淺析藥物上市后再評價(jià)

彭麗虹余正盛春雷

（1中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198； 2中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院）

淺析藥物上市后再評價(jià)

彭麗虹1余正2盛春雷1

（1中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198； 2中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院）

【摘要】藥物上市后再評價(jià)為各層次的醫(yī)療衛(wèi)生決策者合理選擇治療藥物提供決策依據(jù)，促進(jìn)藥物的推廣和應(yīng)用，提高衛(wèi)生保健系統(tǒng)的效率，有利于藥物使用的規(guī)范化和合理化。本文借鑒國外經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國藥物再評價(jià)工作的現(xiàn)狀及障礙，從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、再評價(jià)選取角度等方面對現(xiàn)有工作提出建議，以期對推廣、應(yīng)用有效、安全的藥物，限制、禁用低效、無效、安全性低的藥物，節(jié)省資源、提高醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的質(zhì)量和效率有所幫助。

【關(guān)鍵詞】藥物上市后再評價(jià)；臨床試驗(yàn)；生存質(zhì)量

藥物上市后再評價(jià)屬于衛(wèi)生技術(shù)評估的范疇，指為了全面評價(jià)上市后藥物是否有推廣價(jià)值，進(jìn)行臨床安全性、有效性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會適應(yīng)性等方面的全面系統(tǒng)評價(jià)，是藥品監(jiān)督工作的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，也是確保用藥安全、有效的一種必要手段。

1 國外應(yīng)用狀況簡介

由于臨床試驗(yàn)規(guī)模有限導(dǎo)致研究偏倚失真，藥物上市前的研究有時(shí)會出現(xiàn)與事實(shí)使用相反的評價(jià)結(jié)果。臨床上比較有名的例子如氟卡尼上市后進(jìn)行的大樣本病例隨機(jī)、雙盲、對照的抗心律失常試驗(yàn)，結(jié)果顯示，在治療心室早搏患者時(shí)，氟卡尼治療組的猝死率和總死亡率是安慰劑對照組的3倍[1]。而在此之前它一直是醫(yī)學(xué)界用來治療心律失常的常用藥物。另一方面，藥物上市后的再評價(jià)對于藥物的市場擴(kuò)大有著至關(guān)重要的作用。辛伐他汀和普伐他汀之所以在防治冠心病領(lǐng)域有著至關(guān)重要的作用，也是得益于1994～1997年北歐完成的辛伐他汀生存研究和普伐他汀長期干預(yù)缺血性疾病的研究，兩項(xiàng)研究的結(jié)果證實(shí)該類藥物不但能降低冠心病的死亡率，而且可以降低總死亡率[2]，因而確立了這兩種藥物在冠心病防治領(lǐng)域的重要地位。2000年，通過對肝素治療缺血性腦卒中2 855例的Meta分析發(fā)現(xiàn)，肝素對缺血性急性腦卒中各種中風(fēng)的治療無效，隨后，國際上對20 000例中風(fēng)患者進(jìn)行的RCT研究結(jié)果也表明，肝素對治療中風(fēng)無效，且會增加顱內(nèi)出血或其他大出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]?？梢?，上市后再評價(jià)是對藥物進(jìn)行優(yōu)勢選擇，劣勢淘汰的有效途徑。

2 存在問題及分析

上市后藥物再評價(jià)的重要內(nèi)容有：不良反應(yīng)的監(jiān)測、生存質(zhì)量評估、死亡率或依賴率水平等，涉及到臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物遺傳學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策多方面的知識。我國的藥品上市后評價(jià)工作發(fā)展比較滯后，上市后評價(jià)缺乏科學(xué)的指導(dǎo)，藥品多采取自然淘汰，好的藥品可能會因?yàn)殇N路不暢、價(jià)格過高等因素而被淘汰，而繼續(xù)被使用的藥物中，部分缺乏確切指標(biāo)證明其優(yōu)越性。

我國的藥物上市后再評價(jià)工作無法順利開展的可能原因包括：臨床試驗(yàn)是藥物再評價(jià)的直接證據(jù)，我國臨床研究起步較晚，始于20世紀(jì)60年代初期，現(xiàn)有的絕大多數(shù)的臨床試驗(yàn)是在非華人群體中完成的，重要的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)多以英文發(fā)表，由于英語水平的限制，多數(shù)國內(nèi)醫(yī)生無法直接閱讀英文文獻(xiàn)，即使經(jīng)過了翻譯其結(jié)果能否直接搬到我國應(yīng)用也是問題；中國多數(shù)臨床醫(yī)生檢索、評估和利用證據(jù)的意識和能力尚處于較低的水平；而國內(nèi)發(fā)表的臨床試驗(yàn)質(zhì)量偏低，臨床醫(yī)學(xué)模式仍停留在傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)模式，臨床研究仍停留在敘述性臨床病例總結(jié)的水平，臨床研究方法十分混亂，許多先進(jìn)的方法不會用，不了解，只能總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)；在隨機(jī)化、雙盲、對照選擇、病例的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)的選定方面存在較多問題，報(bào)告的有關(guān)臨床療效無法重復(fù)或經(jīng)不住實(shí)踐考驗(yàn)。

