圍絕經(jīng)期睡眠障礙研究進(jìn)展

徐昕紅，霍曉姣，黃志力，

由育齡過渡到生殖機(jī)能喪失的時期，稱為圍絕經(jīng)期(peri-menopausal period)，一般為45～55歲，是女性從中年向老年過渡的重要階段。在自然絕經(jīng)前后，由于卵巢功能逐漸退化，引發(fā)下丘腦－垂體－卵巢內(nèi)分泌軸的功能失調(diào)，約2/3的婦女會出現(xiàn)不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀。其中，睡眠障礙是圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)的主要健康問題之一。長期低質(zhì)量的睡眠將圍絕經(jīng)期女性置于多種疾病的險境中，如抑郁、心血管疾病、肥胖等。闡明圍絕經(jīng)期睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制，尋找可靠、合理的治療策略是基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐亟待解決的重要課題。本文將綜述圍絕經(jīng)期睡眠障礙的流行病學(xué)、臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)展等。

1 圍絕經(jīng)期睡眠障礙的流行病學(xué)研究

2006年，一項(xiàng)綜合了1 265 015位病例的調(diào)查顯示［1］，成年女性失眠率比男性高出41%。青春期前，失眠癥的患病率并不存在男女差異;但隨著月經(jīng)來潮，女性失眠率急劇升高，是男性的2.5倍［2］。在自然絕經(jīng)前后，女性睡眠障礙發(fā)生率又比絕經(jīng)前明顯增加。Owens等［3］調(diào)查了521例42～50歲婦女，隨訪4年發(fā)現(xiàn)，從月經(jīng)規(guī)律到圍絕經(jīng)期，睡眠障礙的發(fā)生率從36%明顯增加到51%。2003年，Kravitz等［4］調(diào)查了包括高加索人、美籍非洲人以及中國、日本、西班牙等多個國家在內(nèi)的12 603例40～55歲婦女在過去2周內(nèi)的睡眠情況，從年齡構(gòu)成比看，圍絕經(jīng)期婦女和手術(shù)后絕經(jīng)婦女睡眠困難發(fā)生率最高，分別為45.4%和47.6% 。提示，雌激素水平改變可能是女性失眠的重要原因。

此外，好發(fā)于男性的呼吸暫停綜合征(OSAS)，隨年齡增長，女性病人增多趨勢明顯。Bixler等［5］利用睡眠多導(dǎo)記錄儀監(jiān)測1 000例20～100歲女性的睡眠呼吸問題，結(jié)果顯示:絕經(jīng)期與絕經(jīng)前婦女OSAS患病率分別是3.9%和0.6%。

2 圍絕經(jīng)期睡眠障礙的臨床研究

Roffwarg等［6］指出，圍絕經(jīng)期睡眠問題有別于其它原因的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為:入睡困難、夜間頻繁覺醒、晨間早醒、醒后無法再入睡。

多導(dǎo)睡眠圖(polysomngraphy，PSG)是判斷睡眠潛伏期、睡眠時相、睡眠周期、睡眠強(qiáng)度等的黃金指標(biāo)。早期的PSG研究顯示［7］:圍絕經(jīng)期婦女睡眠質(zhì)量低下與潮熱現(xiàn)象有關(guān)。雌激素可以影響人體的體溫調(diào)節(jié)，低雌激素水平可以使外周體溫和中心體溫增加，引起絕經(jīng)時潮熱，中斷睡眠。經(jīng)雌激素替代治療后，睡眠潛伏期明顯縮短、覺醒次數(shù)減少、快動眼(rapid-eye movement，REM)睡眠改善。但在質(zhì)量控制良好的實(shí)驗(yàn)室卻未觀察到潮熱中斷睡眠的現(xiàn)象，并且覺醒腦波在潮熱前出現(xiàn)［8－10］。

由于圍絕經(jīng)期女性常面臨家庭及事業(yè)等多種壓力，易形成心理應(yīng)激，這些可能加重睡眠障礙，產(chǎn)生惡性循環(huán)。因此，很多學(xué)者認(rèn)為抑郁、焦慮是導(dǎo)致失眠、早醒等睡眠障礙的原因。女性抑郁癥發(fā)病率是男性的2倍［11］，而圍絕經(jīng)期婦女更易患抑郁癥［12－14］。同時，大量資料顯示，睡眠障礙是抑郁癥患者最突出的癥狀，90%以上的抑郁癥患者均存在睡眠障礙。但流行病學(xué)調(diào)查和臨床表明［15］，即使成功治療了抑郁，一些頑固的癥狀依然會保留，其中睡眠紊亂就是其中之一。反過來，在失眠癥的治療中發(fā)現(xiàn)，對于患有抑郁癥的失眠病人進(jìn)行失眠的對癥治療，不僅可以改善睡眠紊亂的狀況，同時也降低了抑郁的癥狀。這些結(jié)果提示，失眠可能是一個抑郁相關(guān)的獨(dú)立疾病，而非由抑郁導(dǎo)致的第二癥狀。失眠與抑郁的因果關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

