表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑在晚期非小細胞肺癌一線治療中的應用

許陽 陳良安 田慶 楊震 趙微 王平 劉星辰 李春筍

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率逐年上升。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC） 約占肺癌的80%，大部分患者確診時已為晚期。目前，含鉑雙藥化療仍是晚期NSCLC標準一線治療方案，但其療效有限。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）吉非替尼（gefitinib, Iressa）及厄洛替尼（erlotinib, Tarceva）的問世為晚期NSCLC的治療帶來了希望，現(xiàn)已廣泛用于NSCLC的二、三線治療，并取得了滿意的效果。但其在一線治療中的作用與地位還有待評價。本文自2005年8月以來應用EGFR-TKI一線治療的晚期NSCLC患者77例的療效及安全性進行回顧性分析與評價，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年8月-2009年6月在解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的經(jīng)病理學確診的晚期NSCLC患者77例，所有病人為無法耐受化療者或不愿接受化療者。病人在入組治療前均簽署知情同意書。77例病人中，男性28例（36.4%），女性49例（63.6%）；確診時中位年齡64歲（ 21歲-88歲），年齡≥65歲者35例（45.5%），年齡＜65歲者42例（54.5%）；病理類型為腺癌60例（77.9%），鱗癌12例（15.6%），大細胞癌3例（3.9%），腺鱗癌2例（2.6%）；吸煙者23例（29.9%），不吸煙者54例（70.1%）；PS評分0分-1分者51例（66.2%），2分-3分者26例（33.8%）；臨床分期IIIb期22例（28.6%），IV期55例（71.4%）；77例患者有14例進行了EGFR突變檢測，其中有EGFR突變者3例（21.4%），無EGFR突變者11例（78.6%）（表1）。所有患者未接受過手術、放射治療或化學治療。患者自服用靶向藥物起每月評估療效，如果治療失敗，給予含鉑雙藥化療或最佳支持治療。

1.2 治療方法 吉非替尼（易瑞沙）250 mg/d或厄洛替尼（特羅凱）150 mg/d，直至腫瘤進展或因毒副反應無法耐受而停藥，并根據(jù)患者情況行含鉑雙藥化療或最佳支持治療。

1.3 療效與毒副作用評價標準 按照最新實體腫瘤療效評價標準（RECIST）1.1版進行療效評估，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD），計算有效率（response rate,RR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）。定期復查血常規(guī)、血生化、血清腫瘤標志物、肝腎功能、胸部CT、頭顱CT、腹部B超及全身同位素骨掃描等，進行療效判定。無進展生存時間（progression-free survival,PFS）起點為患者首次用藥，終點為疾病進展；總生存期（overall survival, OS）起點為患者首次用藥，終點為患者死亡或末次隨訪。隨訪時間截至2009年8月31日。根據(jù)美國國立癌癥協(xié)會通用毒性標準CTC 3.0版，對毒性反應進行觀測、記載和評價。

1.4 臨床相關癥狀改善及生存質量評估 參照肺癌癥狀量表（LCSS研究量表）[1]，觀察用藥后患者在食欲、疲乏、咳嗽、呼吸困難、咯血和疼痛方面的變化，以總分上升≥25分為癥狀改善。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 13.0和CHISS統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。療效相關因素分析采用單因素χ2檢驗、Fisher精確檢驗和多因素Logistic回歸法。生存分析采用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗以及Cox多因素回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 全組共77例患者均可以評價療效，其中CR 4例（5.2%），PR 22例（28.6%），SD 27例（35.0%），PD 24例（31.2%）。RR 為33.8%，DCR為68.8%。

2.2 有效率與患者臨床特征的關系 單因素χ2檢驗顯示，有效率與患者病理類型、吸煙史、皮疹情況、EGFR突變和血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）變化高度相關（表1）。進一步通過Logistic多因素回歸分析顯示，有皮疹、治療后血清CEA值下降的患者一線治療的有效率明顯高于無皮疹、治療后血清CEA值不變或上升的患者，差異具有統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 DCR與患者臨床特征的關系 單因素χ2檢驗顯示，疾DCR與患者PS評分、病理類型、吸煙史、皮疹情況和血清CEA變化高度相關（表1）。進一步通過Logistic多因素回歸分析顯示，有皮疹的患者一線治療的DCR明顯高于無皮疹的患者，差異具有統(tǒng)計學意義（表2）。