總之，缺乏系統(tǒng)科學(xué)的指導(dǎo)及真實(shí)、可靠的證據(jù)，醫(yī)護(hù)人員知識的局限性及再評價(jià)資料的有限性都是妨礙藥物上市后再評價(jià)工作進(jìn)行的重要因素。

3 建議

為了確保我國的藥物上市后再評價(jià)獲得完整、全面且真實(shí)可靠的證據(jù)，提高我國藥品上市后再評價(jià)工作水平，可以借鑒以下幾方面：

3.1 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理化

各種臨床試驗(yàn)證據(jù)的強(qiáng)度由強(qiáng)到弱依次為：大樣本、多中心、雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)；小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)或交叉試驗(yàn)；半隨機(jī)對照試驗(yàn)；前瞻性臨床對照試驗(yàn)；歷史性對照試驗(yàn)；觀察性研究；專家委員會報(bào)告、觀點(diǎn)或權(quán)威人士的臨床經(jīng)驗(yàn)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)與否是決定再評價(jià)能否進(jìn)行的關(guān)鍵因素。我國臨床試驗(yàn)已經(jīng)逐步規(guī)范化，近期發(fā)表的多為隨機(jī)臨床試驗(yàn)，但是在筆者查閱文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)仍然存在隨機(jī)方法不明確，對照藥物選擇不合理，試驗(yàn)人群納入、排除標(biāo)準(zhǔn)混亂，隨訪缺失等問題。藥物的再評價(jià)從很大程度上來說已經(jīng)不單純是對藥物療效和作用機(jī)制的一個(gè)考察，而更側(cè)重于該種藥物有效性的程度，因此對照藥物的選擇至關(guān)重要，應(yīng)該盡量選擇作用機(jī)制明確，應(yīng)用已經(jīng)足夠成熟的藥物作為對照，以使試驗(yàn)具有臨床意義；隨機(jī)分配的方法應(yīng)該給予準(zhǔn)確的描述，以便于后來者提取，分配隱藏也應(yīng)有詳細(xì)明確描述。目前，我國醫(yī)院組織的試驗(yàn)很少采用盲法，這與盲法設(shè)計(jì)復(fù)雜，操作困難有很大關(guān)系，但盲法的應(yīng)用是高質(zhì)量文獻(xiàn)的一個(gè)重要特征，因此，在今后的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中增加盲法的應(yīng)用也是提高我國藥物再評價(jià)水平的一個(gè)重要手段。此外，納入患者人群的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)明確，且應(yīng)當(dāng)有科學(xué)的依據(jù)，針對具體疾病、具體治療手段來設(shè)計(jì)，一方面防止不必要的患者人群被排除，出現(xiàn)樣本缺失，使樣本量盡量充分；另一方面，還要防止不適宜患者人群被納入，使結(jié)果出現(xiàn)較大偏倚，從而保證試驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性和可驗(yàn)證性。

3.2 注重長期生命質(zhì)量研究

循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)原則和國際的循證評價(jià)將給患者的遠(yuǎn)期利益帶來的影響作為藥物再評價(jià)最重要的方面，某種藥品的使用給患者群體整體生命質(zhì)量帶來的改善是最重要的終點(diǎn)指標(biāo)，國外各衛(wèi)生組織制定的評價(jià)指導(dǎo)原則也都將死亡率和依賴率作為最重要的結(jié)局指標(biāo)。而在筆者對國內(nèi)臨床研究查閱的過程中發(fā)現(xiàn)我國目前的臨床數(shù)據(jù)除去有效率數(shù)據(jù)外，對生命質(zhì)量的研究及死亡率和依賴率的敘述均不夠詳盡，無法進(jìn)行追蹤、提取。因此，我國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中缺乏確切依據(jù)的生命質(zhì)量研究成為進(jìn)行藥物再評價(jià)的一個(gè)巨大障礙。故而，完善醫(yī)護(hù)人員對于患者的隨訪，加強(qiáng)對患者死亡率和依賴率存檔是我國臨床試驗(yàn)規(guī)范化的重要內(nèi)容。

3.3 注重藥物安全性評價(jià)

