新型冠狀病毒肺炎并肺栓塞之診治研究新進展*

何羅宜，陸慶元，劉品晶，古立新，湯展宏

1廣西中醫(yī)藥大學附屬廣西中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學科二區(qū)(廣西南寧 530011)；2廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科二區(qū)(廣西南寧 530021)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)目前仍為全球大流行急性傳染病，仍為嚴重危害全球之公共衛(wèi)生疾病。由于當前流行的主要為奧密克戎變異株，其轉(zhuǎn)播速度快，癥狀隱匿，控制難度大，我國國內(nèi)仍有多處地域疫情散發(fā)，同時境外的發(fā)病人數(shù)仍居高不下，其仍是公眾高度最關(guān)注流行性傳染病。當前隨著對COVID-19疾病認識及研究不斷深入，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者凝血功能存在異常，并出現(xiàn)急性肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等危重癥狀態(tài)，嚴重危及此類患者生命。故為了解近年來COVID-19合并PE診療的新進展，故作以下綜述。

1 COVID-19并發(fā)PE致病分子機制及流行病學狀態(tài)

PE的發(fā)病病理機制為：血管內(nèi)皮損傷、血流淤滯、高凝狀態(tài)。而近年研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者可出現(xiàn)全身炎癥反應失調(diào)，部分患者出現(xiàn)嚴重的“細胞因子風暴”，可致促炎細胞因子生成增多，如白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量升高，此類促炎細胞因子可促進凝血形成和血小板過度激活，在機體血管內(nèi)血栓形成進程中起著至關(guān)重要的作用，如其可致下肢血管及肺血管等內(nèi)皮損傷并激活外源凝血途徑而形成血栓[1-2]。同時研究發(fā)現(xiàn)COVID-19通過結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體(ACE2)進入靶細胞，并激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，導致血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)增加，進一步增加組織因子和纖溶酶原激活劑表達，從而使患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)，促使血栓形成[3-4]。

住院流行病學調(diào)查方面，稍早期Mestre-Gómez 等[5]在西班牙馬德里的一項針對非危重型COVID-19 452例研究中發(fā)現(xiàn)其PE發(fā)生率為 6.4%。沙特阿拉伯 Badr等[6]研究發(fā)現(xiàn)COVID-19并PE發(fā)生率大約37.1%，且其病死率高達25%。Ameri1等[7]在意大利進行的含 COVID-19 689例患者的研究發(fā)現(xiàn)有創(chuàng)機械通氣患者24 d內(nèi)發(fā)生PE高達7.5%。同時意大利的另一項多中心包含7家醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)COVID-19并急性PE發(fā)生率約為 14%[8]。最近Kwee等[9]進行一項涉及多個國家包含71個研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：急診、普通病區(qū)、ICU病區(qū)COVID-19并發(fā)PE發(fā)生率分別為17.9%、23.9%、48.6%，外周血管及大血管PE比率分別為65.3%和32.9%。在栓塞解剖位置研究上，針對我國2020年武漢COVID-19患者的一項肺動脈CTA檢查(CTPA)研究結(jié)果報道：PE大部分為外周肺動脈栓塞，主要位于右下葉(70%)、左上葉(60%)、上下葉(40%)和右中葉(20%)，其中雙側(cè)PE(60%)[10]。同時García-Ortega等[11]研究發(fā)現(xiàn)PE多見于外周肺動脈，約80%,多為節(jié)段和亞節(jié)段分支，而約19.2%為左右主干。由此可見COVID-19并發(fā)PE發(fā)生較為常見，多為外周血管栓塞，部分為肺動脈主干栓塞，臨床需高度重視。鑒于我國的COVID-19并發(fā)PE流行病學調(diào)查報道極少，尚待進一步研究。

