牙周局部給藥的緩釋制劑的研究進(jìn)展

樊天明

湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院,湖北 武漢 430000

牙周病是一種常見的口腔感染性疾病,牙周炎是由厭氧菌為主的混合感染引發(fā)的慢性炎性反應(yīng)性疾病,它侵犯牙周組織以及牙骨質(zhì),可造成牙槽骨吸收和牙周袋炎癥,表現(xiàn)為牙齦、牙周膜、牙槽骨及牙骨質(zhì)部位的慢性破壞性病損[1]。牙周健康問題威脅著各年齡段的人,老年人尤甚。在我國牙周病的總體發(fā)病率達(dá) 70%以上,其中牙齒松動(dòng)、脫落的重度患者占 15%-20%。在牙周炎中,治療的基本方法就是消除或控制這些致病菌,其刮治是首選方法,但單一治療往往達(dá)不到理想的治療效果,應(yīng)用藥物結(jié)合治療[2]。從給藥途徑上看,防治牙周病的藥物有系統(tǒng)給藥和局部用藥兩大類。隨著現(xiàn)在不斷的發(fā)展,局部給藥的緩控釋制劑可減少全身用藥的不良反應(yīng)、局部藥物濃度高、持續(xù)時(shí)間長、無或較少全身性攝入等,在牙周病治療中顯示出較好的優(yōu)勢。本文從牙周病的病因與牙周的藥物治療機(jī)制,局部緩控釋制劑治療牙周病的優(yōu)點(diǎn),局部緩控釋制劑的類型,現(xiàn)用于治療牙周炎的局部給藥劑型等方面對牙周局部給藥的緩釋制劑進(jìn)行綜述。

1 牙周病的病因與牙周病的藥物治療機(jī)制

1.1 牙周病的病因——牙周病的始動(dòng)因子——牙菌斑 。大量的研究表明,牙周病的發(fā)生與菌斑內(nèi)的細(xì)菌積聚密切相關(guān),尤其是革蘭陰性厭氧菌。而牙菌斑是一種細(xì)菌性生物膜,粘附于牙面、牙間或修復(fù)體表面的軟而未礦化細(xì)菌性群體,不能被水沖去或漱掉,非常容易在口腔內(nèi)形成,內(nèi)毒素 (endotox)是革蘭陰性厭氧菌所獨(dú)有的致病因子,可通過多種途徑影響牙周病的發(fā)生發(fā)展。并且有實(shí)驗(yàn)表明,牙周病致病菌內(nèi)毒素含量越高,炎癥破壞程度越重。而在體內(nèi),內(nèi)毒素正是通過對細(xì)胞的直接毒害作用,來對牙周組織造成破壞。

牙周病是菌斑引起的感染性疾病,細(xì)菌是造成牙周組織破壞的始動(dòng)因子。研究證實(shí),在口腔內(nèi)定居的細(xì)菌有 300多種,而與牙周病有關(guān)的細(xì)菌有 ：放線共生放線桿菌、牙齦卟啉菌、中間普氏菌、直型彎曲菌等[3]?，F(xiàn)代理論觀點(diǎn)恰恰認(rèn)為牙周病是一種由不同病因引起的疾病,某此類型的牙周病是由外源性的特殊致病菌感染所致,而另一些類型可能由內(nèi)源性的口腔固有菌群比例失調(diào)或某些細(xì)菌過度增殖而成機(jī)會感染所致。

牙周病的發(fā)病機(jī)制是一種多因素疾病,其中菌斑細(xì)菌及其產(chǎn)物是牙周病的主要因素,是引發(fā)牙周病的必不可少的始動(dòng)因子,但又受到局部因素和全身因素的調(diào)控,它們相互聯(lián)系、相互影響或相互協(xié)同、相互拮抗,以此決定了牙周病的發(fā)生、發(fā)展的過程。

