盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)在浸潤性膀胱癌治療中的意義

秦 超， 李 普， 殷長軍

自從1886年Johns Hopkins醫(yī)學院的Halstead[1]提出原發(fā)腫瘤是通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)以來，局部淋巴結(jié)清掃術(shù)被視為外科根治性手術(shù)的一部分。淋巴結(jié)清掃術(shù)在生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤手術(shù)治療中的作用也越來越被重視。在睪丸、陰莖惡性腫瘤手術(shù)治療中局部淋巴結(jié)清掃已被包括在標準術(shù)式中，而在前列腺癌以及腎癌的治療中也有很多資料顯示出局部淋巴結(jié)清掃的重要性。近來，在浸潤性膀胱癌治療中，盆腔淋巴結(jié)清掃的作用備受關(guān)注，本文就此作一綜述。

1 歷史

1936年Colston和Leadbetter[2]對98例膀胱癌患者行尸檢，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多局限于盆腔內(nèi)，由此提出了膀胱癌患者手術(shù)中切除盆腔淋巴結(jié)的必要性。1946年Jewett等[3]在另外一份107例的尸檢報告中證實并發(fā)展了該觀點，提出原發(fā)腫瘤浸潤的深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍相關(guān)，第一次提出了膀胱腫瘤的Jewett-Marshall分期系統(tǒng)。

1950年，Kerr與Colby[4]第一次提出了行盆腔淋巴結(jié)清掃可提高膀胱癌患者的生存率。同年，Leadbetter與Cooper[5]發(fā)表文章報道了他們擴大的盆腔淋巴結(jié)清掃手術(shù)并定義了清掃的范圍：上至腹主動脈遠端，側(cè)面到生殖股神經(jīng)，遠端到旋髂靜脈及閉孔淋巴結(jié)。提出擴大盆腔淋巴結(jié)清掃有可能提高浸潤性膀胱癌患者的生存率。

2 膀胱淋巴系統(tǒng)的解剖

1950年Leadbetter和Cooper提出，膀胱的淋巴引流是由淋巴管和淋巴腺完成的，共分為6個區(qū)域：(1)膀胱壁內(nèi)的淋巴管網(wǎng)，包括從黏膜下層到肌層；(2) 膀胱周圍前、側(cè)、后方脂肪組織中的淋巴結(jié)；(3) 盆腔淋巴干，即由中部淋巴結(jié)通向髂內(nèi)或髂外淋巴結(jié)的淋巴管系統(tǒng)；(4) 局部盆腔淋巴結(jié)，髂內(nèi)組、髂外組、骶前淋巴結(jié)組；(5) 從局部淋巴結(jié)通向髂總淋巴結(jié)的淋巴管；(6)髂總淋巴結(jié)，這些髂血管周圍淋巴組織被認為是膀胱腫瘤轉(zhuǎn)移的第二站。

目前認為，絕大部分膀胱癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位位于髂內(nèi)、髂外和閉孔淋巴結(jié)。Smith和Whitmore[6]報道在其研究的134例膀胱癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中74%發(fā)生閉孔或髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，65%出現(xiàn)髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，20%存在髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。并首次報道了膀胱癌轉(zhuǎn)移的淋巴系統(tǒng)解剖研究。Leissner等[7]對484例接受根治性膀胱切除術(shù)患者的臨床及病理資料進行了研究，并對其中321例患者進行了長期隨訪，結(jié)果顯示了相似的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位，進一步支持了淋巴結(jié)清掃術(shù)治療膀胱癌的重要性。

3 淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍

擴大淋巴結(jié)清掃范圍包括有腹主動脈分叉和髂總血管周圍；生殖股神經(jīng)內(nèi)側(cè)；旋髂靜脈、閉孔、髂內(nèi)、骶前淋巴組織[8]。也有學者提出：清掃范圍上至腸系膜下動脈平面[9]。標準淋巴結(jié)清掃的范圍則相對局限：在髂總動脈分叉平面以下，側(cè)面和遠端與擴大盆腔淋巴結(jié)清掃范圍基本一致，但不包括骶前淋巴結(jié)。

