氯氮平日劑量與精神分裂癥患者穩(wěn)態(tài)血藥濃度相關(guān)性分析

張文英 劉利盛 沈廣虎

氯氮平(clozapine，CZP)為二苯二氮(艸卓類(lèi)衍生物，是第一代非典型抗精神病藥物，對(duì)難治性精神分裂癥的有效率約為30%，被公認(rèn)為目前抗精神病藥中療效最佳者［1］。但抗精神病藥物均有不同程度毒副作用，因此藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)對(duì)臨床醫(yī)師判讀患者服藥依從性、制定合理的治療方案、指導(dǎo)合理用藥具有積極的意義。本研究對(duì)服用氯氮平的患者，其日劑量與穩(wěn)態(tài)血藥濃度的相關(guān)性進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 病歷來(lái)源及分組 回顧性調(diào)查天津市安定醫(yī)院1年內(nèi)服用氯氮平的住院精神分裂癥患者電子病歷，收集到監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的218份男性患者和157份女性患者病歷資料。按性別和日劑量50mg為組距分組，以日劑量與本組患者氯氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的中位數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.2 標(biāo)本采集和處理 血清樣本，服用CZP2周達(dá)穩(wěn)態(tài)后采集。清晨空腹使用5ml分離膠真空采血管采集肘靜脈血，待血液凝固后2小時(shí)內(nèi)3000r/min(離心半徑20cm)離心5min，分離血清。提取0.3ml血清0.22μm聚醚砜(PES)濾過(guò)器過(guò)濾后上機(jī)檢測(cè)。

1.3 儀器和試劑

1.3.1 儀器 Dionex Ultimate 3000系列(Thermo Fisher)

1.3.2 藥品與試劑 CZP對(duì)照品(湖南洞庭制藥提供，批號(hào)20081101，純度99.9%)，色譜純甲醇(Sigma，批號(hào)MKBH8418V)，色譜純乙腈(Sigma，批號(hào)WXBB0245V)，醋酸銨(分析純，天津贏(yíng)達(dá)試劑，批號(hào)2012914)，自制超純水(18.08MΩ·CM)。

1.3.3 采血器具 有分離膠的真空采血管和采血針(浙江拱東醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn))。

1.4 試驗(yàn)方法［2］使用反相高效液相色譜法檢測(cè)血清 CZP。分析柱:Acclaim 120，C18，4.6 ×250mm，5um(PN:059149，SN:004806);固相萃取柱(SPE柱):Capcell MF Ph－1，4.0 ×10mm(資生堂，12416 guard cartridge);流動(dòng)相:H2O(100mM NH4Ac)、乙腈;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:100μl;流速:1ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):254nm。流動(dòng)相使用前分別用微孔膜過(guò)濾，按SPE柱水:乙腈90:10;分析柱乙腈:醋酸銨溶液為40:60的比例由雙三元泵混合輸送，過(guò)程中進(jìn)行梯度洗脫。將不同濃度的工作液分別加入空白血清中制成濃度為 20、50、100、200、400、800、1600ng/ml的標(biāo)準(zhǔn)血清樣本，作為外標(biāo)液。以濃度為橫坐標(biāo)X，以峰面積為縱坐標(biāo)Y繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，Y=0.0042X，r2=0.9997，線(xiàn)性范圍可達(dá) 1600ng/ml。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS17.0進(jìn)行分析，用同組氯氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的中位數(shù)與日劑量相關(guān)性進(jìn)行等級(jí)相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

將男、女性患者組氯氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度與其服用日劑量進(jìn)行等級(jí)相關(guān)分析顯示，男女兩組患者氯氮平血藥濃度均與服用日劑量呈正相關(guān)(男性組r=0.951，P ＜0.01;女性組 r=0.983，P ＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 男、女性患者氯氮平血藥濃度與服藥日劑量相關(guān)分析

3 討 論

氯氮平為非典型抗精神病藥，對(duì)精神分裂癥的療效確切，也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。因此臨床上廣泛用于治療急性與慢性精神分裂癥的各個(gè)亞型，也可用于治療躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動(dòng)和幻覺(jué)妄想。與許多抗精神病藥物一樣，氯氮平的用藥劑量和血藥濃度以及療效存在巨大個(gè)體差異，最大相差47倍［3］。

本研究發(fā)現(xiàn)，服用氯氮平的患者，男性組與女性組其穩(wěn)態(tài)血藥濃度與日劑量均呈正相關(guān)。說(shuō)明氯氮平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度在患者體內(nèi)隨著患者服藥劑量的增加而升高。在一些文獻(xiàn)報(bào)道［1，4－6］中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果:患者氯氮平血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后與每日服藥劑量有顯著相關(guān)，且呈線(xiàn)性。因此檢測(cè)患者體內(nèi)氯氮平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，同時(shí)結(jié)合臨床癥狀間接了解患者的服藥情況，從而對(duì)臨床用藥具有積極的指導(dǎo)意義。

氯氮平的吸收、分布以及分解代謝可能與患者的性別、年齡、是否吸煙等因素有關(guān)，更與患者的體重、肝腎功能狀態(tài)有關(guān)，同時(shí)還與患者藥物代謝酶P450的基因型以及基因型的純合度可能關(guān)系更為密切［7－8］。這些均會(huì)最終影響氯氮平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。因此所有可能導(dǎo)致氯氮平在體內(nèi)個(gè)體差異大的影響因素，都將作為下一步需要明確與探究的因素。

［1］周云飛，高歡.影響氯氮平的血藥濃度、療效及副反應(yīng)因素的研究進(jìn)展［J］.中華精神科雜志，2002，35(4):248 －249.

［2］張文英，郭麗萍，沈廣虎.在線(xiàn)固相萃?。咝б合嗌V法測(cè)人血清中 CZP 濃度［J］.山東醫(yī)藥，2013，53(19):55－56.

［3］林治光，翁毅仁，莊東梅.氯氮平血藥濃度及其有關(guān)因素分析［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2001，13(4):210 －213.

［4］顏媚媚，曹棣華.氯氮平血藥濃度測(cè)定的臨床應(yīng)用［J］.內(nèi)蒙古中藥，2010，11(1):25 －27.

［5］楊家義，唐巖，黃芹，等.藥物濃度監(jiān)測(cè)對(duì)指導(dǎo)精神科安全用藥效果分析［J］.臨床心身疾病雜，2009，15(2):159 －160.

［6］彭星星，鐘瀟琦，姜南，等.氯氮平治療精神分裂癥臨床療效與血濃度再分析［J］.中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2010，2(11):1383 －1386.

［7］閻小華，吳懷慶，鄧小敏，等.氯氮平的血藥濃度與臨床療效分析［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2000，26(1):59 －60.

［8］Hiemke C，Baumann P，Bergemann N，et al.AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry［J］.Pharmacopsychiatry，2011，44(6):195 －235.