肺癌并發(fā)異位ACTH綜合征的研究進(jìn)展

楊良 鄧震宇 綜述 許林海 審校

1 背景資料

肺癌是當(dāng)前世界各地最常見的惡性腫瘤之一，是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病。半個世紀(jì)以來，世界各國肺癌的發(fā)病率和病死率都有明顯增高的趨勢。近年來，我國肺癌發(fā)病率和死亡率也呈明顯的上升趨勢。目前肺癌總的5年生存率仍在15%以下，已成為各種癌癥死亡的首要原因[1,2]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為和治療、預(yù)后等因素將肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），其中約80%-85%的肺癌為NSCLC，其病理類型主要分為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌等。SCLC約占所有肺癌的15%-20%。肺癌引起的副癌綜合征系肺癌的非轉(zhuǎn)移性肺外表現(xiàn)，多為腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的某些特殊激素、抗原、酶或代謝產(chǎn)物所引起的臨床表現(xiàn)，與肺癌所致的直接侵蝕、轉(zhuǎn)移、阻塞無關(guān)，常累及多系統(tǒng)多臟器[3]。包括副癌神經(jīng)綜合征、肺原發(fā)性骨關(guān)節(jié)病、異位激素綜合征等。其中異位ACTH綜合征（ectopic ACTH syndrome,EAS）為肺癌患者可能并發(fā)的一類重要的副癌綜合征。

異位ACTH綜合征是由于垂體以外的腫瘤組織分泌過量有生物活性的促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone, ACTH），刺激腎上腺皮質(zhì)增生，產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇而引起的臨床綜合征[4]。國外文獻(xiàn)[5]報告異位ACTH綜合征約占庫欣綜合征患者總數(shù)的10%-15%。以男性居多，男女發(fā)病比為3:1[6]。其最常見的病因?yàn)榉尾炕蛘咧夤苣[瘤，約占50%，其次為胸腺及胰腺腫瘤，各約占10%，另外有甲狀腺髓樣癌、縱隔腫瘤、胃腸道、生殖道等部位的腫瘤所致的EAS[7]。一組100例異位ACTH報道[8]，主要有肺癌（52%）、胰腺癌或類癌（11%）、胸腺瘤（11%）、支氣管腺瘤（5%）、嗜鉻細(xì)胞瘤（3%）、甲狀腺癌（2%）、肝癌（2%）、前列腺癌（2%）、卵巢癌（2%）、未分化縱隔癌（2%），乳房癌、腮腺癌、食管癌、副交感神經(jīng)節(jié)瘤、交感神經(jīng)節(jié)瘤各1例，另有3例原發(fā)部位不明。

1928年，美國Brown[9]首先報道了1例由SCLC引起的庫欣綜合征，從而揭開了異位ACTH激素分泌研究的序幕。Shepherd等[10]報告500例SCLC病人中23例（4.5%）有庫欣綜合征表現(xiàn)，其中13例在肺癌診斷時即有，10例于化療后再次復(fù)發(fā)時出現(xiàn)庫欣綜合征。肺癌，尤其是SCLC，并發(fā)異位ACTH綜合征患者的臨床表現(xiàn)、相關(guān)機(jī)制、診斷及生化特性等有其相應(yīng)特點(diǎn)，與肺癌患者的早期診斷、治療和預(yù)后密切相關(guān)，因此提高對這方面的認(rèn)識具有深遠(yuǎn)的臨床意義。本文就肺癌并發(fā)異位ACTH綜合征的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

2 臨床表現(xiàn)

