氨甲環(huán)酸在嬰兒先心手術(shù)中的應(yīng)用

王麗紅 鐘 慧 鄧 萌 湯順榮 張學(xué)鋒 周守靜 梁偉民

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院麻醉科,上海 201102;2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院麻醉科,上海 200040)

先天性心臟病手術(shù)由于體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)引發(fā)全身性纖溶亢進(jìn)、凝血系統(tǒng)功能異常,造成圍手術(shù)期出血、輸血量增加。術(shù)中應(yīng)用抗纖溶止血藥可以減少出血、抗纖溶。本研究采用前瞻性、雙盲、隨機(jī)、對照方法,探討90mg?kg-1氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TA)在1歲內(nèi)嬰兒非紫紺先心手術(shù)中止血和抗纖溶作用,評價在此類患兒術(shù)中應(yīng)用該藥的必要性、有效性和安全性,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年4月—2008年10月間,年齡小于1歲,行先天性室間隔缺損和房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)的住院患兒共80例,合并肺動脈高壓37例、動脈導(dǎo)管未閉9例,心功能Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)前凝血功能障礙、肝腎功能不全及嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。隨機(jī)分為兩組,組Ⅰ40例為氨甲環(huán)酸組,給氨甲環(huán)酸(長春天誠藥業(yè)生產(chǎn))每次30 mg?kg-1,分別于麻醉誘導(dǎo)至切皮前、體外循環(huán)(CPB)預(yù)充液中、體外循環(huán)結(jié)束魚精蛋白中和肝素后給予,總量90 mg?kg-1,第1和第3次給藥均為微量泵持續(xù)推注約20 min;組Ⅱ 40例為安慰劑組,予0.9%氯化鈉液9 mL?kg-1,給藥方式同組Ⅱ。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理委員會審批通過。所有患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情通意書。

1.2 方法 全身麻醉采用異丙酚、咪唑安定、維庫溴胺和芬太尼經(jīng)靜脈誘導(dǎo)氣管插管,異氟醚吸入維持,術(shù)中芬太尼總量達(dá)30～50μg?kg-1。甲基強(qiáng)的松龍30 mg?kg-1于麻醉誘導(dǎo)前靜注。CPB開始前肝素用量:體質(zhì)量小于10 kg予400 IU?kg-1,體質(zhì)量大于10 kg予300 IU?kg-1,保持CPB期間激活凝血時間(ACT)值達(dá)480 s以上。常規(guī)CPB策略包括:StockertⅢ心肺機(jī),Ternmo RX-05或Medos 1000氧合器,血液和晶體液復(fù)合預(yù)充,預(yù)充量450～850 mL,每 100 mL預(yù)充含 250 IU 肝素、5%NaHCO35 mL?kg-1、20%甘露醇3 mL?kg-1和1～2 U少漿血(PRBC)、3 U新鮮冰凍血漿(FFP),保持血細(xì)胞壓積(HCT)25%～30%,心臟停跳采用血液或晶體停跳液。根據(jù)α-穩(wěn)態(tài)法調(diào)節(jié)CPB期間酸堿平衡。全部患兒CPB期間采用傳統(tǒng)超濾,CPB后采用改良超濾。停機(jī)后魚精蛋白用1.5倍肝素量中和。若術(shù)后ACT超過基礎(chǔ)值10%,則追加魚精蛋白0.5～1 mg?kg-1。本研究所有患兒采用均由同一組外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師完成。

1.3 出血量估計(jì)及輸血指征 以魚精蛋白推注完畢5 min至心臟血管病重癥監(jiān)護(hù)室(CICU)24 h的胸腔引流液計(jì)算出血量。輸血方案由CICU醫(yī)師根據(jù)常規(guī)輸血指征決定。如果最初30 min出血量＞3 mL?kg-1?h-1,復(fù)測ACT,必要時追加魚精蛋白。如繼續(xù)出血,復(fù)查血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)。如活化部分凝血酶時間(APTT)＞48 s或凝血酶原時間(PT)＞21 s,輸 FFP;血小板(PLT)＜50×109?L-1輸血小板;纖維蛋白原(FIB)＜1.0 g?L-1輸冷沉淀;血紅蛋白(Hb)＜8.5 g?L-1輸少漿血(PRBC)。如實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常而繼續(xù)出血,則考慮由外科原因引起,必要時開胸止血。

