護(hù)肝寧片臨床應(yīng)用的有效性和安全性

黃 偉，高素強(qiáng)，張碧華(衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京市 100730)

護(hù)肝寧片(薄膜衣片)是一種用于治療急、慢性肝炎的中藥復(fù)方制劑，主要成分由垂盆草、靈芝、丹參、虎杖組成，具有清熱利濕、益肝化瘀、舒肝止痛、退黃、降低 AST的功能。近年來，醫(yī)務(wù)人員通過大量臨床實(shí)踐，表明其在治療各種肝臟疾病過程中均有不同程度的療效。本文主要對(duì)該藥的作用機(jī)制、臨床上各適應(yīng)證的應(yīng)用評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 護(hù)肝寧片的配伍特點(diǎn)和作用機(jī)制

護(hù)肝寧片在治療各種肝臟疾病中得到廣泛應(yīng)用。從其藥理作用方面分析，護(hù)肝寧片的配伍有其自身特點(diǎn)。主要成分垂盆草自20世紀(jì)70年代初，從民間驗(yàn)方中篩選出來用于治療急、慢性病毒肝炎至今已有幾十年歷史。有文獻(xiàn)報(bào)道［1］，在對(duì)慢性病毒性乙型肝炎的臨床200例療效觀察中，垂盆草制劑能改善患者惡心、納呆、上腹飽脹、乏力等癥狀，同時(shí)對(duì)保護(hù)肝臟炎癥、降低AST及 ALT有較好的療效且作用持久，復(fù)發(fā)率低，無毒副作用。虎杖中的大黃素能有效抑制 HBV復(fù)制，通過運(yùn)用大黃素干預(yù)ccl4所致的大鼠肝纖維化模型的研究顯示，用后可使肝功能明顯改善(目前認(rèn)為:大黃素的抗肝纖維化的機(jī)制與保護(hù)肝細(xì)胞并抑制肝星狀細(xì)胞即HSC的激活有關(guān))［2］。靈芝中的靈芝多糖和靈芝酸可提高肝臟對(duì)毒物的代謝能力，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善蛋白質(zhì)代謝異常和增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有報(bào)道臨床用拉米夫定聯(lián)合靈芝治療63慢性乙型肝炎患者，結(jié)果表明靈芝聯(lián)合拉米夫定治療慢性2型肝炎比單用拉米夫定療效好，且能延緩和減少在拉米夫定治療中易出現(xiàn)的YMDD變異現(xiàn)象的發(fā)生［3］。護(hù)肝寧中另一主要成分丹參目前已被分離鑒定出了30余種化學(xué)成分，其有效成分尤其在抗肝纖維化中得到廣泛應(yīng)用，并在其作用機(jī)制探討上取得許多進(jìn)展。較為明確的是丹參酚酸B鹽具有抗肝脂質(zhì)過氧化損傷、抑制炎性因子釋放、促進(jìn)病理沉積膠原降解、改善肝臟微循環(huán)的作用［4］。

