大劑量地塞米松與環(huán)磷酰胺雙沖擊治療難治性腎病綜合征 34例臨床分析

陜西省武功縣人民醫(yī)院(武功 712200) 王創(chuàng)國 王智杰 代鮮鴿

難治性腎病綜合征(Refractory nephrotic syndrome,RNS)是指激素抵抗,激素依賴或反復(fù)發(fā)作則不能耐受激素副作用而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性腎病綜合征[1]。它的治療在目前還是一個比較棘手的難題,方案較多,療效不一,我院與武功縣車站衛(wèi)生院于1998年 10月至 2009年 10月采用大劑量地塞米松與環(huán)磷酰胺雙沖擊治療難治性腎病綜合征 34例,近期療效滿意,現(xiàn)分析報告如下。

資料與方法

1 臨床資料 治療組:34例,其中男 16例,女 18例,年齡 14～ 52歲,病程 1～5年。對照組:32例,其中男 16例 ,女 16例 ,年齡 16～ 62歲 ,病程 0.5～ 4.5年。兩組病例均符合難治性腎病綜合征(RNS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],均排除繼發(fā)性腎病綜合征,經(jīng) B超檢查示雙腎均未萎縮,無使用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺的禁忌證。兩組患者的性別、年齡、病程及臨床類型比較無顯著性差異(P＞ 0.05),具有可比性。

2 治療方法

2.1 一般治療 休息、低鈉、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食,所有病例均常規(guī)口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinⅡreceptor Blockers,ARBs),蟲草類中成藥(如金水寶膠囊、至靈膠囊、百令膠囊),減少尿蛋白,口服碳酸鈣維生素 D3咀嚼片(鈣爾奇 D);常規(guī)口服雙嘧達(dá)莫(潘生丁)150～300mg/d,或阿司匹林 100mg/d,血清白蛋白 ＜20g/L,或有高凝傾向者應(yīng)加用抗凝藥物低分子肝素50mg/12h,皮下注射;水腫明顯者,口服氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯或短期應(yīng)用呋塞米治療;血壓偏高者加服苯磺酸氨氯地平片;糾正脂質(zhì)代謝紊亂,以膽固醇增高為主者首選他汀類藥物治療,以甘油三酯增高為主者首選貝特類藥物治療;對于病情嚴(yán)重,體質(zhì)衰弱或并發(fā)全身嚴(yán)重感染者,靜脈注射大劑量丙種球蛋白(每天 400mg/kg)持續(xù) 3～ 5d;對 WBC＜3× 109/L者可肌注重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(Recombinant human granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)或重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Recombinat human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)。

2.2 免疫抑制治療 治療組:每天先給予 5%葡萄糖加地塞米松 1mg/kg,靜脈滴注 3d,同時環(huán)磷酰胺0.4g加 0.9%氯化鈉 40ml,靜脈注射 2d。每 1～ 2周 1次,連用 3次有效者,繼續(xù)應(yīng)用直至尿蛋白 1g左右,沖擊治療 3次無效立即停止應(yīng)用;若 WBC＜3×109/L者,先用地塞米松沖擊治療,待白細(xì)胞回升至 3×109/L后再用環(huán)磷酰胺沖擊治療,環(huán)磷酰胺總累計量 ＜150mg/kg。沖擊期間停止口服潑尼松,沖擊間歇期按潑尼松標(biāo)準(zhǔn)療程治療,即每日給潑尼松 1mg/kg,8周后逐漸減量。對照組:采用潑尼松標(biāo)準(zhǔn)療程治療,即每天給潑尼松 1mg/kg,12周后逐漸減量。觀察兩組治療前和治療后 12周的療效和實驗室指標(biāo)變化。

3 療效判斷[3]①完全緩解:尿蛋白定量 ＜0.3g/24h,腎病綜合征臨床癥狀和體征完全消失,血清白蛋白＞ 35g/L,腎功能正常;②部分緩解:0.3g/24h＜尿蛋白定量 ＜2.0g/24h,或 24h尿蛋白總量下降超過 50%,腎病綜合征臨床癥狀和體征完全消失,腎功能正常;③無效:尿蛋白定量＞2.0g/24h,腎病綜合征臨床癥狀和體征未消除,腎功能正?；蜓◆∮谥委熐?50%;④惡化:腎功能損傷加重,血肌酐上升大于治療前 50%以上。