1.4 觀察指標(biāo) 手術(shù)前后HCT、PLT,手術(shù)前后及術(shù)后24 h凝血功能指標(biāo),記錄術(shù)后24 h胸腔引流量、輸血量、機(jī)械通氣時間、CICU停留時間、手術(shù)前后腎功能指標(biāo)(如肌酐值),血栓形成及過敏反應(yīng)等不良事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 15.0完成統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間和組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn),非參數(shù)統(tǒng)計(jì)采用Mann-Whitney法和χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前一般資料 兩組患兒共80例,全部完成本次研究,無一例因外科出血原因退出。術(shù)前一般情況均衡,具有可比性(表1)。

2.2 術(shù)后血液及凝血項(xiàng)目指標(biāo) 兩組術(shù)后血細(xì)胞壓積和基礎(chǔ)值相比無顯著差異。兩組血小板計(jì)數(shù)術(shù)后明顯下降,分別下降39.2%和29.7%,但組間無顯著差異?？估w溶指標(biāo)D-二聚體,兩組術(shù)后、術(shù)后24 h較基礎(chǔ)值均顯著增加,對照組較氨甲環(huán)酸組增加明顯(P＜0.05)。常規(guī)凝血功能,APTT值兩組術(shù)后均明顯延長,分別延長22.5%和17.3%,術(shù)后24h恢復(fù)到基礎(chǔ)值;兩組纖維蛋白原術(shù)后無明顯減少,術(shù)后24h恢復(fù)并增多;兩組凝血酶原活動度(PTA)術(shù)后均明顯下降,24h后恢復(fù)正常;PT值術(shù)后較術(shù)前無顯著變化(表2)。

表2 兩組術(shù)后及24 h血液及凝血項(xiàng)目比較

2.3 術(shù)后出血量及輸血量 24 h胸腔引流量,氨甲環(huán)酸組為(9.0±4.8)mL?kg-1,對照組為(11.9±9.3)mL?kg-1,氨甲環(huán)酸組出血量減少24%(P＜0.05)。兩組術(shù)后輸血例數(shù)和種類無顯著差異。2.4 術(shù)后一般觀察項(xiàng)目 拔管和監(jiān)護(hù)室停留時間兩組無明顯差異。氨甲環(huán)酸組術(shù)后血肌酐無明顯增加,無腎功能不全表現(xiàn),未見血栓形成及過敏反應(yīng)等不良事件發(fā)生(表3)。

表3 兩組術(shù)后結(jié)果比較

3 討 論

體外循環(huán)的非生理性異物表面特性、機(jī)械剪切等促發(fā)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的激活,消耗大量的凝血因子,引發(fā)纖溶亢進(jìn),纖溶酶降解纖維蛋白和凝血因子,交聯(lián)纖維蛋白裂解產(chǎn)物 D-二聚體因此相應(yīng)增加。而反映內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)凝血因子活性的APTT值和PT值都會相應(yīng)改變,血小板的數(shù)量和質(zhì)量都會不可避免地下降。對嬰兒而言,預(yù)充液造成血液稀釋也是導(dǎo)致體外循環(huán)后出血的原因。氨甲環(huán)酸是賴氨酸同類物,它的纖溶酶抑制作用是通過與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合點(diǎn)結(jié)合,阻止纖溶酶原與纖維蛋白原上的賴氨酸結(jié)合,從而防止纖溶酶形成。

