雙相障礙和精神分裂癥患者的大腦不對稱性比較

林 鄞 楊嬋娟 李 烜 張曉菲 鄧文皓 曹莉萍

精神分裂癥(Schizophrenia，SZ)和雙相障礙(Bipolar disorder，BD)是精神科常見的重性精神障礙。研究表明，SZ患者可能存在大腦發(fā)育缺陷，這種發(fā)育缺陷可能體現(xiàn)在大腦不對稱性異常［1］。正常對照人群的大腦左右不完全對稱，但SZ患者大腦的結(jié)構(gòu)存在不對稱性減弱，即對稱性增強［1］。另外，研究顯示，BD和SZ雖然可能共享了某些相同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，但也存在有不同的病理基礎(chǔ)，造成疾病的表型不同［2］。有研究提示，BD患者大腦結(jié)構(gòu)存在異常，但是否有不對稱性的異常還未完全清楚。相對正常人群，SZ患者中的右利手較少［3］，而 BD患者中的較多［4］。這提示SZ和BD二者在大腦的發(fā)育可能存在不同。因此，本研究納入SZ和BD患者，采用頭顱MRI掃描，評估受試者的大腦結(jié)構(gòu)不對稱性，從結(jié)構(gòu)偏側(cè)化角度探討兩者神經(jīng)發(fā)育的不同。

1 對象與方法

1.1 對象 自2012年12月－2014年10月，在廣州市惠愛醫(yī)院門診及住院部，收集精神分裂癥患者和雙相障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①雙相障礙和精神分裂癥分別符合美國精神病學(xué)會(APA)《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM －IV)雙相障礙Ⅰ型及精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～45歲;③受教育年限≥6年;④漢族。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴(yán)重軀體疾病、物質(zhì)依賴和神經(jīng)系統(tǒng)疾病;②肢體或器官殘疾。共收集31例BD患者，20例為躁狂發(fā)作，2例為混合發(fā)作，9例為抑郁發(fā)作;24例為伴精神病性癥狀，7例為不伴精神病性癥狀。Young躁狂評定量表(Young Manic Rating Scale，YMRS)總評分(28.6±8.4)分;漢密爾頓抑郁量表 17項版(Hamilton Rating Scale for Depression－17 item，HRSD－17)評分(20.7±5.2)分。BD 患者服用碳酸鋰2例，服用丙戊酸鹽29例，服用利培酮20例，服用喹硫平10例，服用奧氮平5例，服用氯氮平1例;SZ患者中，服用利培酮10例，服用奧氮平15例，服用齊拉西酮7例，服用氯氮平1例。SZ患者29例，陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評分(86.4 ±17.9)分。正常對照(Healthy control，HC)組來自同一地區(qū)，年齡、性別、受教育程度與患者組匹配。入組標(biāo)準(zhǔn):①無精神障礙史;②二系三代無精神疾病家族史;其余入組標(biāo)準(zhǔn)同患者組②～④。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共32名。所有受試者或監(jiān)護(hù)人均對研究知情同意，并簽署知情同意書。三組性別(χ2=0.176，P=0.916)、年齡(F=0.094，P=0.910)、受教育年限(F=1.822，P=0.168)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三組一般資料見表1。

表1 受試者一般資料比較

1.2 入組評估及利手測試 入組時采用DSM－Ⅳ軸Ⅰ障礙臨床定式檢查(Structured clinical interview for DSM －IV axis I disorders，SCID － Ⅰ)評估受試者的精神狀況。利手測試采用愛丁堡利手量表(Edinburgh handedness inventory)評估。該量表共評估10項動作的慣用手，根據(jù)結(jié)果分為左利手、右利手和混合利手。經(jīng)評定，所有被試均為右利手。