4 膀胱癌患者預后與淋巴結(jié)清掃術(shù)的相關(guān)性

影響膀胱癌患者預后的因素包括：原發(fā)腫瘤的范圍與分期，淋巴結(jié)清掃的范圍，淋巴結(jié)清掃的數(shù)量。此外，淋巴結(jié)密度(陽性淋巴結(jié)的數(shù)量/清掃的淋巴結(jié)數(shù)量)也提供了重要的預后信息。

4.1 原發(fā)腫瘤的范圍與分期

Abdel-Latif等[10]報道行根治性全膀胱切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率大約為25%。南加州大學的一項研究表明[11]，1 054例患者中有246例(23%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率與腫瘤分期相關(guān)，淺表膀胱腫瘤(pT0，pTa，pTis，pT1)發(fā)生率為5%；淺肌層腫瘤(pT2a)發(fā)生率為18%；深肌層腫瘤(pT2b)發(fā)生率為27%；侵犯膀胱壁外腫瘤(pT3)發(fā)生率為45%，pT4期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為45%。另一組更新的研究顯示[12]：在其所研究的根治性全膀胱切除病例中，有35.4%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中pT0、pTa、pTis發(fā)生率為0，pT1發(fā)生率為16.7%，pT2、pT3 及pT4發(fā)生率分別為40%、47%及 48%。

目前，關(guān)于膀胱淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期標準是：N0 未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1 單個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)<2 cm，N2 單個轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)2～5 cm或多個轉(zhuǎn)移，N3轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)>5 cm。Vieweg等[13]1999年報道膀胱癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的無復發(fā)生存率與N分期有關(guān)，N1、N2、N3分期患者3年無復發(fā)生存率分別為50.6%、34.5%、0。Herr等[14]2003年報道在淋巴結(jié)陽性患者中N分期與患者存活率有相關(guān)性。Mills等[15]認為那些局限淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無淋巴結(jié)包膜穿孔的患者預后相對較好。因此，目前關(guān)于N分期對預后的判斷尚存爭議。

4.2 淋巴結(jié)清掃的范圍

4.2.1 清掃腹主動脈分叉以上淋巴結(jié)的意義 Leadbetter與Cooper[5]當時認為清掃主動脈分叉以上的淋巴結(jié)是困難的，而不應作為全膀胱切除手術(shù)的一部分。然而， Stein等[11]與Leissner等[9]分別于2001年和2004年報道：包括腸系膜下動脈以下的擴大淋巴結(jié)清掃是安全的，并經(jīng)病理證實從腹主動脈分叉的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至腸系膜下動脈以下淋巴結(jié)的可能性。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，16%的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移包括了腹主動脈分叉以上的淋巴結(jié)。因此，他們強調(diào)行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃的必要性。Vazina等[16]的報道也支持了這一觀點。Poulsen等[17]1998年的報道發(fā)現(xiàn)，腫瘤局限于膀胱內(nèi)并淋巴結(jié)陰性患者接受擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)后5年無復發(fā)生存率為85%，而接受標準淋巴結(jié)清掃患者的5年無復發(fā)生存率為64%。Ather等[18]對現(xiàn)有臨床資料的回顧分析，進一步支持了上述觀點，擴大的淋巴結(jié)清掃不僅有助于腫瘤的分期及預后判斷，更具有潛在的治療作用，能夠顯著增加患者的生存率。Steven等[19]對由同一位醫(yī)師行根治性膀胱切除及淋巴結(jié)清掃的336例做出的回顧性分析顯示，19%患者術(shù)后檢測出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中又有34%的陽性淋巴結(jié)位于標準淋巴結(jié)清掃區(qū)域以外，標準淋巴結(jié)清掃將無法發(fā)現(xiàn)這部分轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。目前，對于腸系膜下動脈和腹主動脈分叉之間的淋巴結(jié)清掃術(shù)較少使用，但是否有必要仍存在爭議。