本研究術(shù)后血細(xì)胞壓積和纖維蛋白原無明顯降低,而血小板數(shù)量下降達(dá)30%,APTT延長和PTA下降均顯著。血小板數(shù)量的減少預(yù)示凝血功能的降低,本研究結(jié)果尚未顯示氨甲環(huán)酸對血小板有保護(hù)作用。Comunale等[1]發(fā)現(xiàn)術(shù)后出血多的患者,D-二聚體有增高趨勢,故認(rèn)為D-二聚體可預(yù)測出血量。本研究雖然術(shù)后兩組D-二聚體水平總體升高。但就個體而言D-二聚體值與出血多少無明顯關(guān)系,Charles等[2]認(rèn)為 D-二聚體只反映纖溶活躍的程度,術(shù)后可持續(xù)升高,目前尚無一項(xiàng)指標(biāo)可明確預(yù)測術(shù)后出血量。

以往觀點(diǎn)認(rèn)為,氨甲環(huán)酸只對復(fù)雜、紫紺型先心病患兒有效[3-5]。Michael等[6]在無抗纖溶藥物干預(yù)下對18例小于1歲和10例大于1歲的先心患兒進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),年齡越小術(shù)后出血越多,原因與體外循環(huán)導(dǎo)致凝血酶持續(xù)增多、纖維蛋白更易降解及體外循環(huán)時間較長有關(guān)。Glyn等[7]對兒童心臟病術(shù)后出血原因的多因素分析結(jié)果顯示,年齡是最主要的影響因素,且1歲內(nèi)嬰兒更易出血,其他原因還包括術(shù)前高HCT、深低溫停循環(huán)(DHCA)、低溫和血小板降低等因素。

氨甲環(huán)酸的劑量和給藥方式尚無統(tǒng)一定論。目前提倡給藥方式為:術(shù)前+預(yù)充液+體外循環(huán)后,或術(shù)前+預(yù)充+微量泵維持。我們選擇總量90 mg?kg-1,希望以此較大的劑量呈現(xiàn)藥物作用。盡管氨甲環(huán)酸不良反應(yīng)少,也無研究表明不良反應(yīng)隨劑量增加而增加,但目前尚無該藥的小兒藥代動力學(xué)研究,臨床用藥還需謹(jǐn)慎。其在成人的不良反應(yīng)主要有腦、肺、視網(wǎng)膜、腸系膜血栓形成、腎功能不全、癲癇等。本研究未發(fā)現(xiàn)以上不良反應(yīng)。我們認(rèn)為在嬰兒房缺和室缺心臟修補(bǔ)術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸總量90 mg?kg-1,減少術(shù)后出血效果顯著并且也是安全的。

1 Comunale ME,Carr JM,Moorman RM,et al.Significance of D-dimer concentrations during and after cardiopulmonary bypass[J].Cardiothorac Vasc Anes,1996,10(5):477-481.

2 Charles W,Philip E,Roy I,etal.D-dimer formation during cardiac and noncardiac thoracic surgery[J].Anesth Analg,1999,88(12):1226.

3 Zonis Z,Seear M,Reichert C,et al.The effect of p reoperative tranexamic acid on blood loss after cardiac operations in children[J].Thorac Cardiovasc Surg,1996,111(1):92-97.

4 Robert W,Andrew Z,Peter C,et al.The Efficacy of tranexamic acid versus placebo in decreasing blood loss in pediatric patients undergoing repeat cardiac surgery[J].Anesth Analg,1997,84(11):990.

5 Elena L,John WU,Dana V,et al.Haemostatic parameters and platelet activation marker ex pression in cyanotic and acyanotic pediatric patients undergoing cardiac surgery in the presence of tranexamic acid[J].Thromb Haemost,2000,83(1):54-59.

6 Michael J,Wayne L,Nancy B,et al.Cardiopulmonary bypass parameters and haemostatic response to cardiopulmonary bypass in infants versus child ren[J].Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2008,22(1):53-59.

7 Glyn D,Susan L,Bratton,et al.Factors associated with blood loss and blood product transfusions:A multivariate analysis in children after open-heart surgery[J].Anesth Analg,1999,89(1):57-64.