1.3 影像學(xué)掃描及數(shù)據(jù)處理 采用Philips 3.0T MR成像系統(tǒng)(Ingenia 3.0T)，使用8通道頭線圈提高信噪比。結(jié)構(gòu)磁共振圖像通過3D擾相梯度回波序列(SPGR)獲得，掃描參數(shù)如下:TE=8.2ms，TR=3.7ms，單次激發(fā)(one NEX)，視野(field of visual，F(xiàn)OV)=256×256mm2，體素大小(voxel size)=1×1×1mm3，重建矩陣 =256 ×256，層厚 =1mm，層間距=0mm，層數(shù)=188。所有掃描均在同一臺機器上采用相同的掃描參數(shù)完成。在入組時由兩名放射科主治醫(yī)師對所有受試者掃描圖形肉眼評定，剔除有器質(zhì)性改變者及不合格圖像(頭動、射頻干擾及金屬偽影等)。

磁共振圖像重建，在Ubuntu(version 12.04)平臺上，使用 Freesurfer軟件包［5－6］進(jìn)行重建。大致流程包括:去除顱骨等非大腦結(jié)構(gòu)，進(jìn)行 Talairach變換，分割灰白質(zhì)組織，使用三角網(wǎng)格(triangle mesh)重建全腦表面。最后，每個個體的重建圖像，采用球形轉(zhuǎn)換(spherical transformation)，映射到共用球形坐標(biāo)系(common spherical coordinate system)上，以進(jìn)行比較分析。平滑采用半高全寬(full width at half maximum)值10mm的高斯核(Gussian kernel)。根據(jù)Goldberg 等［7］，由軟件自動分割［8－9］，把每個半球皮層分為34個解剖腦區(qū)，提取每個腦區(qū)的灰質(zhì)體積。采用以下算法計算偏側(cè)化指數(shù)［10］:偏側(cè)化指數(shù)(laterality index，LI)=(L－R)/(L+R)。L為左側(cè)腦區(qū)灰質(zhì)體積，R為相應(yīng)的右側(cè)腦區(qū)灰質(zhì)體積。LI的值為－1～+1，－1代表完全右偏側(cè)化，+1完全左偏側(cè)化。

由于腦區(qū)灰質(zhì)的體積由表面積和平均皮層厚度決定，在灰質(zhì)體積LI比較組間有差異的腦區(qū)，進(jìn)一步提取表面積和平均皮層厚度，計算相應(yīng)的LI，探討體積偏側(cè)化的差異是否與表面積或平均皮層厚度的偏側(cè)化差異有關(guān)。

1.4 統(tǒng)計方法 計數(shù)資料組間比較采用單因素方差分析，計量資料采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α為0.05。34個腦區(qū) LI的多重比較，采用Bonferroni多重校正，α 取 0.015(0.05/34≈0.0015)。

2 結(jié) 果

顳上回的LI，總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=18.425，P ＜0.01)。兩兩比較，經(jīng) LSD 檢驗，BP 最大，HC次之，SZ最小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。BP組和HC組的LI均為正值，SZ組的LI為負(fù)值，提示相對正常對照顳上回灰質(zhì)體積的左偏側(cè)化，BP組左偏側(cè)化更明顯，SZ組左偏側(cè)化減弱，甚至為右偏側(cè)化。其余腦區(qū)的LI，總體差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。見表2。

表2 三組間各個腦區(qū)的偏側(cè)化指數(shù)比較()

表2 三組間各個腦區(qū)的偏側(cè)化指數(shù)比較()

