妊娠及哺乳期婦女用藥合理性與安全性探討——婦產(chǎn)科系統(tǒng)合理用藥專家圓桌會(huì)議紀(jì)要

段 寧整理(中國(guó)藥房雜志社北京辦事處，北京市 100044)

張石革審閱(北京大學(xué)北京積水潭醫(yī)院，北京市 100035)

1 吳連方:妊娠期、哺乳期合理用藥

1.1 孕婦用藥的特殊性及安全性的關(guān)鍵

1.1.1 孕婦藥物代謝的特點(diǎn):(1)藥物吸收:受雌、孕激素的影響，胃腸蠕動(dòng)減少，排空延遲。(2)藥物分布:血液稀釋，藥物在血中的濃度下降。血漿白蛋白降低，使藥物與蛋白結(jié)合減少，血內(nèi)游離藥物增加，通過(guò)胎盤增加。脂肪增加，脂溶性藥物在脂肪內(nèi)貯留增加。(3)藥物代謝:肝臟由于酶系統(tǒng)不成熟解毒功能下降。(4)藥物排泄:腎臟血流增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，有些疾病腎小管吸收率增加，尤其是妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、腎炎等。

1.1.2 胎盤對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝:妊娠28周后幾乎所有的藥物均能通過(guò)胎盤→胎兒，胎兒→母體。胎盤“屏障”——血管合體膜。早孕期厚度20 μm，晚期2 μm。有些藥物早孕期不能通過(guò)，晚孕期可以通過(guò)，如消炎痛。胎盤對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式有擴(kuò)散:濃度梯度差，如葡萄糖;主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):酶的參與 如氨基酸;特殊轉(zhuǎn)運(yùn):經(jīng)胎盤代謝 如維生素 C;物理性轉(zhuǎn)運(yùn);胞吞作用:大分子物質(zhì)、蛋白質(zhì)、抗體、病毒等。

1.1.3 藥物在胎兒體內(nèi)的吸收和代謝:吸收主要通過(guò)胎盤、羊水吞咽、皮膚吸入。皮膚層血管豐富，體表面積大，吸收強(qiáng)。主要代謝器官:肝臟，發(fā)育不成熟，氧化解毒功能差;血腦屏障的滲透性高，易在腦中積聚;腎臟濾過(guò)率下降，易蓄積中毒。

1.1.4 胎兒對(duì)藥物代謝的特點(diǎn):不同器官對(duì)藥物的親和力不同，如重金屬、四環(huán)素在骨骼肌牙齒內(nèi)，氨基糖苷類抗生素?fù)p害第八對(duì)顱神經(jīng)致聽(tīng)力障礙等胎兒脂肪組織少，含水量相對(duì)多，水溶性藥物易蓄積。

1.2 用藥胎齡

受精前或受精時(shí)或受精卵著床前藥物對(duì)生殖細(xì)胞毒性(卵子或精子)，可致染色體分裂異常或突變，可致不孕或流產(chǎn)。受精后2～8周為胚胎期，是器官形成期，對(duì)藥物敏感，可能流產(chǎn)或畸形。8周后進(jìn)入胎兒期，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)及生殖、泌尿系統(tǒng)仍在進(jìn)一步發(fā)育外，多數(shù)器官已形成，主要不是畸形而是毒性反應(yīng)。

1.3 藥物選擇

根據(jù)美國(guó)FDA分類將藥物對(duì)胎嬰兒影響程度分為A、B、C、D、X。同樣重要的是用藥劑量和持續(xù)時(shí)間，如 VitA ＞600 IU/日對(duì)胎兒腎、CNS有不良影響;維生素 D＞400 IU/日胎兒高鈣血癥;阿司匹林 C/D劑量、時(shí)間很重要;消炎痛(NASID)屬 B，危險(xiǎn)因素D——早晚期使用，24～32周合適，早期與自然流產(chǎn)和先天畸形有關(guān);甲硝唑?qū)佟癇”，但不能在早孕期使用。

1.4 孕期用藥原則

計(jì)劃妊娠;孕前因病需用藥治療者須評(píng)估健康狀態(tài)是否適宜妊娠及用藥劑量時(shí)間;早孕期非必需藥不用或少用;

孕期用藥按FDA分類選擇;藥物盡量選擇單品種、小劑量、短療程，能口服不注射，能局部不全身用藥;孕期用過(guò)可能致畸的藥應(yīng)客觀分析不宜簡(jiǎn)單終止;孕期合并癥或并發(fā)癥本身對(duì)母兒不良影響，不能諱疾忌醫(yī);

1.5 哺乳期用藥原則

可以通過(guò)胎盤的藥也能通過(guò)乳腺進(jìn)入乳汁;取決于藥物在乳汁的濃度:雙氯酚酸鉀(扶他捷)“B”可通過(guò)胎盤，因此早晚、期不宜應(yīng)用，但哺乳期應(yīng)用有不同觀點(diǎn)，幾篇綜述認(rèn)為很安全，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)認(rèn)定可以應(yīng)用;掌握用藥時(shí)間，避開(kāi)血藥濃度高峰期。