異位ACTH綜合征的臨床表現(xiàn)形式可以分為顯性和隱性兩種[11]。顯性者最常見腫瘤為SCLC[12]，常有腎上腺皮質(zhì)增生，好發(fā)于40歲以上男性，由于腫瘤惡性程度高，病情發(fā)展較快，腫瘤體積大，原發(fā)腫瘤的癥狀較重，容易被各種影像檢查所發(fā)現(xiàn)。這類腫瘤的自然病程短，沒有足夠的時間呈現(xiàn)出向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)、寬大紫紋等庫欣綜合征的各種典型表現(xiàn)，而主要表現(xiàn)為明顯的色素沉著、高血壓、水腫、嚴(yán)重低血鉀伴肌無力，還可有煩渴、多飲、多尿、體重減輕等糖尿病癥狀，血漿ACTH、皮質(zhì)醇顯著增高。許多SCLC自然病程只有數(shù)月，臨床上由于原發(fā)疾病的診斷不難，往往忽略高皮質(zhì)醇血癥的存在。有報道[13]認(rèn)為腫瘤分泌的異位ACTH所造成的高皮質(zhì)醇血癥引起的危害遠(yuǎn)比腫瘤本身嚴(yán)重。由于高水平皮質(zhì)醇的鹽皮質(zhì)激素樣作用，異位ACTH綜合征低血鉀程度較庫欣病伴低血鉀患者更重[14]，嚴(yán)重低血鉀可致心律失常甚至危及生命。低鉀血癥少見于70%的病人，并與皮質(zhì)醇增多的程度相關(guān)[15-17]。另有報道[18]稱低血鉀堿中毒在EAS中的發(fā)生率為85%。所以對于肺癌患者應(yīng)該注意異位ACTH綜合征的存在。

隱性ACTH分泌瘤的惡性程度低，生長速度慢，腫瘤體積小，原發(fā)腫瘤的癥狀不明顯，不易發(fā)現(xiàn)，有些原發(fā)腫瘤在庫欣綜合征的體征出現(xiàn)數(shù)年后才發(fā)現(xiàn)。這類腫瘤雖然惡性程度較低，但病程較長，容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，高皮質(zhì)醇血癥又可引起許多并發(fā)癥，預(yù)后亦不良。源自低度惡性和良性腫瘤的患者腫瘤體積較小，病程較長，病情較輕，因此臨床上可表現(xiàn)為較典型的庫欣綜合征，如滿月臉、向心性肥胖、紫紋、痤瘡、進(jìn)行性高血壓、脆性糖尿病、肌無力、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、水腫及精神失常等[18]。

肺癌的異位ACTH綜合征也可發(fā)生在呼吸道癥狀出現(xiàn)之前，時間長短不一。當(dāng)腫瘤手術(shù)切除或放化療后腫瘤縮小時，癥狀消失或明顯緩解，腫瘤復(fù)發(fā)時，癥狀又可重新出現(xiàn)或加重。肺癌病人血清中有大量的皮質(zhì)醇時容易加速轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后不良。有文獻(xiàn)[19]報道，長期未能緩解的高皮質(zhì)醇血癥的患者的死亡率為普通人群的4倍-5倍。

3 相關(guān)機(jī)制

3.1 肺癌致異位ACTH分泌機(jī)制 Imura等[20]提出異位ACTH分泌腫瘤細(xì)胞主要分為3種組織病理類型：SCLC、類癌及嗜鉻細(xì)胞瘤。其中SCLC引起異位ACTH分泌發(fā)病率最高，約占異位ACTH綜合征病人總數(shù)的50%以上。這些腫瘤共同起源于胚胎的神經(jīng)嵴，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌組織，具有胺前體攝取和脫羧的功能（amine precursor uptake and decarboxylation, APUD）系統(tǒng)。在無異位ACTH綜合征臨床表現(xiàn)的SCLC，甚至在不屬于APUD系統(tǒng)的肺鱗狀上皮癌及肺腺癌等組織提取物中也檢測到ACTH肽類的表達(dá)或分泌[21]。近年來研究[22-24]發(fā)現(xiàn)部分NSCLC亦具有神經(jīng)內(nèi)分泌（neuroendocrine, NE）分化特征，結(jié)果顯示，NSCLC伴NE分化的占21.24%-41.67%。張偉等[22]與余少平等[23]認(rèn)為NE分化與肺癌的分化程度有密切關(guān)系，隨腫瘤分化程度降低而增高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；朱維娜等[24]發(fā)現(xiàn)腺癌伴NE分化與生存時間呈負(fù)相關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分化程度無相關(guān)性。