2.4 生存情況 中位PFS為 6.0（1-39.6）個月（圖1），中位OS為8.9（1.5-48.4）個月（圖2），1年生存率為61.4%。Kaplan-Meier生存曲線顯示，病理類型和皮疹對患者的生存有顯著影響（圖3A，3B）。Log-rank檢驗顯示：腺癌、不吸煙、PS評分0分-1分、有皮疹、血清CEA治療后下降患者的PFS較長（表3）；年齡≤65歲、腺癌、不吸煙、PS評分0分-1分、有皮疹患者的OS較長（表3）。Cox多因素生存分析提示，病理類型和皮疹為影響生存的獨立因素（表4）。

2.5 疾病相關癥狀改善及生存質量評價 77例患者中有74例在治療前存在肺癌相關癥狀。經(jīng)EGFR-TKI治療后，39例病人癥狀得到改善（總分上升≥25分），改善率為52.7%（39/74）。主要表現(xiàn)為咳嗽、胸痛減輕，咯血減少，胸悶氣短改善，乏力緩解，食欲好轉。癥狀緩解中位時間為10天。

2.6 毒副反應 臨床觀察與藥物相關的不良反應依次為：皮疹、腹瀉、惡心、疲勞、皮膚干燥、嘔吐及肺間質纖維化（表5）。未觀察到肝功能異常及血液學毒性。不良反應均為1度、2度，經(jīng)對癥處理多可緩解。

2.7 后續(xù)治療 截至隨訪時間點，有37例病人出現(xiàn)PD，其中18例病人不能耐受化療而接受了最佳支持治療（best supportive care, BSC），另外19例病人接受了化療。19例病人中有6例病人給予多西他賽+順鉑治療，4例病人給予多西他賽+卡鉑治療，6例病人給予培美曲塞單藥治療，給予吉西他濱+卡鉑、吉西他濱+順鉑、紫杉醇+鉑類治療的病人各1例。經(jīng)化療后，6例病人由PD轉為SD，分別為經(jīng)培美曲塞治療3例，多西他賽+順鉑治療2例，多西他賽+卡鉑治療1例。其余病人仍評價為PD。接受后續(xù)治療患者的生存曲線見圖3C。

3 討論

晚期NSCLC一線治療中，由E1594研究[2]確立的以鉑類為基礎的雙藥化療方案是目前的標準治療方案。E1594研究顯示，4種第三代含鉑化療方案一線治療IIIb期-IV期NSCLC患者的RR為17%-22%，中位OS為7.4個月-8.1個月，1年生存率為31%-36%。目前，含鉑雙藥化療的療效已經(jīng)達到平臺期，在延長生存時間、減少不良反應以及提高生活質量等方面難以進一步提升，因此迫切需要尋找新的治療模式及藥物。分子靶向藥物的出現(xiàn)讓人們看到了希望。EGFR-TKI是一類較早應用于臨床的分子靶向藥物，它通過抑制酪氨酸激酶活性，阻斷信號傳導，進而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移[3]。INTEREST[4]、BR.21[5]、TRUST等多中心臨床研究確立了EGFR-TKI類藥物（吉非替尼、厄洛替尼）在晚期NSCLC二、三線治療中的地位。但其在一線治療中的地位還有待研究。

表 1 患者臨床特征與療效Tab 1 The characteristics of the patients and the effcacy

表 2 患者有效率及疾病控制率的Logistic多因素分析Tab 2 Logistic multivariable regression analysis of response rate and disease control rate

圖 1 患者的Kaplan-Meier無疾病進展生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier plots of progression-free survival in all patients

圖 2 患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier plots of overall survival in all patients

圖 3 Kaplan-Meier生存曲線A：有皮疹組和無皮疹組患者的Kaplan-Meier生存曲線；B：腺癌組和非腺癌組患者的Kaplan-Meier生存曲線；C：化療組和最佳支持治療組患者的Kaplan-Meier生存曲線。Fig 3 Kaplan-Meier survival curvesA: Kaplan-Meier survival curves of rash group and no-rash group; B: Kaplan-Meier survival curves of adenocarcinoma group and non-adenocarcinoma group;C: Kaplan-Meier survival curves of chemotherapy group and best supportive care(BSC) group.