4.2.2 是否應行雙側(cè)淋巴結(jié)清掃 Wishnow等[20]于1987年提出單側(cè)膀胱腫瘤是否應行雙側(cè)淋巴結(jié)清掃。Leissner等[21]發(fā)現(xiàn)局限于一側(cè)膀胱壁的膀胱癌發(fā)生雙側(cè)轉(zhuǎn)移的可能性很大。2001年，Mills等[15]對83例接受根治性膀胱切除術(shù)后患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進行研究，發(fā)現(xiàn)有41%的單側(cè)膀胱癌患者發(fā)生了對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2004年Abol-Enein等[22]對200例接受擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，24%的患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中39%為雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所以，行雙側(cè)淋巴結(jié)清掃是必要的。

4.2.3 是否清掃骶前淋巴結(jié) Stein等[11]的研究發(fā)現(xiàn)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，轉(zhuǎn)移到骶前淋巴結(jié)的可能性僅為1%～3%，似乎可不行骶前淋巴結(jié)清掃。但是很快就有研究得出了相反的結(jié)論：Leissner等[21]報道8%的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也包含了骶前淋巴結(jié)，因此認為手術(shù)中不應忽視；Steven等[19]的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生骶前及髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例甚至達到了34%，進一步支持手術(shù)中應行骶前淋巴結(jié)清掃。然而到目前為止，尚無關(guān)于骶前淋巴結(jié)清掃對患者生存率影響的報道。

4.3 淋巴結(jié)清掃的數(shù)量

評估切除淋巴結(jié)數(shù)量的影響因素有：清掃的范圍(擴大或標準)，病理醫(yī)師對淋巴結(jié)的尋找和評估的勤奮性，送檢病理的標本是整塊或分塊。2006年南加州大學證實分塊的淋巴結(jié)送檢后檢出淋巴結(jié)的數(shù)量明顯增加。淋巴結(jié)清掃的范圍對淋巴結(jié)檢出的數(shù)量有很大的影響，Bochner等[23]發(fā)現(xiàn)擴大淋巴結(jié)清掃和標準淋巴結(jié)清掃相比，可以明顯增加淋巴結(jié)的數(shù)量。到底應該切除多少淋巴結(jié)才是有效的，到目前為止仍不明確。目前看來擴大淋巴結(jié)清掃和分塊送檢淋巴結(jié)似乎可以增加淋巴結(jié)數(shù)量，并改善患者的預后。

Herr等[24]回顧分析了268例接受全膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者，其中24例未進行淋巴結(jié)清掃，98例進行了閉孔淋巴結(jié)清掃，146例進行了標準淋巴結(jié)清掃，3組患者5年生存率分別為33%、46%、60%。平均清掃淋巴結(jié)數(shù)量為10個，清掃<10個的患者5年生存率明顯低于清掃>10個的患者(44%∶61%)。Leissner等[21]報道了清掃大于16個淋巴結(jié)的患者局部復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及5年生存率分別為17%、10.5%、35%，而少于16個淋巴結(jié)的患者分別為27%、17%、23%。Honma等[25]的回顧性分析顯示，在淋巴結(jié)清掃中切除≥13個淋巴結(jié)的患者遠期存活率顯著高于切除<13個淋巴結(jié)的患者。Noguchi等[26]分析了膀胱癌患者生存率影響因素(年齡、性別、腫瘤大小、數(shù)目、病理類型、pT、切除淋巴結(jié)數(shù)目)，發(fā)現(xiàn)其中切除淋巴結(jié)數(shù)目對于生存率影響最大，且切除超過20個淋巴結(jié)的病例生存率顯著高于未達此標準的病例。目前，關(guān)于淋巴結(jié)清掃的最小數(shù)量尚無定論。