結(jié) 果

1 兩組療效比較 見表 1。治療組完全緩解率為82%(28/34),對照組完全緩解率為 28%(9/32)。兩組患者療效有顯著性差異(P＜0.01)。

表1 兩組治療 12周后療效比較

2 治療前后兩組實驗室主要指標(biāo)變化比較 見表 2。治療后治療組與對照組各項實驗室指標(biāo)比較,有顯著性差異(P＜0.05)。

表2 兩組治療前后實驗室指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后實驗室指標(biāo)比較

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3 副作用 治療組 4例出現(xiàn)輕度胃腸反應(yīng),2例出現(xiàn)血清丙氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度升高,對癥治療后恢復(fù)正常;2例出現(xiàn)血壓升高,經(jīng)口服苯磺酸氨氯地平和應(yīng)用速尿治療后恢復(fù)正常;對照組 6例出現(xiàn)呼吸道感染,1例出現(xiàn)血糖升高,經(jīng)減藥及對癥治療后恢復(fù)正常。兩組副作用發(fā)生率比較無顯著性差異(P＞0.05)。

討 論

腎病綜合征是由多種疾病和多種病理類型引起腎小球疾病中的一組臨床綜合征。難治性腎病綜合征(Refractory nephrotic syndrome,RNS)是一組病因、發(fā)病機制、病理改變很復(fù)雜的免疫反應(yīng)性腎病[4]。目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),一般是指足量潑尼松(每天 1mg/kg)治療 8周后無效或初始對激素敏感而復(fù)發(fā)再治無效或病情反復(fù),頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征病例,表現(xiàn)激素依賴和激素抵抗兩種類型,療效不佳易進(jìn)展至終末腎病。目前雖無滿意的治療方案,但仍以激素及細(xì)胞毒藥物為主,輔以抗凝、降脂、降壓等療法,所選之藥物及劑量、治療方案及用藥時間、療程長短目前尚無統(tǒng)一意見[5],但最常用的方案仍是糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺。

原發(fā)性腎小球疾病的主要機制是免疫系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致腎小球免疫性損傷,原發(fā)性腎小球疾病伴有腎小管間質(zhì)炎癥性和纖維化的病變,是引起腎功能衰竭的重要因素,糖皮質(zhì)激素用于治療原發(fā)性腎小球疾病主要是其抗炎作用和免疫抑制作用,它能減輕急性炎癥時滲出,亦抑制單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞,從而減輕腎間質(zhì)炎癥改變,穩(wěn)定溶酶體膜,降低毛細(xì)血管通透性,而減少尿蛋白漏出,可抑制多種細(xì)胞因子的合成,如 IL-2、IL-6和 TNF-a等并抑制慢性炎癥的增生反應(yīng),降低成纖維細(xì)胞活性,減輕組織修復(fù)所致的纖維化。此外,它尚抑制核因子 kB活性,阻斷后者進(jìn)入細(xì)胞核,抑制靶基因激活,使細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的合成和分泌減少,起到免疫抑制效應(yīng),它尚可抑制抗體生成及通過誘導(dǎo)產(chǎn)生—類抑制炎癥的調(diào)節(jié)蛋白,如脂皮素等。激素對機體細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用,但在人體一般需超常規(guī)劑量,才能出現(xiàn)此種效應(yīng)。激素的這些作用多呈劑量依賴性,而常規(guī)口服激素只能起部分性抑制作用,因大劑量激素沖擊治療能迅速完全的抑制一些酶的活性,并使激素特異性受體達(dá)到飽和,在短時間內(nèi)發(fā)揮激素抗炎的最大效益,大劑量激素的免疫抑制及利尿效應(yīng)均較常規(guī)劑量更為明顯。目前大劑量激素沖擊療法主要用于新月體腎炎、重型狼瘡性腎炎以及某些耐激素癥狀明顯的腎病綜合征[6]。

