靶動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合氬氦刀等微創(chuàng)技術(shù)治療原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌139例分析

羅凌飛 王洪武 馬洪明 鄒珩 李冬妹 周云芝

近些年隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，各種微創(chuàng)治療技術(shù)不斷出現(xiàn)，主要包括靶動(dòng)脈栓塞化療、氬氦刀靶向冷凍、放化療粒子植入和射頻消融等。每種治療技術(shù)既有自身優(yōu)勢(shì)，又有應(yīng)用局限性。因此，針對(duì)不同病例選擇不同的微創(chuàng)治療技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用將是提高晚期惡性腫瘤患者遠(yuǎn)期臨床療效的關(guān)鍵。

1 資料與方法

1.1 主要資料 2006年7月-2009年7月共治療158例患者，失訪19例。完成隨訪的139例中男性78例，女性61例，平均年齡64.8歲。IIIb期41例，IV期98例。包括鱗癌69例，腺癌59例，腺鱗癌11例。治療前疼痛指數(shù)5以上者39例，平均KPS評(píng)分60±11.2。

1.2 適應(yīng)證及操作方法

1.2.1 靶動(dòng)脈栓塞化療（TACE） Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，5fCobra（C3）或西盟導(dǎo)管行靶動(dòng)脈超選擇插管，成功后使用微導(dǎo)管做進(jìn)一步超選擇插管。腫瘤供血?jiǎng)用}主要包括支氣管動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈及甲狀頸干分支等體動(dòng)脈?；煼桨竀P-16+DDP、GEM+DDP。32（71）例使用液態(tài)碘化油（3 mL-5 mL）+ADM（20 mg-30 mg）混合成乳劑栓塞腫瘤血管床，全部患者均使用明膠海綿微粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}主干。

1.2.2 氬氦刀靶向冷凍（Ar-He cryosurgery） 冷刀頭包括2 mm、3 mm、5 mm和8 mm，相應(yīng)形成的治療冰球大小依次為2 cm-3 cm、5 cm-6 cm、7 cm-8 cm和9 cm-10 cm。依據(jù)影像資料明確靶區(qū)并設(shè)計(jì)三維治療計(jì)劃，要求治療冰球大于病灶邊緣1 cm，單次治療冷凍范圍達(dá)病灶80%以上為顯效。CT引導(dǎo)下無(wú)菌操作，局麻下穿刺到位后經(jīng)外鞘管置入冷刀，多刀同時(shí)啟動(dòng)凍融治療循環(huán)，每個(gè)循環(huán)冷凍15 min+升溫5 min，一般單次治療需2個(gè)凍融循環(huán)。如腫瘤較大時(shí)單次治療不足以達(dá)顯效，可采用退刀冷凍或分次冷凍。治療全過(guò)程均需監(jiān)測(cè)患者心率、血壓、血氧飽和度等生命體征。

1.2.3 放/化療粒子植入（radioactive seeds and releasecontrolled chemical drugs implantation）屬同步放、化療。依據(jù)影像資料明確靶區(qū)并設(shè)計(jì)三維治療計(jì)劃，CT引導(dǎo)下無(wú)菌操作，局麻下專用粒子植入針穿刺到位后依計(jì)劃植入放、化療粒子。目前國(guó)內(nèi)使用的放療粒子為125I，每枚0.8 mCi，輻射范圍1 cm2，每60天劑量衰減一半，有效作用時(shí)間90 d，每次治療植入125I粒子總量不超過(guò)40枚。緩釋化療藥粒子主要有順鉑（中人順安）和5-氟尿嘧啶（中人氟安），肺癌主要使用中人順安（20 mg/3支、瓶）。穿刺針間隔1 cm，放、化療粒子交叉植入，間隔0.5 cm。

1.2.4 適應(yīng)證 全部患者治療前行CT增強(qiáng)掃描，依據(jù)病灶血供情況、位置、大小以及穿刺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估選用不同的微創(chuàng)治療組合。靶動(dòng)脈栓塞化療+氬氦刀+粒子植入適應(yīng)證：病灶富血且大?。? cm；病灶富血且大?。? cm但位置臨近大血管、主氣管、心包和體表。靶動(dòng)脈栓塞化療+氬氦刀適應(yīng)證：病灶富血且大小≤5 cm的周圍型腫瘤。靶動(dòng)脈栓塞化療+粒子植入適應(yīng)證：病灶富血但位置隱匿，穿刺風(fēng)險(xiǎn)大，如縱隔內(nèi)腫瘤。氬氦刀+粒子植入適應(yīng)證：病灶乏血，大小＞5 cm或病灶＜5 cm但位置臨近大血管、主氣管、心包和體表。單純氬氦刀適應(yīng)證：病灶乏血，大小≤5 cm的周圍型腫瘤。單純粒子植入適應(yīng)證：病灶乏血且位置隱匿，穿刺風(fēng)險(xiǎn)大，如縱隔內(nèi)腫瘤。