2 護(hù)肝寧片的臨床應(yīng)用

2.1 治療慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎是我國的常見病、多發(fā)病，反復(fù)活動(dòng)易發(fā)展為肝硬化，其中一部分可演變?yōu)楦伟?。控制肝?xì)胞炎癥，預(yù)防肝纖維化，抑制病毒復(fù)制是治療的關(guān)鍵，也是面臨的重要課題。運(yùn)用中醫(yī)中藥治療乙型肝炎其治療原則首先是緩解癥狀，改善肝功能，促進(jìn)血清轉(zhuǎn)氨酶(ACT、AST)恢復(fù)正常，減輕肝實(shí)質(zhì)炎癥。進(jìn)而防止肝細(xì)胞變性壞死，使肝細(xì)胞得以修復(fù)和再生;增強(qiáng)肝臟解毒功能。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［5］，2003年7月—2004年7月，中國醫(yī)科大學(xué)附屬二院和沈陽市第六人民醫(yī)院的臨床專家小組對(duì)其感染科門診和住院的共計(jì)148例確診乙肝患者采取了藥物對(duì)照治療觀察實(shí)驗(yàn)，患者臨床癥狀均表現(xiàn)為不同程的乏力、厭食、腹脹、惡心、肝脾腫大以及肝臟部位叩擊痛等。治療方法為:將患者隨機(jī)分為兩組，治療組每次口服護(hù)肝寧片4片，1日3次給藥，連續(xù)服用30 d，而對(duì)照組采用其他普通保肝藥物按常規(guī)劑量服用，1個(gè)療程后，治療組大部分患者癥狀改善，肝腫大回縮或穩(wěn)定，肝臟叩擊痛減輕或消失，血檢肝功能值較治療前恢復(fù)50%～80%不等，部分患者基本恢復(fù)正常水平。而對(duì)照組肝功能血檢結(jié)果表明其恢復(fù)程度明顯低于治療組，半數(shù)患者肝功能恢復(fù)35%～45%之間不等，少數(shù)患者無癥狀好轉(zhuǎn)表現(xiàn)，治療組個(gè)別患者服藥其出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢情況(尚無法確定與藥物本身有關(guān))，經(jīng)口服氯雷他定后緩解，期間觀察治療未停止。觀察結(jié)果顯示:護(hù)肝寧片具有較好改善乙肝患者臨床體征、降酶退黃、促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用，可提高肝臟的解毒功能。藥理實(shí)驗(yàn)表明:垂盆草苷是護(hù)肝降酶的主要成分，通過抑制炎性滲出，減輕肝實(shí)質(zhì)炎癥，來迅速降低轉(zhuǎn)氨酶［6］，減少肝細(xì)胞損傷，這與史書記載的該藥“具有清熱解毒、消腫”的功效吻合?；⒄饶芙档透闻K內(nèi)脂化合物和血清中游離脂肪酸及ACT、AST含量。但對(duì)治療組患者治療前后的血檢對(duì)照中也發(fā)現(xiàn)，護(hù)肝寧片在乙肝病毒轉(zhuǎn)陰方面作用不顯著，是否與觀察療程較短有關(guān)尚不明確，應(yīng)進(jìn)一步研究。

2.2 治療非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一種無過量飲酒史(折合酒精量每周小于40 g)，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民生活水平提高，NAFLD的患病率逐年上升，被認(rèn)為可能是發(fā)展成終末期肝病的一個(gè)主要病因，其對(duì)公眾健康的危害受到普遍關(guān)注。而目前尚無特效的治療藥物，主要是從消除或控制與發(fā)生NAFLD的相關(guān)因素(如肥胖、高脂血癥、糖尿病等)為重點(diǎn)的綜合治療。NAFLD的病程進(jìn)展表現(xiàn)不一，包括單純性脂肪肝和脂肪性肝炎，并可進(jìn)一步發(fā)展為脂肪纖維化和肝硬化，目前的治療主要是改善胰島素抵抗，維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)代謝、能量代謝和抗氧化的平衡，然而西醫(yī)中大多數(shù)調(diào)節(jié)血脂藥的應(yīng)用可加重肝損傷。中藥治療脂肪肝具有獨(dú)特的優(yōu)越性，多靶點(diǎn)，多途徑，多層次的藥理作用以及不良反應(yīng)小是中藥配伍治療脂肪肝的特色。護(hù)肝寧片采用的是薄膜包衣制劑技術(shù)，更適合于伴有糖尿病肥胖的肝病患者，臨床上如能采取中西醫(yī)結(jié)合的方法治療NAFLD會(huì)取得更好效果。