應(yīng)用藥物流行病學(xué)的方法對藥物安全性進(jìn)行評價(jià)是藥物上市后再評價(jià)的另一個(gè)重要方面，傳統(tǒng)觀念的影響使我國醫(yī)護(hù)人員對藥品不良反應(yīng)重視不夠，藥害事件頻繁發(fā)生。這種習(xí)慣于事后反思，緊急叫停的思路禁錮了藥物再評價(jià)的進(jìn)行。在發(fā)生嚴(yán)重藥害事件之前，如果加強(qiáng)對藥物安全性的監(jiān)測評價(jià)，可以避免釀成嚴(yán)重的后果。我國目前已經(jīng)有比較規(guī)范的藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度，也設(shè)立了專門的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)定期進(jìn)行不良反應(yīng)通報(bào)，但這類報(bào)告仍有其局限性，不能及時(shí)反映藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。在筆者對醫(yī)生和不良反應(yīng)監(jiān)測中心工作人員的采訪中發(fā)現(xiàn)，對于一些不顯著的藥品不良反應(yīng)，醫(yī)院并不會及時(shí)報(bào)告。“丁香園”網(wǎng)站曾針對我國臨床醫(yī)生對藥品不良反應(yīng)的上報(bào)情況進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)46%的醫(yī)生遇到不良反應(yīng)選擇可解決就不上報(bào)，11%表示不會上報(bào)，因此，在對藥品進(jìn)行再評價(jià)時(shí)，結(jié)合已發(fā)表的文獻(xiàn)和臨床資料進(jìn)行系統(tǒng)安全性評價(jià)至關(guān)重要。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究時(shí)，對不良反應(yīng)或不良事件進(jìn)行詳細(xì)描述、分類、記錄，對于今后的藥物再評價(jià)至關(guān)重要，通過對這種結(jié)果的總結(jié)可以盡早發(fā)現(xiàn)藥物未明確的可能的不良反應(yīng)，避免藥害事件的發(fā)生。

3.4 加強(qiáng)藥物的經(jīng)濟(jì)性評價(jià)

1998年到2002年，復(fù)旦大學(xué)曾針對我國目前發(fā)表的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總，共查找到文獻(xiàn)351篇，質(zhì)量和數(shù)量與國外同類研究相比均明顯不足。并且，近十年來，通過對發(fā)表的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)論文進(jìn)行查閱，該校學(xué)者發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)總體質(zhì)量沒有顯著性提高。而筆者對現(xiàn)有我國關(guān)于藥品上市后再評價(jià)文獻(xiàn)進(jìn)行整理的時(shí)候，也發(fā)現(xiàn)我國的藥物上市后再評價(jià)文獻(xiàn)中納入經(jīng)濟(jì)學(xué)考察的文獻(xiàn)與國外相比數(shù)量極少，而且能夠全面地對患者生命質(zhì)量與成本結(jié)合進(jìn)行分析的更少。在目前資源緊缺的現(xiàn)狀下，經(jīng)濟(jì)性評價(jià)結(jié)果已經(jīng)成為國際上藥物再評價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)。很多國家都會將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)作為藥品定價(jià)和基本藥物目錄遴選的一項(xiàng)指標(biāo)。巴西衛(wèi)生部曾經(jīng)運(yùn)用成本－效果法分析將選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）引入巴西國家藥品目錄后所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)學(xué)影響，通過評價(jià)SNRIs、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）三類藥物治療重性抑郁癥藥物在6個(gè)月治療期間的成本－效果，發(fā)現(xiàn)SNRIs與其他兩類藥物相比更具有成本－效果優(yōu)勢，每年因此大約可節(jié)約1億雷亞爾[4]。可見，經(jīng)濟(jì)性的評價(jià)指標(biāo)對于藥物的臨床使用預(yù)算有很大影響。而由學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)主持的從社會角度出發(fā)運(yùn)用成本效用分析或模型法分析的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)質(zhì)量更高。目前我國人均醫(yī)療資源嚴(yán)重不足，更應(yīng)鼓勵(lì)發(fā)展藥品的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，國家更應(yīng)該制定藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南以指導(dǎo)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對藥物進(jìn)行再評價(jià)。

總之，建立科學(xué)、規(guī)范的指導(dǎo)原則提高我國藥物上市后再評價(jià)水平，對于臨床藥物合理使用和政策部門決策分析都具有十分重要的意義。

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余正，男，副教授。研究方向：藥事管理，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。通訊作者 E-mail：306631005@qq.com

盛春雷，男，碩士在讀。研究方向：中藥學(xué)方向。

作者簡介：彭麗虹，女，碩士在讀。研究方向：醫(yī)藥健康產(chǎn)出。