅勇,曾春雨,張 曄,袁 東,劉 質(zhì),楊 劍,王旭開

我國老年退行性心臟瓣膜病發(fā)病率正呈明顯上升趨勢,所引起的心力衰竭至今為止仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。近年流行病學研究證實,老年退行性心臟瓣膜病患者存在血管壁炎性反應,炎性反應參與了瓣膜病的發(fā)生發(fā)展[1]。培哚普利是一種高選擇性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI),通過高度選擇性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性,減少血管緊張素Ⅱ生成,可逆轉(zhuǎn)心室重塑作用,世界衛(wèi)生組織已將其作為治療心力衰竭的基石,而且其特有的減少緩激肽生成的“平衡作用”,大大降低了咳嗽副反應發(fā)生率[2,3]。增加ACEF劑量對老年退行性心臟瓣膜病合并心力衰竭患者是否有更好的療效,目前尚未見報道。本研究以老年退行性心臟瓣膜病心力衰竭患者為研究對象,采用倍增劑量的培哚普利和坎地沙坦治療,觀察對入選患者血清高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)的影響和心室肥厚的治療效果,并記錄倍增劑量治療的不良反應。

1 對象與方法

1.1 對象 根據(jù)1999年NYHA心功能分級,選擇2006年9月至2009年10月我科門診及住院的老年退行性心臟瓣膜病合并心力衰竭患者218例,心功能在Ⅱ～Ⅲ級。將患者隨機分為培哚普利組〔(93例,男43例,女50例,平均年齡(62±9)(60～85)歲〕及坎地沙坦組〔75例,男 39例,女 36例,平均年齡(62±10)(61～80)歲〕。另設對照組50例,男24例,女26例。平均年齡(75±7)(68～84)歲。三組在性別、年齡、用藥前血壓、心率、均無顯著差異(P＞0.05;表 1)。排除年齡＞90歲,血壓≥180/110 mmHg,心、腦、腎并發(fā)癥功能不全,雙側(cè)腎動脈狹窄,高鉀血癥及其他不宜使用的患者,并剔除患有高血壓、各種急慢性感染、腫瘤、風濕性瓣膜病、心肌病、結(jié)締組織等影響血清hsCRP水平的患者。

1.2 研究藥品及方法 培哚普利為法國施維雅國際公司生產(chǎn),坎地沙坦為重慶西南合成制藥廠生產(chǎn)。各組藥物起始劑量均為 1片/d(培哚普利4 mg/d,坎地沙坦4 mg/d),治療2周后倍增劑量(培哚普利8 mg/d,坎地沙坦8 mg/d),所有患者總的療程均為24周。同時,三組均用常規(guī)抗心力衰竭治療。入院后均限鹽、低脂飲食,積極治療心力衰竭病因及誘因。6 min步行距離(6 minutes walk test,6MWT)方法采用Bittner等報道的方案,即在30 m長直走廊的中間和兩端各放一把椅子,備患者休息。鼓勵患者在30 m長直走廊上盡最大可能來回行走,以6 min內(nèi)步行完成的最大距離為試驗結(jié)果。試驗前讓患者了解試驗過程和環(huán)境,試驗過程中若患者出現(xiàn)頭昏、心絞痛、呼吸困難等癥狀立即停止試驗。必要時允許患者放慢腳步或停下來休息,但要在受試者感覺良好時,讓他繼續(xù)行走,到6 min時終止試驗。療效評價:6 min內(nèi)若步行距離增加＞450 m為顯效、50～450 m 為有效、＜150 m,表示無效。

1.3 hsCRP和BNP測定 所有研究對象均于清晨空腹抽取靜脈血3 ml置于普通干試管中,離心取血清檢測。hsCRP的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA),高靈敏定量測定CRP濃度,BNP測定采用放射免疫試劑盒檢測。

1.4 超聲心動圖檢測 采用惠普SONO 5500型彩色超聲心動圖機,以Simpson法檢測CHF患者的左室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)。超聲心動圖檢查固定專人操作,分別于服藥前1～2 d、服藥后6個月檢查1次,測定左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、左室舒張末期容量、左室收縮末期容量、室間隔厚度、左室后壁厚度、左室射血分數(shù)和短軸縮短率(△D),Devereux公式計算左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI)。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS12.0行配對t檢驗、方差分析及一般統(tǒng)計學的計算,結(jié)果以±s表示,P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 倍增劑量治療對患者血壓和心率的影響 培哚普利組患者93例,顯效率68.9%(64/93),總有效率84.9%(79/93);坎地沙坦組 75例,顯效率54.6%(41/75),總有效率 69.3%(52/75);對照組 50例顯效率42.0%(21/50)總有效率52.0%(26/50)。

2.2 倍增劑量的培哚普利和坎地沙坦治療對患者血清hsCRP和BNP和心室重構(gòu)的影響 老年退行性心臟瓣膜病合并心力衰竭患者給予倍增劑量的培哚普利和坎地沙坦治療后,可明顯降低患者BNP、hsCRP水平(P＜0.05),并且超聲心動圖檢測發(fā)現(xiàn)明顯逆轉(zhuǎn)患者的心室肥厚(P＜0.05)。坎地沙坦組對糾正上述心衰指標和逆轉(zhuǎn)心室肥厚有明顯療效(表2)。