據(jù)相關(guān)報(bào)道［7］:2006年12月—2007年12月，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院消化內(nèi)科的專家小組對(duì)其門診56例NAFLD確診病例采取了護(hù)肝寧片聯(lián)合二甲雙胍治療的方法，進(jìn)行臨床觀察研究。在入選患者中，男性32例，女性24例，年齡28～50歲，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組28例，2組在年齡、性別等方面的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療方法為:2組病例均予以飲食控制，以低糖低脂肪飲食為主，適當(dāng)增加有氧鍛煉，并予以多種維生素為基礎(chǔ)治療，治療組同時(shí)服用護(hù)肝寧片1日3次，1次5片;二甲雙胍片1日3次，每次250 mg，療程為3個(gè)月。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療同時(shí)只服用與治療組同等劑量的二甲雙胍片，連服3個(gè)月，所有患者均于治療前后分別采集空腹靜脈血檢測(cè)。治療結(jié)果顯示:治療組在 ALT、AST、TG(三酰甘油)、TC(總膽固醇)以及空腹血糖(FBG)水平方面均改善明顯，其中 ALT由治療前的65.5±16.3降至40.4±13.2;AST由50.6±14.1降至37.4±12.6;TG由3.5±0.90下降到2.23±0.53;TC由5.32±1.41降到4.26±1.34;而對(duì)照組 ALT由63.8±16.1降到50.7±18.4;AST由51.2±14.3降至47.2±13.2;TG由3.50±0.88降至2.88±1.09;TC由5.34±1.48降至4.61±1.38，差異明顯。數(shù)據(jù)表明治療組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。而在不良反應(yīng)方面，治療組治療2～3周后有5列出現(xiàn)輕度惡心、食欲減退，未做特殊處理，1周后消失。對(duì)照組治療第2周有2例頭昏，食欲減退，續(xù)用藥后10天癥狀消失。

聯(lián)合用藥的機(jī)理在于服用二甲雙胍能夠促進(jìn)胰導(dǎo)素與其受體的結(jié)合及酪氨酸激酶的活化，增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，減輕高胰導(dǎo)素血癥，改善糖耐量低下，并抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低TG、TC水平，有一定的減肥功效。而護(hù)肝寧片中的垂盆草可使血清 ALT降低［8］、虎杖和丹參能明顯抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，改善微循環(huán)及肝纖維化，靈芝對(duì)TG在肝臟的蓄積有明顯降低作用，可促進(jìn)肝細(xì)胞的再生能力，護(hù)肝寧片聯(lián)合二甲雙胍治療 NAFLD的結(jié)果顯示，與單用二甲雙胍相比，可顯著改善肝功能，糾正血脂異常，并能明顯減輕脂肪肝程度，同時(shí)可增強(qiáng)患者胰導(dǎo)素敏感性，在治療中起到了相互協(xié)同作用。

2.3 治療藥物性肝損傷

藥物性肝病是指藥物或者其代謝產(chǎn)物所引起的肝損害。據(jù)統(tǒng)計(jì)有600余種藥物可引起肝損傷。較常見的有抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、抗菌藥物以及抗精神病藥等［9］。長期或者不合理使用以上藥物均可引起肝細(xì)胞損害，進(jìn)而導(dǎo)致急慢性肝炎、肝功能不全等疾病，也是導(dǎo)致臨床治療失敗的重要原因之一，因此如何有效防治藥物性肝病已經(jīng)成為臨床重要課題。

惡性腫瘤的治療其重要方法之一是化療，而肝損害是化療藥物常見的毒性反應(yīng)，主要包括:(1)肝細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，隨病情發(fā)展可產(chǎn)生脂肪浸潤和膽汁於積。(2)靜脈閉塞性肝病，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，肝腹水，肝腫大和肝性腦病。(3)慢性肝纖維化和肝硬化。