ACTH是由阿片-促黑素細(xì)胞-皮質(zhì)素原（proopiomelanocortin, POMC）水解生成的。人類POMC基因?yàn)閱慰截惢?，位于?染色體（2p23），由7 665個堿基對組成，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子。在伴隨有庫欣綜合征的異位腫瘤中，POMC mRNA表達(dá)量比垂體低，估計與分泌顆粒大量迅速分泌出細(xì)胞外有關(guān)，其mRNA長度有1 450 bp和1 200 bp左右兩種。POMC基因中存在上、中、下游3個啟動子：P1、P2、P3。糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)的蛋白結(jié)合位點(diǎn)在POMC基因P2啟動子位置，而P1啟動子調(diào)控合成的多肽產(chǎn)物不受正常水平糖皮質(zhì)激素抑制，是導(dǎo)致異位ACTH綜合征的可能機(jī)制之一。P3啟動子調(diào)控轉(zhuǎn)錄的mRNA因缺乏信號肽不能翻譯或部分翻譯后，終產(chǎn)物難以分泌出細(xì)胞外，所以正常外周組織的POMC基因表達(dá)基本不影響正常內(nèi)分泌功能。國外對POMC基因上存在3個不同啟動子的現(xiàn)象稱之為“promotor switch”（啟動子開關(guān)）[25]。關(guān)于是否確實(shí)存在一個控制啟動子開關(guān)的因素，還是因?yàn)椴煌幕虮磉_(dá)起源于不同的細(xì)胞亞群目前沒有闡明，這一現(xiàn)象的臨床意義有待深入研究。

美國Odell教授[26]提出的激素合成脫抑制學(xué)說認(rèn)為，“異位激素分泌”實(shí)質(zhì)上是在許多正常組織中存在的，但量極微，不會導(dǎo)致臨床表現(xiàn)，而在致癌因素誘導(dǎo)下，由于基因表達(dá)的脫抑制而某種激素合成增加，即所謂“放大體系”，這樣就有可能引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。分子水平對腫瘤起源的研究主要集中在染色體缺失、基因突變及癌基因過量表達(dá)等方面。以SCLC為例，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)該類細(xì)胞第3染色體短臂21區(qū)（3p21）缺失、p53基因突變[27]、myc、jun、fos等癌基因過量表達(dá)，這一點(diǎn)與垂體ACTH瘤類似。

3.2 皮質(zhì)醇致低鉀機(jī)制 1978年Arriza等研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇、醛固酮二者與鹽皮質(zhì)激素受體的親和力相同。但在生理情況下氫化可的松僅具有弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用。Quinkler等[28]研究發(fā)現(xiàn)11β-羥類固醇脫氫酶主要存在于鹽皮質(zhì)激素反應(yīng)組織，緊鄰鹽皮質(zhì)激素受體。生理情況下，糖皮質(zhì)激素在與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合前，大多被鄰近受體的11β-羥類固醇脫氫酶所代謝，很少通過與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合而發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素樣作用。庫欣綜合征發(fā)生低鉀血癥可能與11β-羥類固醇脫氫酶“缺乏”有關(guān)[29,30]，當(dāng)體內(nèi)皮質(zhì)醇水平明顯增高時，超過11β-羥類固醇脫氫酶對其的代謝能力，未被代謝部分則與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，從而促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管Na+和K+交換，引起水鈉潴留和鉀丟失。11β-羥類固醇脫氫酶的這種缺乏并非真正的缺乏，而是相對于升高的皮質(zhì)醇水平來說是不足的。