組 別顳上溝坡bank of the superior temporal sulcus前扣帶回尾部caudal anterior cingulate額中回尾部皮質(zhì)caudal middle frontal cortex楔葉cuneus內(nèi)嗅皮質(zhì)entorhinal cortex梭狀回fusiform gyrus BP 組(n=31) 0.029 ±0.117 －0.104 ±0.157 0.038 ±0.07 －0.037±0.052 －0.012 ±0.109 0.023 ±0.056 SZ 組(n=29) 0.002 ±0.086 －0.082 ±0.143 0.027 ±0.082 －0.026 ±0.07 －0.011 ±0.115 0.040 ±0.070 HC 組(n=32) 0.010 ±0.101 －0.072 ±0.157 0.015 ±0.079 －0.041 ±0.09 0.056 ±0.159 0.026 ±0.071 F 0.533 0.361 0.715 0.376 2.826 0.539 P 0.589 0.698 0.492 0.688 0.065 0.585組 別頂下小葉皮質(zhì)inferior parietal cortex顳下回皮質(zhì)inferior temporal cortex扣帶回峽部皮質(zhì)isthmus of the cingulate外側(cè)枕葉皮質(zhì)lateral occipital cortex外側(cè)眶額部皮質(zhì)lateral orbitofrontal cortex舌回lingual gyrus BP 組(n=31) －0.081 ±0.057 0.022 ±0.079 0.018 ±0.083 －0.001 ±0.062 0.004 ±0.037 －0.018 ±0.064 SZ 組(n=29) －0.088 ±0.045 0.015 ±0.087 0.018 ±0.089 －0.020 ±0.063 －0.001 ±0.048 －0.004 ±0.059 HC 組(n=32) －0.074 ±0.056 0.012 ±0.089 0.040 ±0.080 －0.001 ±0.057 －0.005 ±0.033 －0.001 ±0.046 F 0.544 0.11 0.756 0.992 0.443 0.739 P 0.582 0.896 0.473 0.375 0.644 0.480組 別內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)medial orbitofrontal cortex顳中回皮質(zhì)middle temporal cortex中央旁小葉paracentral lobule海馬旁回皮質(zhì)parahippocampal cortex島蓋部pars opercularis眶部pars orbitalis BP 組(n=31) 0.004 ±0.07 －0.037 ±0.058 0.049 ±0.074 －0.038±0.072 0.109 ±0.104 －0.094 ±0.086 SZ 組(n=29) 0.031 ±0.062 －0.063 ±0.069 0.054 ±0.087 －0.033 ±0.076 0.096 ±0.088 －0.096 ±0.072 HC 組(n=32) 0.041 ±0.068 －0.062 ±0.046 0.036 ±0.05 －0.060 ±0.081 0.076 ±0.092 －0.109 ±0.062 F 2.609 1.919 0.543 1.091 0.993 0.39 P 0.079 0.153 0.583 0.340 0.374 0.678組 別 三角部pars triangularis距狀旁回皮質(zhì)pericalcarine cortex中央后回postcentral gyrus后扣帶回posterior cingulate中央前回precentral gyrus楔前葉precuneus BP 組(n=31) －0.072 ±0.069 －0.071 ±0.057 0.015 ±0.042 0.015 ±0.079 －0.004 ±0.038 －0.029 ±0.024 SZ 組(n=29) －0.098 ±0.085 －0.080 ±0.071 0.031 ±0.065 0.012 ±0.070 －0.006 ±0.035 －0.022 ±0.037 HC 組(n=32) －0.110 ±0.092 －0.078 ±0.069 0.013 ±0.058 0.008 ±0.092 －0.003 ±0.054 －0.006 ±0.06 F 1.689 0.167 0.926 0.067 0.033 2.318 P 0.190 0.846 0.400 0.936 0.967 0.104

續(xù)表2:

提取顳上回的平均皮層厚度和表面積，分別計算三組的平均皮層厚度LI和表面積LI。結(jié)果顯示，平均皮層厚度的LI，總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=9.251，P ＜0.01)。兩兩比較，經(jīng) LSD 檢驗，BP 和SZ、SZ和HC差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表面積的LI，總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.446，P=0.642)。見表3。

表3 三組間顳上回的偏側(cè)化指數(shù)比較()

表3 三組間顳上回的偏側(cè)化指數(shù)比較()

注:a兩兩比較，經(jīng)LSD檢驗，BP與SZ組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.231，P＜0.001);b兩兩比較，經(jīng) LSD 檢驗，SZ與 HC 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.863，P=0.0032)。

組 別 平均皮層厚度LI 表面積LI BP(n=31) 0.044 ±0.072a 0.091 ±0.064 SZ(n=29) －0.026 ±0.047b 0.082 ±0.076 HC(n=32) 0.021 ±0.069 0.075 ±0.062 F 9.251 0.446 P ＜0.001 0.642