在一項多中心研究中，來自4個醫(yī)療中心的16位有經(jīng)驗(均至少有10年的膀胱切除手術(shù)經(jīng)驗)的泌尿外科醫(yī)生，在3年中進行了1 091例全膀胱切除術(shù)。研究提出：外科手術(shù)中至少應清掃10～14個淋巴結(jié)，一般情況下切緣陽性率應低于10%，腫瘤較大的病例陽性率應低于15%，姑息性手術(shù)陽性率應低于20%，擴大比標準淋巴結(jié)清掃對于降低切緣陽性率及增加清掃淋巴結(jié)數(shù)量有利，并建議行全膀胱切除術(shù)時應行擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)[27]。

Herr等[14]于2003年的研究顯示，637例患者接受了根治性全膀胱切除術(shù)，其中489例(77%)淋巴結(jié)陰性，148例(23%)淋巴結(jié)陽性。當淋巴結(jié)清掃數(shù)量較多時，兩組患者的生存率均得到提高。Leissner等[21]對447例接受根治性全膀胱切除術(shù)患者的研究也得到類似結(jié)論。而Koppie等[28]對1 121 例全膀胱手術(shù)病例的研究發(fā)現(xiàn)，隨切除淋巴結(jié)數(shù)目的增加，存活率也持續(xù)上升。以上研究均沒有得到最佳預后的最小淋巴結(jié)切除數(shù)目。

Stein等[29]于2003年報道，淋巴結(jié)清掃的數(shù)量與預后沒有明確的統(tǒng)計學意義。Weingartner等[30]在1996年報道，在30例尸檢中盆腔淋巴結(jié)平均數(shù)目為22.7(8～56)個，存在明顯的個體差異。另外一個對336例淋巴結(jié)清掃的膀胱癌患者的研究顯示平均清掃淋巴結(jié)數(shù)目為27(7～78)個，作者同樣將之歸因于個體差異[19]。因此，個體差異可能直接導致清掃的淋巴結(jié)數(shù)量不同，而淋巴結(jié)清掃數(shù)量與預后的關(guān)系有待進一步的確認。

4.4 淋巴結(jié)密度(陽性淋巴結(jié)數(shù)/清掃淋巴結(jié)數(shù))

Stein等[29]研究發(fā)現(xiàn)，當淋巴結(jié)密度低于20%時，患者10年無復發(fā)生存率為43%，而高于20%時10年存活率僅17%。Herr等[14]對其所研究患者的5年生存率調(diào)查亦支持上述觀點。Kassouf等[31]研究證實淋巴結(jié)密度在膀胱癌患者腫瘤特異性生存率的預測上顯著優(yōu)于TNM分期，淋巴結(jié)密度對生存率的影響更大。

5 盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率與病死率

Nathanson等[32]于2003年將46例接受擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)患者與另46例接受標準淋巴結(jié)清掃術(shù)患者進行比較，發(fā)現(xiàn)擴大淋巴結(jié)清掃增加手術(shù)時間63 min，但是在圍手術(shù)期病死率、并發(fā)癥發(fā)生率、失血量等方面無顯著性差異。Braud等[12]的研究也支持此結(jié)論。

綜上所述，根治性全膀胱切除加雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃是治療高分期、浸潤性膀胱腫瘤的標準術(shù)式。盡管淋巴結(jié)清掃范圍仍沒有明確，但越來越多的文獻資料支持在根治性全膀胱切除術(shù)中行擴大淋巴結(jié)清掃是有意義的。因為目前引用的臨床資料都是回顧性分析，而非隨機雙盲前瞻性的研究，所以其確切的臨床意義尚不能肯定，有待進一步研究。目前資料顯示，擴大淋巴結(jié)清掃必須包括髂總淋巴結(jié)，盡可能包括骶前淋巴結(jié)。盡管有作者提出更大范圍的淋巴結(jié)清掃(包括腸系膜下和腹主動脈分叉之間)的觀點，但目前仍存在很多爭議。淋巴結(jié)密度對于那些高危、淋巴結(jié)陽性患者的預后可能更具意義。

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