Arteaga等[31]通過對兩種ACTH升高的病人（異源性ACTH綜合征和17-羥化酶缺乏癥）的研究發(fā)現(xiàn)，11-去氧皮質(zhì)酮（deoxycorticosterone, DOC）、皮質(zhì)酮升高造成了患者的低鉀血癥堿中毒，認(rèn)為DOC和皮質(zhì)酮分泌增加與電解質(zhì)異常的關(guān)系更密切。而White等[32]通過對異源性ACTH綜合征病人的研究認(rèn)為，在ACTH的強(qiáng)烈刺激下，類固醇合成途徑中各種酶的反應(yīng)程度不同，可能造成某種（或某些）中間產(chǎn)物的積聚（如11β-羥化酶），從而出現(xiàn)DOC積聚，但當(dāng)皮質(zhì)醇大量分泌且外周代謝不完全時，它具有100%的醛固酮樣作用，故DOC在低鉀血癥的發(fā)生中只起一種附加作用。

總之，庫欣綜合征發(fā)生低鉀血癥與皮質(zhì)醇的分泌量有關(guān)，發(fā)生機(jī)制可能是11β-羥類固醇脫氫酶相對不足。

4 診斷方法

異位ACTH綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：①庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)；②血皮質(zhì)醇水平較正常顯著增高且生理波動消失；③血ACTH水平明顯高于正常；④影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腎上腺外占位且垂體CT或MRI陰性，或者手術(shù)切除占位病變組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)該病變分泌ACTH。在肺癌患者同時伴有較嚴(yán)重的低血鉀、堿中毒、高血壓、糖耐量異常、水腫、肌無力、肌萎縮等癥狀時，應(yīng)考慮異位ACTH綜合征，并進(jìn)行相關(guān)檢查。

4.1 血和尿的皮質(zhì)醇測定 診斷皮質(zhì)醇增多癥最直接和可靠的指標(biāo)是測定24 h尿皮質(zhì)醇含量（24 hUFC），其可避免血皮質(zhì)醇的瞬時變化，也可避免受血中皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）濃度的影響，對庫欣綜合征的診斷有較大的價值，診斷符合率約為98%，但一定要準(zhǔn)確留取24 h尿量，并且避免服用影響尿皮質(zhì)醇測定的藥物。對于血漿皮質(zhì)醇水平測定，因皮質(zhì)醇呈脈沖式分泌，且血漿皮質(zhì)醇水平的測定極易受情緒、應(yīng)激狀態(tài)、靜脈穿刺是否順利等因素影響，故單次測定血漿皮質(zhì)醇水平對本病診斷的價值不大。而測定皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律的消失比清晨單次測定血漿皮質(zhì)醇水平有意義。有學(xué)者推薦作連續(xù)2 d-3 d測定后取平均值[33]。

4.2 血ACTH測定 血漿ACTH水平測定對鑒別ACTH依賴性和非依賴性有肯定的診斷意義[34]，但對鑒別是來源于垂體性還是異位的ACTH分泌增多卻僅能作為參考。判斷血ACTH值應(yīng)結(jié)合血皮質(zhì)醇的測定值。因?yàn)檠べ|(zhì)醇可抑制血ACTH，故當(dāng)血皮質(zhì)醇很高時，血ACTH處在正常范圍上限即可認(rèn)為有所升高。

4.3 胸部影像學(xué)檢查 因異位ACTH綜合征臨床表現(xiàn)可以首發(fā)，且異位ACTH分泌瘤的高發(fā)區(qū)是胸部，拍攝胸片、胸部CT已成為常規(guī)檢查項目。如果臨床上高度懷疑異位來源，可以行胸部5 mm斷層CT掃描，如果仍是陰性可行增強(qiáng)掃描或MRI。異位ACTH腫瘤常常表達(dá)生長抑素的受體，因此約有80%的異位庫欣綜合征的患者可以通過同位素標(biāo)記的奧曲肽掃描發(fā)現(xiàn)并定位腫瘤[35]。