2005年大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科的專家小組對(duì)200名已確診為藥物性肝損害的腫瘤化療患者進(jìn)行了臨床對(duì)照治療觀察，對(duì)治療組患者采用護(hù)肝寧片加肌苷口服的方法治療，3個(gè)月為1個(gè)療程，而對(duì)照組在同等療程里只服用其他普通保肝藥，療程過后治療組患者肝功能檢查有6例各項(xiàng)指標(biāo)接近正常值，另有5例患者較治療前血清轉(zhuǎn)氨酶下降50%，而總有效率達(dá)到78.1%，明顯好于對(duì)照組。藥理研究表明:除垂盆草苷能明顯降酶外，虎杖中的有效成分大黃素具有抑制HBV的功效［4］，靈芝多糖能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)，明顯提高肝細(xì)胞的解毒功能［5］，丹參具有改善微物質(zhì)循環(huán)、疏通肝內(nèi)血液瘀滯，降低肝細(xì)胞纖維化程度，清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基，保護(hù)肝細(xì)胞的作用。

目前，昂貴的藥品費(fèi)用負(fù)擔(dān)使許多精神病患者不得不選擇經(jīng)典抗精神病藥，而肝功能異常是這類藥物在治療過程中常見的不良反應(yīng)之一，多數(shù)資料顯示其臨床發(fā)生率為18.64% ～22.82%?；颊吲R床表現(xiàn)為 ALT、AST升高，因多在服藥1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生，且無黃疸性功能異常，在臨床上有時(shí)易被忽視。而如氯丙嗪這類經(jīng)典抗精神病藥在使用上較為廣泛，而其效價(jià)低，服用量大，比較容易出現(xiàn)中毒性肝損害或阻塞性黃疸。這不僅使患者痛苦而且給后續(xù)治療帶來諸多困難，而降低服藥劑量易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，尚不足取。因此如何有效進(jìn)行防治肝功能異常是關(guān)鍵。

2006—2008年，北京大興區(qū)精神病醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員對(duì)156例符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行了臨床藥物觀察［10］，患者年齡在18～60歲之間，性別不限，全部患者隨機(jī)分為A、B、C、D共4組，其中D組為空白對(duì)照(僅服用氯丙嗪)。A組服用氯丙嗪同時(shí)口服護(hù)肝寧片，劑量為1次5片，1日3次;B組從服用氯丙嗪第2周起加服與A組同等劑量的護(hù)肝寧片;而C組則在服用氯丙嗪第4周起每日加服與A、B組同等劑量的護(hù)肝寧片，以上患者療程均持續(xù)12周以上。觀察結(jié)果顯示:預(yù)防組服藥后ALT與空白對(duì)照組比較均明顯改善，而預(yù)防組患者3個(gè)組間比較，在服用護(hù)肝寧的不同時(shí)期，3個(gè)亞組的ALT數(shù)值顯示均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，提示早期服用護(hù)肝寧，可以更好改善肝功能，預(yù)防組組內(nèi)比較，服用護(hù)肝寧3個(gè)月末，ALT降低與1月末比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示隨著療程延長改善肝功能療效也相應(yīng)提高，隨著時(shí)間的推移，對(duì)照空白組肝功能異常水平卻出現(xiàn)升高趨勢(shì)，與預(yù)防組相比有明顯差異，提示護(hù)肝寧有明顯改善肝功能的作用。

對(duì)于結(jié)核病患者來講，在治療過程中，由于多種藥物聯(lián)合使用和治療時(shí)間長，藥物性肝損傷現(xiàn)象明顯增多，異煙肼、利副平、吡嗪酰胺等藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損害，抗結(jié)核藥引起的肝損害90%發(fā)生于強(qiáng)化期，停藥可能增加結(jié)核菌耐藥性，因此保證肝功能正常是提高抗結(jié)核療效的關(guān)鍵之一。