康復出院后研究方面，早年一項含163例COVID-19患者康復出院后隨訪30 d的研究發(fā)現(xiàn)靜脈血栓發(fā)生率約0.6%，其中有1例伴發(fā)PE[12]。英國Roberts等[13]針對多中心含18 159例COVID-19患者隨訪16～51 d的研究發(fā)現(xiàn)有33例伴發(fā)PE，發(fā)生率為0.18%。另一項納入1 529例COVID-19患者隨訪45 d的研究發(fā)現(xiàn)228例出現(xiàn)靜脈血栓，5例伴發(fā)PE，發(fā)生率為0.32%，總體51例死亡患者就含2例并發(fā)PE[14]。美國Yeo 等[15]針對1 062例COVID-19患者隨訪30 d的研究發(fā)現(xiàn)有5例伴發(fā)PE，發(fā)生率0.47%，且需再住院治療。我國COVID-19康復出院后隨訪并發(fā)PE數(shù)據(jù)研究報道甚少，尚待進一步研究。

2 COVID-19并發(fā)PE危險因素及診斷

危險因素研究方面，早前Fauvel等[16]研究發(fā)現(xiàn)COVID-19并PE與男性、未使用抗凝劑、C-反應蛋白有關(guān)。Mestre-Gómez 等[5]研究發(fā)現(xiàn)吸煙、低氧血癥及D-二聚體升高為COVID-19并PE之危險因素；Xu等[17]研究發(fā)現(xiàn)高血壓、肥胖亦為其危險因素。在美國紐約威爾康奈爾醫(yī)院和布里奇波特醫(yī)院進行含413 例COVID-19患者的一項研究發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶、IL-6及男性為COVID-19并PE危險因素[18]。故COVID-19患者存在以上危險因素時，應高度警惕PE發(fā)生，且當存在PE常見危險病因如創(chuàng)傷、手術(shù)、年老體弱及中風疾病長期臥床、各種惡性腫瘤等狀態(tài)時更需注意。

實驗室檢查方面，稍早前Ventura-Díaz 等[19]針對242例COVID-19患者的研究中發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高，其高達2 903 ng/mL可臨床診斷COVID-19并發(fā)PE，敏感度及特異度分別為81%、59%。Laouan Brem等[20]在非洲摩洛哥的一項研究中發(fā)現(xiàn)診斷COVID-19并發(fā)PE的D-二聚體最佳截點為2 600 ng/mL，敏感度及特異度分別為90.3%、49.1%。而另一項研究結(jié)果與之近似，其診斷COVID-19并發(fā)PE的D-二聚體最佳截點為2 660 ng/mL，敏感度及特異度分別為100%、67%[21]。2022年Thoreau等[22]在法國巴黎大學醫(yī)院進行含174例COVID-19患者的研究報道建議：當D-二聚體≥2 000 ng/mL,中性粒細胞數(shù)≥7.0×109·L-1，需警惕存在PE。最近Kwee等[9]針對全球71項研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)：診斷COVID-19并PE的D-二聚體閾值波動在1 000～4 800 ng/mL,D-二聚體閾值至少為1 000 μg/L。綜上，雖然D-二聚體診斷COVID-19并PE特異度不高，但敏感度高，當D-二聚體>1 000 μg/L時，需警惕COVID-19并發(fā)PE。

同時近年研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者部分存在下肢深靜脈血栓(DVT)，國內(nèi)唐鵬等[23]在2020年1月30日至3月19日針對武漢大學人民醫(yī)院東院1 448例COVID-19住院患者的研究發(fā)現(xiàn)約1.17%出現(xiàn)下肢靜脈血栓表現(xiàn)，即下肢腫脹、疼痛；且好發(fā)于老年危重型及重型患者，多為周圍型(58.8%)。國外Warrior 等[24]在針對含1 265 例COVID-19 患者的研究中發(fā)現(xiàn)靜脈血栓發(fā)生率為 6.3%，其中DVT 發(fā)生率為5.6%。而Suh 等[25]研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者并發(fā)DVT則更高，高達14.8%。由此可見COVID-19患者并發(fā)DVT并不少，且靜脈血栓作為PE的常見病因之一，臨床應高度重視。近年床旁超聲可作為臨床診斷PE及DVT重要的工具，臨床應將床旁超聲視作為COVID-19患者靜脈血栓篩查及PE病因排除措施之一[26-27]。

