烏體林斯聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注預(yù)防淺表膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效觀察

買鐵軍，鐘 偉，張 鵬，劉景波，李 莉 (煤炭總醫(yī)院泌尿外科，北京市 100028)

非肌層浸潤性膀胱癌在經(jīng)尿道腫瘤電切術(shù)(TUR-BT)后有很高的復(fù)發(fā)率，因此所有病例術(shù)后都要常規(guī)進(jìn)行膀胱灌注化療。我們聯(lián)合應(yīng)用烏體林斯(草分枝桿菌 FU36)和吡柔比星進(jìn)行膀胱灌注，對它們預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的療效進(jìn)行了臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

62例膀胱占位患者，男性42例，女性20例，年齡50～82歲，經(jīng)影像學(xué)、膀胱鏡活檢和術(shù)后病理標(biāo)本確診為膀胱淺表性、非肌層浸潤性移行細(xì)胞癌。單發(fā)腫瘤45例，多發(fā)腫瘤17例，瘤體直徑約0.5～3.5 cm。臨床分期:Ta24例，T138例，均為 N0M0，病理分級(jí):I級(jí) 8例，II級(jí) 36例，III級(jí) 18例。

1.2 治療方案

采用腰硬聯(lián)合麻醉，取截石位，使用 STORZ 300電切鏡，5%甘露醇為灌洗液。2%利多卡因凝膠潤滑尿道，電切鏡插人膀胱后檢查雙側(cè)輸尿管口形態(tài)、噴尿情況、腫瘤的位置和數(shù)目。序貫切除腫瘤，深度達(dá)肌層，范圍達(dá)腫瘤外1 cm處的正常黏膜。腫瘤電切完成后，徹底止血，用艾力克沖洗器通過蒸餾水將殘余腫瘤標(biāo)本沖洗出膀胱，留置F20三腔氣囊尿管。術(shù)后一般不常規(guī)膀胱沖洗，給與常規(guī)抗感染治療，2～3 d撥出尿管。術(shù)后24 h以50 mL 5%葡萄糖溶解吡柔比星40 mg后膀胱灌注，保留30 min。以后隨機(jī)分為兩組，一組給予吡柔比星40 mg聯(lián)合烏體林斯6.88 μg，另外一組只給予吡柔比星40 mg，膀胱灌注每周1次，共8次，然后每2周灌注1次，共8次，最后每月灌注1次。每月檢查尿常規(guī)、肝腎功能1次，每3個(gè)月行B超和膀胱鏡檢查1次，持續(xù)2年時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

62例膀胱腫瘤均一次切除，手術(shù)時(shí)間為90～140 min，平均100 min，出血量約20～80 mL，平均50 mL，術(shù)中均未輸血，無1例死亡。并發(fā)閉孔神經(jīng)反射4例，無膀胱穿孔及電切綜合征。平均住院日為8 d，術(shù)后隨訪6～24個(gè)月，平均11.6個(gè)月。吡柔比星聯(lián)合烏體林斯組:Ta期復(fù)發(fā)3例，分別為用藥后9個(gè)月、16個(gè)月、20個(gè)月，均為單發(fā);T1期復(fù)發(fā)9例，分別為用藥后6個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、15個(gè)月、19個(gè)月各 1例，11、13個(gè)月各2例，5例為單發(fā)，3例為多發(fā)，1例為泛發(fā)。單獨(dú)吡柔比星組:Ta期復(fù)發(fā)7例，分別為用藥后6個(gè)月1例，10、13個(gè)月各3例，3例為單發(fā)，4例為多發(fā);T1期復(fù)發(fā)13例，4個(gè)月、5個(gè)月、8個(gè)月、11個(gè)月、15個(gè)月各 1例，7、10個(gè)月各 2例，12個(gè)月4例，5例為單發(fā)，7例為多發(fā)，1例為泛發(fā)。在復(fù)發(fā)的32例中，有9例是常規(guī)B超檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤最大直徑約為1.5 cm。有23例B超檢查沒有發(fā)現(xiàn)異常，而在膀胱鏡檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有小的復(fù)發(fā)病灶。復(fù)發(fā)部位大多在膀胱側(cè)壁及后壁，頂壁、膀胱頸口及輸尿管口附近少見。兩種方法膀胱灌注后均未出現(xiàn)嚴(yán)重的尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿、高熱以至停止灌注的病例，只有少數(shù)病例(聯(lián)合組5例，單獨(dú)組3例)灌注后發(fā)生輕微的尿頻、尿痛，2～3 d后癥狀消失。灌注過程中復(fù)查尿常規(guī)及肝腎功能，均未見嚴(yán)重的異常情況。術(shù)后進(jìn)行吡柔比星聯(lián)合烏體林斯和單獨(dú)吡柔比星兩種膀胱灌注，膀胱癌的復(fù)發(fā)率見表1。

表1 兩種膀胱灌注方法預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的比較Tab 1 Recurrence rates of the superficial bladder cancer in two groups after transuretheral resection

3 討論

3.1 非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后的灌注化療

膀胱癌是最常見的惡性腫瘤之一，近年來呈高發(fā)趨勢。70% ～80%膀胱癌在初次確診時(shí)是淺表性、非肌層浸潤性、高分化膀胱移性細(xì)胞癌。但有10%～67%的淺表性膀胱癌術(shù)后將會(huì)在12月內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后5年內(nèi)有24% ～84%的患者復(fù)發(fā)，10～20%患者會(huì)發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌。