本組治療其中原發(fā)病灶102個(gè)，縱隔、肺內(nèi)及胸壁轉(zhuǎn)移病灶37個(gè)。富血腫瘤71個(gè)，靶動(dòng)脈超選擇栓塞化療+氬氦刀靶向冷凍+放化療粒子植入44個(gè)，靶動(dòng)脈超選擇栓塞化療+氬氦刀靶向冷凍16個(gè)，靶動(dòng)脈超選擇栓塞化療+放化療粒子植入11個(gè)，乏血腫瘤68個(gè)，氬氦刀靶向冷凍+放化療粒子植入20個(gè)，單純氬氦刀靶向冷凍48個(gè)。首次治療完成后需根據(jù)患者恢復(fù)情況確定后續(xù)治療時(shí)間，一般間隔3天-10天。

2 結(jié)果

全部操作技術(shù)成功率100%。與操作有關(guān)的并發(fā)癥包括2例栓塞化療術(shù)中出現(xiàn)一過(guò)性脊髓缺血癥狀，表現(xiàn)為單側(cè)足、趾麻木，10 min-20 min后自行緩解。氣胸19例，肺內(nèi)出血21例，均在3-7日內(nèi)治愈，無(wú)脊髓損傷、大血管、心包損傷以及交通性氣胸等嚴(yán)重并發(fā)癥。

39例有明顯疼痛癥狀患者，主要因?yàn)槟[瘤累及胸膜或有骨質(zhì)破壞所致，治療后21例疼痛即刻緩解，18例1天-3天后明顯緩解。全部患者治療后KPS平均提高20.01。

隨訪3年，CR（complete relief, CR）44例，全部為單純氬氦刀和氬氦刀聯(lián)合粒子植入治療的患者，其中肺內(nèi)原發(fā)腫瘤39個(gè)，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤5個(gè)，均為乏血病灶。其他患者PR（partial relief, PR）87例，NC（normal control, NC）3例，PD（progresive disease, PD）5例，有效率94.2%。就總生存期（overall survival, OS）而言，6個(gè)月生存131例（94.2%），1年生存99例（71.25%），2年生存43例（30.2%），4例存活3年以上。中位生存19個(gè)月，平均生存（16±1.5）個(gè)月。IIIb期41例，OS均超過(guò)1年，35例OS超過(guò)2年。IV期98例，58例OS超過(guò)1年，8例OS超過(guò)2年。

圖 1 周圍型富血肺癌，TACE聯(lián)合氬氦刀治療A-B：碘化油栓塞化療后續(xù)貫氬氦刀靶向冷凍；C：3個(gè)月后復(fù)查顯示腫瘤縮小。Fig 1 Peripheral lung cancer with plenty blood supply, TACE combined Ar-He cryosurgeryA-B: Ar-He target cryosurgery after TACE with iodinated oil; C: The tumor become smaller after 3 months.

圖 2 周圍型乏血肺癌，腫瘤＜5 cm，單純氬氦刀靶向冷凍治療Fig 2 Peripheral lung cancer with lack blood supply, less than 5 cm, simple Ar-He target cryosurgery

圖 3 肺癌胸壁轉(zhuǎn)移，氬氦刀聯(lián)合放/化療粒子植入治療A：腫瘤巨大，乏血且臨近體表，病灶中心部位已行氬氦刀冷凍；B：放、化療粒子植入治療殘留病灶8個(gè)月后復(fù)查，腫瘤縮小。Fig 3 Lung cancer with metastasis of chest wall, Ar-He cryosurgery combined with radioactive seeds implantationA: Huge tumor with lack blood supply and near the body surface, center with Ar-He cryosurgery; B: 8 months after radioactive seeds implantation to residual lesion, the tumor become smaller.

