胺碘酮的不良反應(yīng)與合理應(yīng)用

胺碘酮（amiodarone）是目前最常用的抗心律失常藥物之一，是以Ⅲ類抗心律失常藥作用為主的心臟離子通道阻滯劑，用于室上性和室性快速型心律失常，也用于各種器質(zhì)性心臟病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌肥厚、左室功能不全、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯中抗快速心律失常。胺碘酮可作為有癥狀性房顫伴左室功能不全或慢性心衰的一線治療用藥，用于導(dǎo)致心臟驟停的惡性心律失常及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室速，也可作為起搏除顫器（ICD）的輔助用藥和心臟外科圍手術(shù)期的預(yù)防性用藥。

1 不良反應(yīng)

1.1 心血管反應(yīng) 與其他抗心律失常藥物一樣，胺碘酮也有致心律失常的作用。胺碘酮對(duì)心肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)均有明顯的抑制作用，可引起竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏等各種傳導(dǎo)阻滯及交界性心律、心搏驟停、心源性休克等。胺碘酮延長(zhǎng)心肌細(xì)胞傳導(dǎo)時(shí)間，可引起各種傳導(dǎo)阻滯，以竇房結(jié)受累為多見(jiàn)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[1]，篩查2004年到2007年FDA不良反應(yīng)事件報(bào)道系統(tǒng)（AERS）中，有關(guān)扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（Tdp）的不良反應(yīng)，其中由胺碘酮引起的ADR例數(shù)為113例，列居藥物引起Tdp之首。其他心血管不良反應(yīng)表現(xiàn)為低血壓，房室傳導(dǎo)阻滯，Q-T間期延長(zhǎng)及嚴(yán)重的心律失常等。

靜脈注射胺碘酮治療心律失常過(guò)程中發(fā)生血壓下降可能由以下原因造成：①與靜脈注射速度快有關(guān)，也可能與其溶劑聚氧乙烯山梨醇脂肪酸脂280及苯甲酸芐酯乙醇有關(guān)。而新型的胺碘酮制劑由于不含擴(kuò)血管作用的溶劑，故低血壓的發(fā)生率僅1%，明顯低于以往的報(bào)道[2]。②胺碘酮的靜脈使用加劇了血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定，誘發(fā)休克的發(fā)生。用藥期間Q-T間期均有不同程度的延長(zhǎng)，且可出現(xiàn)T波切跡、振幅下降，但一般不是停藥的指征。康成方[3]報(bào)道胺碘酮致心搏驟停死亡2例。

1.2 肺毒性 胺碘酮肺毒性的癥狀和體征缺乏特異性，起病隱匿，不良反應(yīng)多發(fā)生在長(zhǎng)期大量服藥者（0.8～1.2 g·d-1）。最短見(jiàn)于用藥后1周，多在連續(xù)應(yīng)用胺碘酮3～12個(gè)月后出現(xiàn)。最早表現(xiàn)為咳嗽，但病情發(fā)展時(shí)可出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難。長(zhǎng)期用藥肺纖維化的發(fā)生率約為1.4%～5%[4]。臨床表現(xiàn)有氣短、干咳及胸痛等，限制性肺功能改變，血沉增快及血液白細(xì)胞增高，嚴(yán)重者可致死。歐揚(yáng)等[5]報(bào)道鹽酸胺碘酮致肺間質(zhì)纖維化1例?；颊?，男，72 歲，1年前因“房性早搏”接受鹽酸胺碘酮 200 mg·d-1口服治療約1個(gè)月，停藥1個(gè)月病情復(fù)發(fā)，按100 mg·d-1自服約1個(gè)月后，改為50 mg·d-1持續(xù)口服1年，出現(xiàn)高熱、肺炎等癥狀。