降低非肌層浸潤性膀胱癌TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)和向局部浸潤的措施是術(shù)后膀胱灌注化療。目前用于術(shù)后膀胱內(nèi)灌注的藥物主要分為兩類:一類為具有細(xì)胞毒性的化療藥，另一類為免疫調(diào)節(jié)制劑［1］。細(xì)胞毒性化療藥有噻替哌(Thiotepa)，它是第一個(gè)應(yīng)用于表淺性膀胱癌灌注的藥物，但由于它的全身毒副作用目前已經(jīng)較少使用。另外還有多柔比星(Adriamycin)、表阿霉素(Epirubicin)、絲裂霉素 C(mitomycin C)、吡柔比星(Pirarubicin)等。免疫調(diào)節(jié)制劑有卡介苗(BCG)，干擾素(IFN)等。細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑會(huì)有更好的預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的效果.盡管BCG已經(jīng)被大量研究表明是目前療效最顯著、最可靠的膀胱癌術(shù)后灌注藥物，但是它的毒副作用很大，患者常因灌注后高熱、嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀、血尿而放棄灌注，更重要的是臨床藥房沒有大劑量BCG出售［2］。干擾素雖然有一定療效，但是價(jià)格昂貴，患者長期灌注經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。所以必須尋找另外的免疫調(diào)節(jié)制劑與細(xì)胞毒性化療藥配伍進(jìn)行膀胱灌注。

3.2 烏體林斯預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效

烏體林斯主要成分為滅活的草分枝桿菌，對人類是一種非病原性細(xì)菌。從藥理作用上講，烏體林斯和卡介苗是一類藥物。它通過肌肉注射或空腔灌注，可以促使 Th細(xì)胞分泌 B細(xì)胞生長及分化因子，從而刺激B細(xì)胞進(jìn)入增殖、分化階段，最終促進(jìn)特異性抗體形成。它能顯著增強(qiáng)特異性細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖，促進(jìn)各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。它還可增強(qiáng)和恢復(fù)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答，增加宿主對細(xì)胞毒化學(xué)治療的耐受力。烏體林斯作為免疫調(diào)節(jié)劑，在臨床已有廣泛的應(yīng)用。如治療肺結(jié)核、腎病綜合征、惡性腹腔積液、惡性胸腔積液、肺癌等。對于膀胱癌，烏體林斯通過誘發(fā)細(xì)胞凋亡而直接抑制癌細(xì)胞的增殖，通過刺激單核/巨噬細(xì)胞合成白介素-2而起間接的抗腫瘤作用［3］。4 mg分技桿菌細(xì)胞壁提取物進(jìn)行膀胱灌注，在治療后12、24和60周腫瘤的陰性率分別為62.5%、49.3%和41.1%，所以是一種有效的膀胱原位癌治療方法，而且較BCG毒副作用較小，還可用于尿路上皮受損患者，以及對于 BCG 治療無效者［4］。張超等［5］用 8.6 μg烏體林斯對12例T1期膀胱癌術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注，隨訪最短時(shí)間5月，最長18月，均無復(fù)發(fā)，無尿路刺激癥狀和白細(xì)胞降低。張?zhí)煊淼龋?］用17.2 μg烏體林斯對 45例膀胱癌(Ta13例，Tl25例，T27例)術(shù)后膀胱灌注，術(shù)后2年復(fù)發(fā)率26.67%。我們的本組研究用的是小劑量烏體林斯(6.88 μg)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注，觀察2年后，聯(lián)合灌注組腫瘤總復(fù)發(fā)率為38.7%，Ta期復(fù)發(fā)率25.0%，Tl期復(fù)發(fā)率47.4%，復(fù)發(fā)率與前述2個(gè)研究小組結(jié)果接近。聯(lián)合灌注治療中沒有發(fā)生嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀、血尿、高熱等灌注并發(fā)癥，所有患者都能很好地耐受治療，所以膀胱癌術(shù)后細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合烏體林斯進(jìn)行膀胱灌注是一種安全、有效的預(yù)防復(fù)發(fā)的治療措施。下一步的研究方向應(yīng)該繼續(xù)明確烏體林斯單獨(dú)或者聯(lián)合其他化療藥膀胱灌注，劑量與預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，烏體林斯灌注后膀胱局部組織的免疫病理學(xué)改變，烏體林斯膀胱灌注加肌內(nèi)注射對預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的效果等。

［1］ Malkowicz SB.Intravesical therapy for superficial bladder cancer［J］.Semin Urol Oncol，2000，18(4):280.

［2］ 楊 昕，丁 全.4種膀胱癌治療方案的成本-效果分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2001，1(2):90.

［3］ Filion MC，Lepicier P，Morales A，et al.Mycobacterium phlei cell wall complex directly induces apoptosis in human bladder cancer cells［J］.B J Cancer，1999，79(2):229.

［4］ Morales A，Chin JL，Ramsey EW.Mycobacterial cell wall extract for treatment of carcinoma in situ of the bladder［J］.J Urol，2001，166(5):1633.

［5］ 張 超，馬成民，馬 克，等.烏體林斯膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)［J］.中國臨床保健雜志，2005，8(3):262.

［6］ 張?zhí)煊?，覃展偶，?波，等.烏體林斯膀胱灌注預(yù)防復(fù)發(fā)淺表膀胱癌術(shù)后再復(fù)發(fā)47例分析［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2005，27(9):1429.