圖 4 中央型富血肺癌，TACE聯(lián)合放、化療粒子植入治療A：TACE治療后；B：放、化療粒子植入控制殘留病灶。Fig 4 Central lung cancer with plenty blood supply, TACE combined radioactive seeds implantationA: After TACE; B: Treat the mass with radioactive seeds implantation.

典型病例1：72歲，腺癌，富血。TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍治療，OS為26個(gè)月（圖1）；典型病例2：63歲，腺癌，乏血。單純氬氦刀冷凍治療，OS為18個(gè)月（圖2）；典型病例3：68歲，鱗癌，乏血。氬氦刀聯(lián)合粒子植入治療，OS為13個(gè)月（圖3）；典型病例4：64歲，鱗癌，富血。TACE聯(lián)合粒子植入治療，OS為14個(gè)月（圖4）。

3 討論

原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌在肺癌中所占比例約為70%-80%，對(duì)全身放、化療敏感性差，加之確診時(shí)多屬晚期而失去外科手術(shù)切除機(jī)會(huì)。支氣管動(dòng)脈灌注化療雖在一定程度上提高了臨床療效，但近期有效率也僅為50%。支氣管動(dòng)脈栓塞化療近期療效滿意，但遠(yuǎn)期療效明顯受到限制。首先，非小細(xì)胞肺癌中以周圍型為主的乏血腫瘤占相當(dāng)比例，單純栓塞化療很難獲得滿意療效。其次，每次的動(dòng)脈內(nèi)操作和栓塞都會(huì)不同程度的損傷腫瘤靶血管，導(dǎo)致靶血管顯示率減低，超選擇插管難度加大，事實(shí)上可以讓醫(yī)生實(shí)施有效治療的次數(shù)非常有限。因此，支氣管動(dòng)脈栓塞化療在很長(zhǎng)一段時(shí)期僅僅是一種輔助性治療手段。比如傳統(tǒng)外科手術(shù)前的新輔助化療可增加手術(shù)切除率。近些年，氬氦刀靶向冷凍、放化療粒子植入以及射頻消融等微創(chuàng)治療技術(shù)的出現(xiàn)，使我們得以重新認(rèn)識(shí)靶血管栓塞化療的價(jià)值。我們體會(huì)，靶血管栓塞化療與其它微創(chuàng)治療技術(shù)結(jié)合，其最明顯的價(jià)值在于：腫瘤血管有效栓塞阻斷瘤體內(nèi)血液循環(huán)，抑制了氬氦刀治療過(guò)程中的熱池效應(yīng)，明顯提高冷凍效果；減少穿刺并發(fā)癥；靶血管栓塞化療使巨大腫瘤在近期內(nèi)縮小，提高單次冷凍治療率；腫瘤縮小還使冷凍靶區(qū)容易控制，減少腫瘤周邊正常結(jié)構(gòu)損傷。截至目前，多數(shù)醫(yī)生對(duì)碘化油的使用持謹(jǐn)慎態(tài)度，我們的實(shí)踐顯示碘化油+化療藥乳劑栓塞腫瘤血管床可明顯增加栓塞化療效果，前提是：確保微導(dǎo)管插管準(zhǔn)確、到位，避開脊髓動(dòng)脈；腫瘤內(nèi)不存在動(dòng)-靜脈瘺；透視監(jiān)視下經(jīng)微導(dǎo)管緩慢推注。