2.3 不良反應 三組不良反應不同表現(xiàn)為雙下肢水腫、雙肺啰音、頭昏、頭痛、心悸、皮疹、體位性低血壓和咳嗽(表3)。其中培哚普利組僅出現(xiàn)了頭昏和咳嗽,咳嗽發(fā)生率為 6.5%,遠高于坎地沙坦組(1.2%)。

表1 三組患者治療前后血壓、心率變化

表2 各組患者LVMI、hsCRP、BNP、6MWT的變化(±s)

表2 各組患者LVMI、hsCRP、BNP、6MWT的變化(±s)

注:hsCRP:血清高敏C反應蛋白;BNP:腦鈉肽;LVMI:左室質(zhì)量指數(shù);6MWT:6 min步行距離。與治療前比較,*P＜0.05

BNP(μ g/L)hsCRP(mg/L)LVMI(g/m2)組別 n 6M WT(min)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后培哚普利組 93 2.58±0.37 1.5±0.4*516±24 193±19* 118±9 90±7* 261±47 403±51*坎地沙坦組 75 2.36±0.28 1.3±0.6*489±34 189±21* 122±12 93±10* 255±31 390±46*對照組 50 1.92±0.61 1.7±0.6 99±7 91±13 78±6 77±5 273±46 352±68*

表3 三組不良反應發(fā)生率〔n(%)〕

3 討 論

近年來ACEI廣泛應用于治療心力衰竭,其機制主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶減少血管緊張素Ⅱ的生成,抑制心肌重塑而起到降壓和治療心力衰竭的作用[4,5]。ACEI還有改善胰島素抵抗、保護血管、抑制局部炎癥、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、減少蛋白尿等心、腦、腎保護作用,因此ACEI不僅在高血壓患者具有較好的降壓效果,而且在合并有肥胖、血脂紊亂、糖尿病等及代謝綜合征及心力衰竭方面的治療中具有相對較好的效應[6]。ACEI要求從小劑量逐漸遞增至靶劑量或最大耐受劑量,但目前臨床上小劑量應用非常普遍,大劑量的ACEI對血流動力學、神經(jīng)內(nèi)分泌可能產(chǎn)生更大的作用,亦存在增加副作用的風險。為了解增強劑量的培哚普利和坎地沙坦對重慶地區(qū)老年退行性瓣膜病合并心衰患者的療效,我們向應用基礎劑量的培哚普利和坎地沙坦治療2周后采用倍增劑量治療,分析對老年退行性瓣膜病合并心衰患者hsCRP和BNP的影響,并結(jié)合6 min步行試驗、心臟B超,觀察倍增劑量治療對心衰患者癥狀、心功能、心室肥厚的變化,并記錄發(fā)生的副作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),不論是培哚普利或坎地沙坦,采用倍增劑量治療后,與心衰嚴重程度相關(guān)的hsCRP和BNP均出現(xiàn)明顯下降,并且患者的步行能力和心室質(zhì)量指數(shù)亦明顯得到改善,與國外文獻報道吻合[7],提示倍增劑量的培哚普利和坎地沙坦對改善老年退行性瓣膜病合并心衰患者的癥狀和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)均有明顯的療效。

但作為ACEI類藥物,咳嗽往往使患者在治療過程中不能耐受而終止治療。其致咳嗽的機制仍未完全闡明,原因可能為在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的同時也抑制了緩激肽釋放酶-緩激肽系統(tǒng),導致緩激肽蓄積[8]。培哚普利的高度選擇性表現(xiàn)為在機制上可延緩緩激肽水解,從而延緩了緩激肽釋放,平衡了緩激肽蓄積作用,因此咳嗽發(fā)生率低于同類ACEI類藥物[9]。多項研究報道培哚普利咳嗽發(fā)生率雖然較低,如培哚普利預防卒中復發(fā)研究(PROGRESS)研究中服用培哚普利4 mg發(fā)生咳嗽而退出的患者僅2.2%,穩(wěn)定性冠脈病培哚普利減少心臟事件歐洲試驗研究(EUROPA)研究中,服用培哚普利8 mg咳嗽發(fā)生率也只有2.7%[10],本研究培哚普利組的咳嗽發(fā)生率為6.5%,明顯高于坎地沙坦組(1.3%),可能與本組老年退行性瓣膜病心衰時存在雙肺淤血有關(guān),但也低于國內(nèi)報道的其他ACEI類藥物(10%～20%)[11]。臨床研究表明hsCRP與炎癥介質(zhì)穩(wěn)定性存在密切關(guān)系[12,13]。本研究結(jié)果亦顯示,老年退行性瓣膜病合并心力衰竭時hsCRP水平顯著高于健康對照組(P＜0.01),提示炎性反應可能參與了老年退行性瓣膜病心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

總之,培哚普利具有確切的抗心衰效果,坎地沙坦不良反應發(fā)生率較低,為心力衰竭、特別是老年退行性心臟瓣膜病患者提供了一種新的選擇,可以廣泛應用于老年退行性心臟瓣膜病合并心力衰竭的臨床治療。

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