3 圍絕經(jīng)期睡眠障礙的基礎(chǔ)研究

去卵巢(ovariectomy，OVX)動物是研究圍絕經(jīng)期綜合征的常用模型。20世紀(jì)60年代，Colvin等［16］首次報道了OVX大鼠的睡眠模式的變化及雌激素在睡眠－覺醒調(diào)節(jié)中的作用。隨后，許多研究都證實(shí)雌激素能促進(jìn)覺醒。當(dāng)動物處于高雌激素水平時，覺醒總量遠(yuǎn)高于低雌激素水平或雌激素缺乏的動物［17］。外源性給予雌激素能減少OVX動物總睡眠量，但對REM睡眠及非快動眼(non-REM，NREM)睡眠狀態(tài)的影響，因給藥途徑、用藥時間等不同而結(jié)果不一。Pawlyk等［18］連續(xù)6 d皮下給予OVX大鼠17α-乙炔基雌二醇，從用藥d 2起，夜間REM睡眠明顯減少，直至激素撤除后d 2;而NREM睡眠減少只出現(xiàn)在激素治療的d 2、d 3的夜間，隨后此作用消失。Deurveilher等［19］采用皮下埋植硅膠棒給予OVX大鼠17β-雌二醇，連續(xù)用藥2周，結(jié)果顯示:低、高劑量雌激素均能明顯減少OVX大鼠夜間的REM睡眠、日間REM睡眠無改變;而雌激素對日間和夜間的NREM睡眠均無影響。雖然OVX是常用的動物模型，但有局限性。通過基因操作技術(shù)，制作動物在成年后短期內(nèi)漸進(jìn)性卵巢功能衰退動物模型，可能更好地模擬人圍絕經(jīng)期病理生理學(xué)特征。

近年來，隨著神經(jīng)化學(xué)、免疫組化、分子生物學(xué)等技術(shù)不斷引入睡眠研究，已發(fā)現(xiàn)［20］雌激素受體分布于眾多睡眠覺醒相關(guān)核團(tuán)，如基底前腦、下丘腦/視前區(qū)、腹側(cè)被蓋區(qū)和藍(lán)斑等;雌激素對這些睡眠相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿、5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素及γ-氨基丁酸等均有調(diào)節(jié)作用［21］。有關(guān)雌激素對 OVX 動物的睡眠研究發(fā)現(xiàn)［22］:雌激素能提高OVX大鼠夜晚活動期去甲腎上腺素、多巴胺的釋放;Orexin是位于下丘腦外側(cè)的強(qiáng)效促覺醒神經(jīng)肽［23－24］，OVX小鼠下丘腦前部Orexin-1受體表達(dá)下降，經(jīng)雌激素治療后，此受體表達(dá)明顯提高［25］。

最初認(rèn)為，雌激素的功能只受核內(nèi)雌激素受體ERα和ERβ的調(diào)控，即經(jīng)典的基因調(diào)控機(jī)制。雌激素與受體結(jié)合形成激素－受體復(fù)合物，激活的受體與DNA上的特異的激素反應(yīng)元件相互作用，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，合成新的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。但是，在乳腺和其他組織中發(fā)現(xiàn)許多雌激素可在數(shù)秒內(nèi)產(chǎn)生作用。這種瞬時效應(yīng)提示，雌激素可能不需要活化基因而是直接激活了與膜結(jié)合的信號通路。圍絕經(jīng)期睡眠障礙是持續(xù)低雌激素水平下基因調(diào)控改變的結(jié)果，還是雌激素通過非基因機(jī)制快速影響了睡眠覺醒相關(guān)腦區(qū)的調(diào)節(jié)功能?有待闡明。

我們利用高度自動化的睡眠記錄與解析平臺［26］，記錄OVX小鼠腦電、肌電，多指標(biāo)客觀評價模擬人絕經(jīng)期模型小鼠的睡眠特性，結(jié)合神經(jīng)化學(xué)、藥理學(xué)、免疫組化、分子生物學(xué)等手段，深入探索雌激素調(diào)節(jié)睡眠覺醒的中樞機(jī)制。初步結(jié)果顯示:OVX小鼠能維持正常24 h睡眠節(jié)律;但活動期覺醒量明顯減少、睡眠覺醒均片段化;休息期睡眠覺醒量無明顯改變。連續(xù)6 d皮下給予雌二醇，OVX小鼠睡眠片段化現(xiàn)象改善。這些結(jié)果提示，圍絕經(jīng)期睡眠障礙與雌激素直接相關(guān)。我們正在研究雌激素作用的腦區(qū)、神經(jīng)調(diào)節(jié)通路等。

綜上所述，睡眠障礙是圍絕經(jīng)期綜合征的一種主要癥狀，直接影響圍絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量。目前主要的治療措施包括:認(rèn)知行為療法、激素替代療法、GABAA受體激動劑、選擇性褪黑素受體激動劑、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑和中醫(yī)療法等。但因圍絕經(jīng)期睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制不明，這些治療措施的有效性及安全性都存在爭議。因此，系統(tǒng)研究雌激素功能減退導(dǎo)致的睡眠障礙，闡明發(fā)病機(jī)制并找到可靠、合理的治療策略是基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐面臨的重要課題。

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