1.3 此外還有胺碘酮引起皮膚、消化系統(tǒng)、眼部、神經(jīng)系統(tǒng)等損害，造成甲狀腺功能異常的報(bào)道。

2 合理應(yīng)用

2.1 應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證癥，并在應(yīng)用中加強(qiáng)隨訪。靜脈給藥主要適用于房性心律失常伴快速室性心律，嚴(yán)重的室性心律失常等，是重癥患者合并房顫的首選。在使用時(shí)，應(yīng)注意觀察療效和可能出現(xiàn)的副作用，并做好詳細(xì)的使用記錄，包括當(dāng)日靜脈劑量、口服劑量、當(dāng)日總劑量、累計(jì)劑量、血壓、心率、心電圖的重要指標(biāo)以及一些重要的病情和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。大多數(shù)靜脈應(yīng)用胺碘酮的患者都需要繼以口服治療。對(duì)惡性室性心律失常的預(yù)防，房顫的治療與預(yù)防復(fù)發(fā)時(shí)等需用口服治療。長(zhǎng)期口服給藥的患者應(yīng)告知其要嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥，不可隨意增減服藥劑量或延長(zhǎng)服藥時(shí)間；長(zhǎng)期使用建議與其他抗心律失常藥物交替使用；患者在服藥第一年應(yīng)每3個(gè)月隨訪一次，此后每6個(gè)月復(fù)診一次，并指導(dǎo)患者平時(shí)注意有無(wú)不適癥狀，定期行X線胸片、肺CT、心電圖及甲狀腺功能和肝功能的檢查。

對(duì)于長(zhǎng)期口服胺碘酮的患者，要特別注意監(jiān)測(cè)血鉀濃度。老年人大多食欲欠佳，且部分老年人因心功能不全須口服小劑量利尿劑，建議血鉀維持在4mmol·L-1左右，平時(shí)可根據(jù)飲食口服鉀復(fù)合制劑，以避免誘發(fā)惡性心律失常。

由于肺間質(zhì)纖維化的癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，且容易被感冒等其他呼吸系統(tǒng)疾病所掩蓋，容易被患者本人或家屬忽視，應(yīng)告知患者注意，如出現(xiàn)突眼征、消瘦、出虛汗等甲亢癥狀或是黏液性水腫等甲減癥狀，皮膚出現(xiàn)石板藍(lán)樣色素沉著，視力下降等癥狀時(shí)，應(yīng)立即停藥，及時(shí)就診治療。

2.2 使用劑量與方法 靜脈胺碘酮的使用劑量和方法要因人而異，使用最好不要超過(guò)3～4d[6]，使用必須給予負(fù)荷量靜脈注射，需要維持時(shí)應(yīng)立刻給予靜脈滴注。單純使用小劑量靜脈滴注不能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用，大多數(shù)靜脈應(yīng)用胺碘酮的患者都需要繼以口服治療。原則上靜脈應(yīng)用的時(shí)間越長(zhǎng)，劑量越大，口服的開(kāi)始劑量越小。鑒于靜脈使用胺碘酮的時(shí)間不宜太長(zhǎng)，可以考慮從靜脈使用的當(dāng)天就開(kāi)始口服，從常規(guī)負(fù)荷量起始。

3 結(jié)論

胺碘酮的藥理學(xué)特征復(fù)雜，作用多樣，故可引起多種不良反應(yīng)。胺碘酮清除半衰期長(zhǎng)，長(zhǎng)期用藥在停藥后3～10d血濃度降低至初始濃度的50%，之后隨著組織儲(chǔ)存藥物的排出進(jìn)入較長(zhǎng)的終末半衰期，可持續(xù)13～14d。胺碘酮主要代謝產(chǎn)物是去乙基胺碘酮，亦具有藥理活性，且比胺碘酮的清除半衰期更長(zhǎng)。胺碘酮和去乙基胺碘酮的血藥濃度與治療有效性和副作用之間沒(méi)有相關(guān)性。其潛在的器官毒性比半衰期短的藥物更嚴(yán)重，也更難處理。大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)減量或停藥可以逆轉(zhuǎn)。許多不良反應(yīng)只要予以解釋，消除患者的顧慮，嚴(yán)密隨訪觀察，大多會(huì)很快消失。而重要臟器的毒性可能是嚴(yán)重的，需要積極地處理。