4.4 病理組織學(xué) 隨著免疫組化技術(shù)的應(yīng)用，對細(xì)胞某些特殊表征的鑒定越來越方便。ACTH、嗜鉻蛋白A（CgA）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）等免疫組化已應(yīng)用于臨床異位ACTH綜合征病理診斷。當(dāng)手術(shù)切除的標(biāo)本經(jīng)免疫組化檢查證明ACTH陽性，并且術(shù)后的血漿ACTH濃度降至正常時，對異位ACTH源的搜索才能停止，否則應(yīng)考慮還有其它部位的腫瘤[36]。

5 治療

肺癌并發(fā)異位ACTH綜合征最好的治療方法是切除原發(fā)腫瘤，如果腫瘤已有轉(zhuǎn)移，也應(yīng)將原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶盡可能切除干凈，手術(shù)以后再加局部放療，必要時用藥物治療。手術(shù)后局部放療加藥物治療使病人的存活時間明顯延長。早期診斷，手術(shù)切除的成功機(jī)會極大。但某些無法切除者，可選用化療和/或放療。

5.1 圍術(shù)期處理 此類患者全身狀況差，病情復(fù)雜，常涉及多器官功能，麻醉管理要重視術(shù)前補(bǔ)鉀、降糖，改善全身狀況，麻醉用藥少量多次，術(shù)中監(jiān)測血?dú)夂虯CTH、皮質(zhì)醇，術(shù)中、術(shù)后應(yīng)用氫化考的松預(yù)防皮質(zhì)醇危象，協(xié)助患者安全度過圍手術(shù)期。高皮質(zhì)醇血癥淋巴細(xì)胞減少，抗體形成抑制，易發(fā)生各種感染，尤其是肺感染，全麻插管后也易誘發(fā)肺部感染。因此術(shù)后霧化吸入，鼓勵患者做深呼吸、咳嗽、咳痰，協(xié)助其翻身叩背，可促進(jìn)肺功能恢復(fù)和預(yù)防肺部感染[37]。

5.2 藥物治療 酮康唑（ketoconazole）已成功用于治療SCLC引起的異位ACTH綜合征[38,39]。酮康唑的作用是抑制線粒體細(xì)胞色素P450依賴酶，包括11β羥化酶和膽固醇碳鏈酶，從而阻斷腎上腺類固醇側(cè)鏈，抑制皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，使病人在1周-2周內(nèi)發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能減退，開始可用酮康唑800 mg/d，以后減量，以維持正常皮質(zhì)醇水平，避免復(fù)發(fā)。長期使用應(yīng)注意監(jiān)測肝功能，可用于術(shù)前準(zhǔn)備或聯(lián)合治療。由于患者易伴發(fā)感染，在化療前應(yīng)盡早使用酮康唑等抑制過量皮質(zhì)醇產(chǎn)生，以預(yù)防致命的感染[40,41]。同時要注意化療致瘤體細(xì)胞破裂，可能釋放大量ACTH而使化療后異位ACTH綜合征癥狀加重。另外可試用生長抑素類似物奧曲肽，在某些情況下，可能是相對有效的長期治療手段，但報道較少，尚難評定確切療效[35]。

綜上所述，這類病人在臨床中常常會忽略異位ACTH綜合征的診斷，因而不會去糾正因高皮質(zhì)醇血癥帶來的一些加速病人死亡的問題，這對于嚴(yán)重的難于糾正的低鉀血癥患者尤為重要。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)主動和內(nèi)分泌醫(yī)生合作，在臨床上對于血鉀持續(xù)不升者，應(yīng)及時檢測患者血鉀、24 h尿鉀排出量、血漿ACTH和皮質(zhì)醇水平，提高異位ACTH綜合征的診治水平，以指導(dǎo)臨床治療。