1.2 牙周病的藥物治療機(jī)制 牙周病是牙周組織的感染性疾病,細(xì)菌是始動(dòng)因子,并激發(fā)人的免疫反應(yīng),使牙周結(jié)締組織基質(zhì)降解,刺激骨的吸收而導(dǎo)致牙周組織破壞。因此抑制或殺滅牙周致病菌、抑制致病菌產(chǎn)生對牙周組織具有破壞作用的膠原酶、抑制刺激破骨細(xì)胞活性的骨吸收因子、促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖分化及結(jié)締組織的附著等是藥物防治牙周炎的主要機(jī)制。目前治療藥物主要為抗生素類(如四環(huán)素類、阿莫西林、甲硝唑、氟喹諾酮等)、防腐劑類 (如氯己定、碘酊等)以及其他如抑制骨質(zhì)吸收的一些藥物等。四環(huán)素類藥物是一類具有共同基本母核一氫化驕四苯的廣譜抗生素。近年來,隨著對牙周炎病理生理的深入認(rèn)識,發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類藥物治療牙周炎除了其抗菌作用外,另一個(gè)更重要的作用是其非抗菌特性一對宿主機(jī)體的調(diào)節(jié)作用[4]。國內(nèi)外大量的臨床研究表明,小劑量的四環(huán)素類藥物能有效改善各項(xiàng)牙周指數(shù),提高牙周炎治療的成功率。四環(huán)素類藥物通過抑制蛋白質(zhì)的合成而對幾乎全部的 G+及大部分 G-菌起抑制作用。據(jù)報(bào)道,90%～95%齦下菌叢中的細(xì)菌對齦溝液中的四環(huán)素敏感[5]。四環(huán)素可粘附于牙根表面,然后緩慢釋放出來,使其不易被眼溝液沖離牙周袋,并保有生物活性。隨著牙周組織炎癥程度、牙周袋深度的增加,膠原酶也同時(shí)增加?；钚阅z原酶水平增高造成了結(jié)締組織破壞、附著喪失及牙槽骨吸收。除了抗菌作用外,四環(huán)素類藥物還具有一系列生物學(xué)作用,有效地輔助牙周炎的機(jī)械治療,促進(jìn)牙周組織的再生。膠原酶是一種金屬基質(zhì)蛋白酶,膠原酶的活化需與 Ca2+、Zn2+等金屬二價(jià)陽離子結(jié)合,四環(huán)素藥物是一種金屬鰲合劑,能夠與Ca2+等金屬陽離子結(jié)合,使膠原酶活化受到抑制[6]。四環(huán)素類藥物通過抑制膠原酶的活性,影響破骨細(xì)胞的形態(tài)和功能等作用機(jī)制可促進(jìn)牙周組織的再生,抑制骨吸收,有利于新骨形成。

2 局部緩控釋制劑治療牙周病的優(yōu)點(diǎn)

緩釋制劑指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑,其中藥物釋放主要是一級速度過程?？蒯屩苿┫抵杆幬锬茉陬A(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放,使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)制劑,其中藥物主要以零級或接近零級速度釋放[7]。緩釋劑型主要分為兩種：固體緩釋粉劑和液體緩釋凝膠。固體緩釋粉劑即為臨床常用的控緩釋藥物系統(tǒng),是指將不同藥物包埋于某種聚合物,由不同輔料和制備工藝限制藥物的溶出和擴(kuò)散速度,通過聚合物的溶釋和水解,將藥物緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定地釋放并發(fā)揮作用[8]。牙周可疑致病菌的逐漸明確使抗生素的研究更加廣泛,全身應(yīng)用抗生素在臨床治療牙周病中顯示了明顯的治療效果。但由于沒有簡單可靠方法測驗(yàn)各型牙周炎的特定細(xì)菌,所以大多使用廣譜抗生素,但系統(tǒng)給藥后,由于藥物隨血液進(jìn)入齦溝液中的藥物濃度不高,不得不大劑量使用,造成藥物的浪費(fèi)。因此可引起肝腎損傷、過敏反應(yīng)、口腔及消化道菌群失調(diào),長期應(yīng)用還易導(dǎo)致牙周可疑致病菌耐藥菌株的產(chǎn)生[9]。而局部給藥則克服了這些弊端,尤其是局部緩控釋制劑,其由藥物 “貯庫”和控制釋放藥物速度的材料組成,應(yīng)用時(shí)直接置藥于牙周袋,藥物從 “貯庫”逐漸釋放到牙周袋的齦溝液中,進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)的藥物極少,降低了毒性及不良反應(yīng),又能維持齦溝液中藥物的有效濃度,提高療效[10]?？刂凭忈屗幬锞哂械膬?yōu)點(diǎn)：①用藥方便：對半衰期短的藥物可減少給藥次數(shù)而維持藥物作用;②控緩釋作用：使藥物濃度平穩(wěn)避免”峰谷現(xiàn)象”;③安全性：藥物只在局部發(fā)揮作用,全身血藥濃度低,副作用少;④有效性：局部藥物濃度高,療效好;不通過胃腸道吸收,避免肝臟首過效應(yīng),減少藥物損失;⑤長效性：適用于長期用藥患者,藥物可釋放長達(dá)幾個(gè)月甚至幾年。因而局部緩控釋制劑已成為國內(nèi)外牙周病治療藥物研究的熱點(diǎn)。

3 牙周用局部緩釋制劑的設(shè)計(jì)要點(diǎn)

用于牙周治療的藥物遞送系統(tǒng)必須具備以下特點(diǎn)：①有利于藥物與病灶部位充分接觸。牙周炎是牙周組織的慢性感染性炎癥,局部治療應(yīng)針對于牙周袋內(nèi)、軟組織袋壁、暴露的牙骨質(zhì)及根部牙本質(zhì)內(nèi)的殘余細(xì)菌。但實(shí)驗(yàn)證實(shí)許多局部用藥的藥物不能達(dá)到上述所有區(qū)域,比如用漱口及齦上沖洗的方式其中的藥物通常不能達(dá)到牙周袋內(nèi) 5mm 以上,而通過沖洗針頭或其他設(shè)備的齦下灌洗可使藥物達(dá)到牙周袋深處[11]。②有利于藥物在牙周袋內(nèi)長時(shí)間維持有效的抑菌或殺菌濃度。因?yàn)榭咕饔霉c藥物濃度以及藥物與細(xì)菌的接觸時(shí)間有關(guān)。由于牙周袋內(nèi)的細(xì)菌高度有組織地聚集成生物膜結(jié)構(gòu)可阻礙藥物的擴(kuò)散,因此牙周袋內(nèi)的藥物濃度必須高于體外藥物的最低抑菌或殺菌濃度。簡而言之牙周袋局部給藥的制劑必須與病變部位充分接觸,必須確保藥物按照適宜的速率釋放以維持有效的藥物濃度。