對激素治療無效或激素依賴型或反復(fù)發(fā)作型,或因不能耐受激素副作用且全身情況尚可而無禁忌證的腎病綜合征,可以使用細(xì)胞毒藥物治療,目前臨床常用環(huán)磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥三者選一,首選 CTX[7]。 CTX可提高糖皮質(zhì)激素的療效,激素不敏感型、激素依賴型、常復(fù)發(fā)型對 CTX可能敏感,或在接受一個療程 CTX后,對激素敏感[8]。CTX是細(xì)胞周期非特異性氮芥類細(xì)胞毒性藥物,能改善腎臟的病理變化,抑制細(xì)胞的分裂和增殖,其免疫抑制強而持久,對多種免疫細(xì)胞均有殺傷作用。既抑制體液免疫也抑制細(xì)胞免疫,可以抑制 RNS的免疫炎癥反應(yīng),降低蛋白尿等[9]。糖皮質(zhì)激素可直接影響效應(yīng)細(xì)胞,作用快而短,并可誘發(fā)肝藥酶系統(tǒng),故與 CTX聯(lián)合治療 RNS時增加 CTX的細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物,增強 CTX的烷化作用[10],且激素引起白細(xì)胞增多可以抵消 CTX白細(xì)胞減少的副作用,能產(chǎn)生協(xié)同與互補作用,提高該病的緩解率,延長緩解時間,從而使 RNS緩解和穩(wěn)定。

CTX傳統(tǒng)用法為隔日靜脈注射,應(yīng)用麻煩、痛苦、副作用大,現(xiàn)主張選用間歇靜脈滴注治療,間歇靜脈治療的目的是為減少激素用量,降低感染并發(fā)癥,并提高療效,但應(yīng)根據(jù)肝腎功能和血白細(xì)胞選擇劑量或忌用。CTX的副作用主要是骨髓抑制、脫發(fā)、肝功能損害、出血性膀胱炎及性腺損害,因此避免用于 14歲以下兒童。應(yīng)用期間保持每日尿量在 2000ml以上,定期監(jiān)測血常規(guī)和血小板計數(shù)、肝功能和尿常規(guī),注意造血功能低下、病毒和細(xì)菌感染。治療組病例使用 CTX聯(lián)合大劑量激素沖擊治療過程未見嚴(yán)重骨髓抑制和感染現(xiàn)象。

本組結(jié)果示:大劑量地塞米松與環(huán)磷酰胺雙沖擊治療難治性腎病綜合征能縮短療程,提高緩解率,副作用小,療效顯著,安全可靠。

[1] 葉任高,劉冠賢.臨床腎臟病學(xué) [M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1997:257.

[2] 錢桐蓀.腎臟病學(xué) [M].第 3版.北京:華夏出版社,2001:224-238.

[3] 王海燕.原發(fā)性腎小球疾病分型的治療及診斷標(biāo)準(zhǔn)專題座談會紀(jì)要 [J].中華內(nèi)科雜志 ,1993,33(2):131-136.

[4] 葉任高,楊念生,鄭智華,等.腎小球疾病發(fā)病機制中免疫因素的有關(guān)問題[J].免疫學(xué)雜志,2005,1(05):165.

[5] 文介夫,曹建湘.腎病綜合征急性腎功能衰竭 28例的治療 [J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,1997,7(4):71-72.

[6] 楊宗善.腎臟病用藥指南 [M].西安:陜西科學(xué)技術(shù)出版社,1994:28-29.

[7] 陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué) [M].第 12版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:2140-2160.

[8] 葉任高,張道友.常復(fù)發(fā)性腎病綜合征兩種治療方案療效對比 [J].中華腎臟病雜志,1994,10(6):339-341.

[9] 唐 政,黎磊石.大劑量環(huán)磷酰胺靜脈療法治療腎小球疾病[J].臨床內(nèi)科雜志,1996,13(1):21.

[10] 李震生.78例環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征臨床分析 [J].中外醫(yī)療,2008,27(28):117.