2006—2008年，四川成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科的?？菩〗M分別對(duì)159例抗結(jié)核藥物所致肝功能異常患者進(jìn)行隨機(jī)分組治療觀察［11］，患者隨機(jī)分為 2組，治療組106例，男性 57例，女性49例，年齡18～68歲;對(duì)照組男性33例，女性20例，年齡17～67歲。兩組病例均采用2HRZE/4HR方案抗結(jié)核治療，療程6個(gè)月常規(guī)劑量，治療前常規(guī)做肝功能，肝膽B(tài)超、甲-戊型肝炎病原學(xué)檢查，出現(xiàn)藥物性肝損傷時(shí)間:1～2周90例，3～6周44例，9～12周25例。患者在1～12周的不同時(shí)間內(nèi)均出現(xiàn)藥物性肝損傷。治療組采用口服護(hù)肝寧片1日3次，1次5片的常規(guī)劑量，而對(duì)照組口服肝泰樂片1次0.1 g，1日3次，療程均為4周，治療期間每周復(fù)查腎功能及血、尿、便常規(guī)，記錄臨床體征和癥狀變化。其療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):顯效標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常;有效標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀明顯減輕，肝功能恢復(fù) ＞60%，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。療程結(jié)束后，對(duì)照組顯效10例(18.9%);有效24例(45.2%);無效19例(35.8%);總有效率64.2%，治療組顯效92例(86.8%);有效10例(9.4%)無效4例(3.8%)，總有效率96.2%。治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，服藥期間患者未發(fā)現(xiàn)心血管、血液、腎功能異常和過敏性皮疹等不良反應(yīng)。

藥物性肝損傷是結(jié)核病正規(guī)化療程中最為常見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有10% ～30%結(jié)核病化療患者可出現(xiàn)肝損傷，占所有藥物性肝損傷發(fā)病率的8% ～13%，目前的抗結(jié)核治療是采用 H(異煙肼)、R(利福平)、Z(吡嗪酰胺)、E(乙胺丁醇)等聯(lián)合應(yīng)用為主的方案。N、R、Z均有肝臟毒性，聯(lián)合長時(shí)間應(yīng)用更加大了肝毒性，以至有少數(shù)患者因此影響或中斷治療，甚至有引起暴發(fā)性肝功能衰竭而死亡的病例，所以肝損傷成為抗結(jié)核治療中不可忽視的因素。研究結(jié)果顯示:護(hù)肝寧片在抗結(jié)核藥所致肝損傷中療效顯著，血清 ALT、AST下降幅度明顯，恢復(fù)時(shí)間顯著縮短且無明顯不良反應(yīng)，對(duì)結(jié)核患者正規(guī)完成抗結(jié)核治療的療程有比較重要的意義［12］。

3 護(hù)肝寧片致不良反應(yīng)情況

在不良反應(yīng)方面，相關(guān)技術(shù)人員進(jìn)行了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其中在急性毒性試驗(yàn)中，研究人員用護(hù)肝寧片臨床用量的300倍對(duì)小鼠灌胃，采用腹腔注射(ip)給藥途徑未測(cè)出半數(shù)致死量，表明本品無急性毒性，使用安全。而在長期毒性試驗(yàn)中，采用臨床治療量給大鼠連續(xù)用藥6個(gè)月，觀察結(jié)果大鼠體重增加，心電圖、血象、電解質(zhì)、血糖、血脂、肝腎功能及主要臟器解剖均未見異常，表明本品長期服用無毒副作用。而從多年的臨床患者用藥結(jié)果看，尚未有明顯的不良反應(yīng)出現(xiàn)。

4 結(jié)論

各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，護(hù)肝寧片在臨床治療各種肝臟疾病方面效果顯著、效價(jià)低，而且安全、穩(wěn)定。護(hù)肝寧片的組方符合祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，其各種成分共同發(fā)揮清熱利濕、益肝化瘀、舒肝止痛的功效，不但能啟動(dòng)肝臟自愈運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，促使機(jī)體發(fā)揮正常免疫功能，阻斷自身免疫反應(yīng)，增強(qiáng)體質(zhì)及抗病能力，也能改善肝功能，恢復(fù)肝臟正常解毒功能，使人體氣血運(yùn)行正常。而有關(guān)于少部分患者停藥后病情出現(xiàn)反復(fù)的情況，其根本原因尚無明確的定論，有待進(jìn)一步研究和探討。

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