4 現(xiàn)用于治療牙周炎的局部給藥

4.1 甲硝哇一多西環(huán)素 (甲多)復(fù)合凝膠：一種較理想的治療牙周炎的局部緩釋劑。其中甲硝哇在殺滅牙周可疑厭氧菌的同時(shí),強(qiáng)力霉素可協(xié)同抗菌、控制炎癥,地塞米松也有抑制炎癥作用。因此,甲強(qiáng)復(fù)合凝膠是一種新型有效的、價(jià)格低廉的治療牙周炎的藥物[12]。

4.2 復(fù)方西瓜霜 (廣西桂林三金藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn))：具有抗菌、消腫、鎮(zhèn)痛的作用。通過臨床研究發(fā)現(xiàn)：超聲潔治和噴敷復(fù)方西瓜霜噴劑治療慢性牙周炎,可使牙周組織在較長時(shí)間內(nèi)處于一個(gè)良好的微生物環(huán)境,從而有效控制牙周炎癥,消除牙周膜的充血水腫,使牙周袋變淺,促使牙周組織的愈合和功能恢復(fù),復(fù)方西瓜霜局部噴敷治療慢性牙周炎療效較好,值得推廣應(yīng)用。[13]

4.3 甲硝哇控釋藥膜 (上海中華制藥廠)：總有效率為95%以上,具有藥效高、療效短、見效快和毒副作用低等特點(diǎn)?；颊咧灰獙⑺幠ぶ苯臃湃胙乐艽透腥靖軆?nèi),該藥能在 48h 內(nèi)持續(xù)釋放相對恒定濃度的藥物。該藥尤其適用于孕婦、老人以及肝腎功能不佳和不能全身使用抗生素或手術(shù)治療的牙病患者。[14]

4.4 派麗奧軟膏 (鹽酸米諾環(huán)素軟膏)是日本新時(shí)代株式會社研制和生產(chǎn)的世界首創(chuàng)的牙周袋內(nèi)注入系統(tǒng),此藥膏遇水 (唾液)變硬形成一層網(wǎng)狀膜,以達(dá)到在牙周袋內(nèi)可緩慢釋放其藥物成分的作用,病保持局部較高濃度達(dá) 7d。[15]

4.5 蜂膠口腔噴劑 (陜西雪山百草醫(yī)藥科技有限公司)：主要成份有蜂膠、茶多酚、金銀花。蜂膠含有大量的黃酮類、萜類等化合物,呢呢個(gè)夠提高人體的體液免疫和細(xì)胞免疫功能,具有廣譜抗菌作用、蜂膠提取物可使細(xì)菌溶菌死亡,對牙齦炎、牙周炎、口腔潰爛等疾病有很好的效果茶多酚是一種廣譜、高效、低毒的抗菌、抗病毒物質(zhì)。對多種細(xì)菌、病毒均有良好的抗菌活性,還具有解毒、抗過敏、調(diào)節(jié)脂肪代謝、促生長等作用。金銀花提取物有清熱解毒,利咽消腫維護(hù)口腔菌態(tài)平衡。該藥值得青睞。

5 小結(jié)

在治療和控制牙周疾患中,局部用藥是牙周炎藥物治療的一種重要途徑,牙周袋內(nèi)使用控釋或緩釋劑可滿足局部用藥的藥動(dòng)學(xué)要求,同時(shí)可減少全身用藥的副作用。局部緩控釋給藥制劑不僅可以局部特異性的用藥,以減少系統(tǒng)性不良反應(yīng);而且還可以維持和控制藥物釋放的時(shí)間和濃度,減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,與機(jī)械刮治聯(lián)合應(yīng)用,在臨床獲得理想的治療效果。但牙周局部用藥不是所有類型的牙周炎都有效,對治療不理想者,應(yīng)進(jìn)行各種藥效試驗(yàn),確定致病菌種類,選擇有效的抗生素制劑。牙周局部用藥也可能產(chǎn)生局部變態(tài)反應(yīng),甚或?qū)ρ乐芙M織細(xì)胞產(chǎn)生毒性。因此,與之相關(guān)的研究如各種藥物在齦下的抗菌性、與組織相容性、局部用藥量、牙周可疑致病菌的檢測分析等有待進(jìn)一步研究。隨著高分子材料學(xué)和藥劑學(xué)的發(fā)展,新型可生物降解的載體材料逐漸應(yīng)用于牙周緩控釋制劑的研究和生產(chǎn)中,從而為牙周病的臨床治療提供安全、有效、順應(yīng)的新型藥物制劑。

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