氬氦刀靶向冷凍是以氬氣為冷源、氦氣為熱源的凍融治療技術(shù)，其核心是快速降溫使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生冰晶，復(fù)溫則使冰晶爆裂導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死。在細(xì)胞被摧毀過(guò)程中，最低冷凍溫度、細(xì)胞內(nèi)冰晶形成速度、冷凍時(shí)間以及凍融循環(huán)次數(shù)是決定因素。王洪武教授研究顯示，零下40oC-零下50oC時(shí)，細(xì)胞死亡率最高，可達(dá)40%-60%，而溫度進(jìn)一步降低，細(xì)胞死亡率變化不明顯。當(dāng)溫度從零下100oC復(fù)溫至零下20oC時(shí)，細(xì)胞內(nèi)冰晶爆裂，細(xì)胞死亡率進(jìn)一步增加，所以凍融治療比單一冷凍和單一熱療更具有摧毀性，一般兩個(gè)凍融循環(huán)可使靶區(qū)內(nèi)細(xì)胞完全壞死。腫瘤三維治療計(jì)劃、靶區(qū)控制及腫瘤內(nèi)血液循環(huán)的存在明顯影響治療效果，因?yàn)槊堪牙涞端纬傻谋颍鋬?nèi)部降溫效果并不一致，冰球邊緣往往達(dá)不到所要求的低溫，因此，＜2 cm病灶可采用單刀冷凍，而＞2 cm的病灶都需要多刀組合，才能使最低有效溫度完全覆蓋靶灶，從而殺滅全部腫瘤細(xì)胞，避免腫瘤邊緣復(fù)發(fā)。靶區(qū)控制可避免冷凍范圍過(guò)大，以最大限度保護(hù)病灶周圍正常結(jié)構(gòu)，減輕或減少并發(fā)癥發(fā)生。腫瘤內(nèi)豐富的血液循環(huán)會(huì)明顯增加熱池效應(yīng)，使冷凍不能在瞬間降低至有效溫度，腫瘤細(xì)胞“保鮮”而不是壞死。就此而言，腫瘤靶血管栓塞則尤為關(guān)鍵。對(duì)于＜2 cm的周圍型乏血腫瘤，氬氦刀靶向冷凍可獲得與外科手術(shù)同樣的治療效果。對(duì)于＜5 cm的周圍型乏血腫瘤，單純氬氦刀靶向冷凍即可完全殺滅腫瘤細(xì)胞，1年生存率可達(dá)60%。對(duì)于＞5 cm的腫瘤，則需要退刀冷凍或分次冷凍。對(duì)于臨近體表、心包、大血管、主氣管的腫瘤，單純氬氦刀治療則很難完全殺滅腫瘤細(xì)胞，需結(jié)合放、化療粒子植入做后續(xù)治療。

局部放療加全身化療的同步治療已被廣大學(xué)者認(rèn)可，但嚴(yán)重的并發(fā)癥及副反應(yīng)明顯限制其臨床療效，如皮膚損傷、放射性肺炎、氣管、食管穿孔以及化療藥副反應(yīng)等。此外，如果腫瘤位置深，周圍正常結(jié)構(gòu)豐富，再加上逐層衰減，則很難使靶灶獲得有效治療劑量。放、化療粒子植入是一種后裝示組織間插植技術(shù)，屬近距離同步放、化療。依照三維植入計(jì)劃植入放、化療粒子，放療粒子可長(zhǎng)時(shí)間作用于靶灶，化療粒子緩慢、持續(xù)釋放則可保證靶灶內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間高濃度作用。放、化療粒子同時(shí)植入既保證了有效的治療作用，又對(duì)靶灶臨近結(jié)構(gòu)無(wú)損傷。我們體會(huì)粒子植入的穿刺風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于氬氦刀靶向冷凍，但單純依靠粒子植入，治療費(fèi)用偏高。目前粒子植入主要適用于＜3 cm的靶灶；靶灶位置隱匿，穿刺風(fēng)險(xiǎn)大，如縱隔內(nèi)或皮下腫瘤；續(xù)貫氬氦刀和/或栓塞化療，以控制殘留病灶。

本組患者治療后，臨床癥狀緩解，生存質(zhì)量提高、生存期延長(zhǎng)。隨訪3年，CR 44例，PR 87例，NC 3例，PD 5例，有效率94.2%。6個(gè)月生存131例（94.2%），1年生存99例（71.2%），2年生存43例（30.2%），4例存活3年以上。中位生存19個(gè)月，平均生存（16±1.5）個(gè)月。

總之，微創(chuàng)技術(shù)操作成功率高、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥輕、療效肯定，每項(xiàng)技術(shù)既有其優(yōu)勢(shì)，也有不足和應(yīng)用局限性。就原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌而言，根據(jù)每個(gè)患者具體情況，包括全身狀況、腫瘤血供情況以及腫瘤大小、位置等，選擇合理的微創(chuàng)治療組合，既符合綜合、續(xù)貫治療原則，也使得各種治療手段能夠相互補(bǔ)充、協(xié)同作用，必將進(jìn)一步提高患者中、遠(yuǎn)期臨床療效。在多種微創(chuàng)治療技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的前提下，是否可放棄動(dòng)脈內(nèi)大劑量的化療藥灌注值得進(jìn)一步研究。