3 討 論

本研究采用了頭顱MRI測量SZ、BD患者和正常對照組的大腦結(jié)構(gòu)，計算并比較不同腦區(qū)的偏側(cè)化程度，從結(jié)構(gòu)偏側(cè)化的角度探索二者可能的不同之處。研究結(jié)果顯示，顳上回灰質(zhì)體積的LI比較，相對于正常對照的左偏側(cè)化，SZ明顯減弱，甚至為右偏側(cè)化;BP則左偏側(cè)化更明顯。這提示SZ和BP的大腦結(jié)構(gòu)偏側(cè)化存在異常，SZ可能為偏側(cè)化減弱，這和既往研究結(jié)果類似［1，11］。同時還提示，BP可能為偏側(cè)化增強?；屹|(zhì)體積受灰質(zhì)厚度和表面積影響，因此，提取顳上回的平均皮層厚度和平均皮層表面積，分別分析三組間的平均皮層厚度和平均皮層表面積的LI差異。結(jié)果顯示，顳上回平均皮層厚度的LI，BP和SZ、SZ和HC差異有統(tǒng)計學(xué)意義，平均皮層表面積的LI，總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示顳上回灰質(zhì)體積的LI差異，可能主要受到平均皮層厚度的影響。

人類神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常最重要的一種方式表現(xiàn)形式就是大腦偏側(cè)化異常。精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育假說認(rèn)為，SZ的發(fā)生是由于致病基因的作用結(jié)合環(huán)境有害因素的影響導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生缺陷的結(jié)果。有學(xué)者認(rèn)為，精神分裂癥的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷，主要體現(xiàn)在大腦結(jié)構(gòu)偏側(cè)化異常［1］。大腦偏側(cè)化是人類區(qū)別于其它物種的重要特征之一，在胎兒期即被確定，其后保持相對穩(wěn)定［1］。正常人大腦結(jié)構(gòu)偏側(cè)化分布是右側(cè)額葉比左側(cè)大，左側(cè)枕葉比右側(cè)大，左側(cè)顳平面(planum temporale)和左側(cè)大腦外側(cè)裂比右側(cè)大，從而造成了前后軸上從右側(cè)額葉到左側(cè)枕葉存在一個逆時針扭矩。目前已有不少研究顯示SZ患者的這種大腦不對稱性減弱或者消失［1］。另外，在BP患者中，神經(jīng)發(fā)育異常極可能與SZ相反:偏側(cè)化增強［11］。本研究結(jié)果顯示，大腦結(jié)構(gòu)上，SZ的偏側(cè)化減弱和BD偏側(cè)化增強，主要體現(xiàn)在顳平面的灰質(zhì)體積?，F(xiàn)有研究表明，灰質(zhì)體積有兩個決定因素:灰質(zhì)厚度和灰質(zhì)表面積，這兩個指標(biāo)能更精細(xì)地反映腦結(jié)構(gòu)的變化，且是獨立遺傳［12－13］。提示，SZ的 BD 的致病基因，可能主要影響灰質(zhì)厚度的正常發(fā)育。

SZ和BP患者不僅大腦結(jié)構(gòu)偏側(cè)化存在差異，在功能偏側(cè)化上也有所體現(xiàn)。言語記憶是SZ主要的認(rèn)知損害維度之一;相比SZ，BP在非言語記憶和視覺空間技巧維度損害更嚴(yán)重［14］。這提示BP和SZ存在大腦功能偏側(cè)化損害，且兩者的損害模式是有區(qū)別的，這在其他神經(jīng)心理測試中得到了更多的證實。如在線段等分測驗中，與正常人比較，SZ患者更傾向于判定中點向右偏移［15－16］，BP患者卻表現(xiàn)為向左偏移［15］。這都提示SZ患者可能存在大腦不對稱性的減弱，而BP患者存在大腦不對稱性增強。

本研究納入的大部分患者均已經(jīng)使用藥物治療，抗精神病藥物可能對大腦結(jié)構(gòu)有一定的影響。另外，本研究納入的患者不是首發(fā)患者或處于疾病的早期，在SZ和BP的疾病早期甚至是前驅(qū)期，是否已經(jīng)存在類似的改變還需要進(jìn)一步研究。

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