綜上，鑒于COVID-19并發(fā)PE發(fā)病率并不低，死亡率高，應盡早診斷。COVID-19患者應注意其是否存在PE危險因素，結(jié)合肢體疼痛、腫脹等相關(guān)癥狀及體征，及時進行D-二聚體及床旁超聲檢查，必要時及時進行CTPA檢查，進而對COVID-19并發(fā)PE進行早期確診，同時注意與腺病毒肺炎及呼吸道合胞病毒肺炎等并發(fā)PE鑒別，可進行病原學及PCR檢查等進行鑒別[10,28-29]。

3 COVID-19并發(fā)PE的治療

在治療方面，COVID-19并PE需進行綜合治療,如進行隔離、PF-07321332/利托那韋及單克隆抗體(安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液)等抗病毒治療、呼吸支持治療、抗凝治療、中醫(yī)中藥辯證論治等[29-30]。藥物研究上，相關(guān)研究報道普通肝素與治療COVID-19患者的相關(guān)治療藥物沒有相互作用，且其作用時間短，建議選擇普通肝素抗凝治療[31]。另一項研究發(fā)現(xiàn)華法林、利伐沙班、達比加群及阿哌沙班可能與COVID-19所用抗病毒治療藥物存在相互作用，可能不宜作為抗凝藥物治療[32]。Warrior等[24]回顧研究發(fā)現(xiàn)伐珠單抗及羥化氯喹可降低COVID-19患者血栓發(fā)生率發(fā)生，使用兩者后血栓發(fā)生率分別下降25%、42%，但其總體死亡率高，可能與該組疾病較為嚴重有關(guān)，故使用伐珠單抗及羥化氯喹治療仍需謹慎，仍需后續(xù)研究驗證。同時對COVID-19死亡患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞炎和肺動脈小分支微血栓形成，結(jié)合COVID-19患者機體炎癥反應失調(diào)理論及其細胞(ACE2)受體調(diào)節(jié)通路理論，相關(guān)研究提示應用抗炎因子藥物、ACEI類和他汀類藥物治療可能獲益[33]。

外科治療上，大塊PE可選擇手術(shù)取栓治療，如出現(xiàn)嚴重呼吸循環(huán)衰竭時，可進行VV-ECMO或VA-ECMO支持下手術(shù)治療；同時可選擇導管溶栓治療，由于其創(chuàng)傷小，可使COVID-19并PE患者獲益，目前以上相關(guān)COVID-19并PE治療方法均有相關(guān)研究經(jīng)驗報道[28，34-35]。同時在發(fā)現(xiàn)COVID-19并DVT時，除常規(guī)抗凝治療外，近年相關(guān)研究提示下腔靜脈濾網(wǎng)放置術(shù)可能有利于此類患者康復[36]。

出院后續(xù)隨訪上，Vlachou等[37]研究發(fā)現(xiàn)COVID-19并PE患者出院后4周內(nèi)可存在右室功能不全及殘留部分肺動脈血栓，出院后仍需繼續(xù)抗凝治療及定期回醫(yī)院復查。此類患者臨床需高度重視。

總之，COVID-19目前仍全球大流行，其伴發(fā)靜脈血栓及PE較為常見，臨床應予高度重視。因此COVID-19患者診療過程中注意警惕PE，應及時進行D-二聚體、超聲、CTPA等檢查，結(jié)合相關(guān)癥狀及體征，及時準確診斷，在抗病毒、對癥支持等治療同時，視病情盡早進行抗凝治療，進而促進COVID-19并PE患者早日康復，并注意院后隨訪。

利益相關(guān)聲明：作者沒有利益沖突。

作者貢獻說明：何羅宜搜集查閱文獻及撰寫論文，陸慶元及劉品晶協(xié)助搜集文獻、整理文獻，湯展宏、古立新對擬發(fā)表論文作最后審閱及定稿。