表 3 患者無進展生存期及總生存期的Log-rank檢驗Tab 3 Log-rank test to comparing the survival of patients

2005年8月開始，我們在知情同意的前提下，對77例不能耐受化療或不愿接受化療的晚期非小細胞肺癌患者給予EGFR-TKI一線治療。治療有效率為33.8%，疾病控制率為68.8%，中位無進展生存時間為6.0個月，中位生存時間為8.9個月，1年生存率為61.4%，以上結果優(yōu)于E1594的一線含鉑雙藥化療方案。IPASS研究顯示[6]，對于經(jīng)臨床選擇的晚期NSCLC患者，吉非替尼一線治療療效好于常規(guī)化療。本研究包含部分身體狀況差、不能耐受化療患者，但總體療效、生存結果仍優(yōu)于標準一線含鉑雙藥化療方案，充分顯示出EGFR-TKI作為晚期NSCLC一線治療方案切實可行。

本研究從以下幾個方面分層探討了患者臨床特征和生物學標志物對療效及疾病預后的影響。

患者基本特征與療效及生存的關系：本研究對患者基本特征與療效的相關性分析顯示，病理類型、吸煙史與療效及生存相關，提示腺癌、不吸煙患者可從EGFRTKI治療中獲益更多。雖然BR.21[5]等研究表明，女性是EGFR-TKI治療的良好預后因素，但本實驗未顯示性別對生存有影響。Chang等[7]也指出性別與EGFR-TKI類藥物吉非替尼的長期生存無關，因此性別是否對預后有影響，仍需進一步擴大病例數(shù)來求證。本實驗多因素分析顯示，療效與患者年齡、PS評分、臨床分期無關，提示老年、體力狀況較差、臨床分期較晚的患者也可通過EGFR-TKI一線治療獲益。EGFR-TKI為不能耐受化療的患者提供了更多可選的一線治療模式。

表 4 患者無進展生存期及總生存期的多變量Cox模型分析Tab 4 Cox multivariate analysis of progression-free survival and overall survival

表 5 EGFR-TKI治療的毒副反應Tab 5 Adverse events of EGFR-TKI

患者皮疹情況對療效及生存的預測：BR.21和TRUST研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI治療中皮疹的出現(xiàn)是患者臨床及生存獲益的信號。本實驗將皮疹列為一項觀測指標，經(jīng)統(tǒng)計學分析顯示，與0度皮疹相比，1度和2度皮疹患者的有效率和疾病控制率顯著提高，無疾病進展生存時間和總生存時間顯著延長，皮疹是生存的獨立預測指標，與BR.21和TRUST研究結果相符。皮疹多在用藥2周內(nèi)出現(xiàn)，因此可以根據(jù)患者皮疹情況，早期預測療效及預后，指導下一步治療。

患者EGFR突變對療效及預后的影響：IPASS研究揭示EGFR突變陽性患者可從EGFR-TKI治療中獲益更多。本研究僅有14例患者檢測EGFR突變，經(jīng)單因素分析仍顯示EGFR突變陽性患者的療效好于EGFR突變陰性患者。多中心研究顯示中國人EGFR突變率為30%[8]， 本實驗14例患者中有3例檢測出EGFR突變，突變率為21.4%，低于報道水平，這與本實驗檢測樣本量少有關。目前，腫瘤標本的不易獲取已成為臨床上EGFR檢測的瓶頸，而從其他如血液標本檢測基因突變的方法尚未達成統(tǒng)一共識，因此有待一種公認標準檢測方法的確立。

患者血清CEA對療效及預后的評價：臨床上我們在評價EGFR-TKI藥物療效時，發(fā)現(xiàn)有些患者服藥后臨床癥狀有明顯改善，但影像學未有相應改變。EGFR-TKI藥物主要通過抑制腫瘤細胞信號傳導而發(fā)揮抗腫瘤作用，能否僅憑影像學病灶體積變化來評估靶向藥物的療效還有爭議。因此，有必要尋找輔助指標完善對療效的評價。癌胚抗原CEA是血清腫瘤標志物之一，本研究統(tǒng)計學分析顯示，服藥前后患者血清CEA的變化與療效及生存高度相關。其中治療后血清CEA下降組療效較好、無進展生存期較長，CEA不變組居中，CEA升高組療效較差、生存期較短。本實驗為回顧性研究，能否將血清CEA真正運用于臨床療效及預后的評價還有待前瞻性研究進一步驗證。

EGFR-TKI最顯著的特點之一是藥物不良反應少[9]。本研究EGFR-TKI治療的不良反應主要為皮疹和腹瀉，均為輕中度，經(jīng)對癥處理多可緩解，未觀察到肝功能異常及血液學毒性，患者整體耐受性較好。EGFR-TKI另一顯著的特點是能提高患者生活質量。本實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)EGFR-TKI治療后，患者疾病相關癥狀迅速得到緩解，生活質量有明顯改善。

綜上所述，EGFR-TKI一線治療可與標準一線含鉑雙藥化療方案相媲美，且副作用更少，耐受性更好。老年、不能耐受化療的患者也可通過EGFR-TKI一線治療獲益，可將其作為一線方案。在EGFR基因突變等分子標志物檢測的指導下，EGFR-TKI將更好的用于一線治療，使晚期NSCLC患者獲益。