2 馮欣:妊娠用藥分級(jí)制度

2.1 概述

86%女性妊娠期服用藥物，平均每個(gè)孕婦接受2.9種處方，73%的處方是由產(chǎn)科醫(yī)生開(kāi)的，12%的處方是由全科醫(yī)生開(kāi)的，3%的處方是由助產(chǎn)士開(kāi)的，79%的孕婦平均服用3.3個(gè)藥。50多萬(wàn)個(gè)不良事件中7 111例嬰兒與兒童不良藥物反應(yīng)，其中1/5是因母親在妊娠期、分娩期或哺乳期用藥所致。美國(guó)平均每年有243名2歲以下的兒童由于圍產(chǎn)期用藥兒死亡，兒其中100例(41%)發(fā)生在妊娠的第1個(gè)月中，204例(84%)發(fā)生在 1 年內(nèi)［1］。

2.2 建立依據(jù)妊娠期用藥分級(jí)制度

依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較研究，回顧性的流行病學(xué)調(diào)查(群組研究法cohort studies，個(gè)案對(duì)照研究 case-control studies)，無(wú)對(duì)照的隨機(jī)的觀察研究，綜合大樣本資料的Meta-analysis，用藥后個(gè)案登記前瞻性隨訪，藥物上市后應(yīng)用報(bào)告資料分析，畸形兒病案報(bào)告中心，孕婦用藥志愿報(bào)告等建立妊娠期用藥分級(jí)制度。

2.3 妊娠期用藥分級(jí)制度

瑞典:A無(wú)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù);B臨床數(shù)據(jù)不充分;B1動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示對(duì)胎兒無(wú)作用;B2動(dòng)物數(shù)據(jù)不完整;B3動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示對(duì)胎兒有作用;C對(duì)胎兒有藥理作用;D對(duì)胎兒可引起或懷疑引起損傷。

美國(guó):A對(duì)照研究顯示無(wú)風(fēng)險(xiǎn);B沒(méi)有對(duì)人體存在風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù);C風(fēng)險(xiǎn)不能排除;D有風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)，但潛在利益大于潛在的弊;X孕婦禁用。

澳大利亞:A無(wú)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù);B臨床數(shù)據(jù)不充分;B1動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示對(duì)胎兒無(wú)作用;B2動(dòng)物數(shù)據(jù)不完整;B3動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示對(duì)胎兒有作用;C對(duì)胎兒有藥理作用;D對(duì)胎兒可引起或懷疑引起損傷;X不應(yīng)在妊娠期服用。

各國(guó)妊娠期用藥分級(jí)制度共同點(diǎn):孕婦用藥一般分為4～5級(jí)。A級(jí):為動(dòng)物和臨床數(shù)據(jù)未顯示對(duì)胎兒有危害的藥物。D級(jí):為藥物對(duì)胎兒有風(fēng)險(xiǎn)或懷疑藥物對(duì)胎兒有危害的藥物，利可能大于弊。X級(jí):為禁用于孕婦的藥物。B-C級(jí):一般為灰色區(qū)。

2.4 FDA妊娠期用藥登記研究

2002年8月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)頒布了妊娠期用藥登記研究指南，以規(guī)范妊娠期用藥登記研究方法，確保研究結(jié)果的科學(xué)性與可靠性。妊娠期用藥登記研究是一種主動(dòng)性收集妊娠期藥品使用情況，以及妊娠結(jié)果的前瞻性觀察研究。

(1)需要妊娠期用藥登記的原因:動(dòng)物生殖毒理實(shí)驗(yàn)的精確性存有局限;基于倫理方面的考慮;未知妊娠使用藥品常見(jiàn)，高達(dá)56%;患者患有常見(jiàn)疾病如哮喘、癲癇、高血壓、抑郁癥，需堅(jiān)持用藥;藥品不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)有局限性，如缺少對(duì)照、漏報(bào)、報(bào)告信息不完善、難以確定因果關(guān)系。何時(shí)開(kāi)始妊娠期用藥登記:盡早開(kāi)始;一般在上市后;特定情況下可在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行;自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)提出警示信號(hào)時(shí)進(jìn)行。(2)妊娠期用藥登記研究的作用:為進(jìn)一步進(jìn)行藥品安全性研究提供依據(jù);用于識(shí)別影響不良反應(yīng)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)因素，如劑量、使用時(shí)間、病理特征;監(jiān)測(cè)證實(shí)可能的致畸物或反面提供一種藥品不是另一個(gè)“反應(yīng)?！?可以用于改進(jìn)藥品說(shuō)明書的用藥信息。(3)妊娠期用藥登記研究的范疇:妊娠期婦女無(wú)意識(shí)下使用很常見(jiàn)的品種;當(dāng)藥品用于特殊情況治療，如減毒活病毒疫苗用于妊娠婦女時(shí)可能對(duì)母親或胎兒造成感染。(4)妊娠期用藥登記研究的設(shè)計(jì):研究對(duì)象招募;數(shù)據(jù)收集;研究對(duì)象隨訪;對(duì)照組;確定妊娠的結(jié)果;數(shù)據(jù)分析與發(fā)布。(5)何時(shí)結(jié)束妊娠期用藥登記:研究已經(jīng)積累足夠的信息，達(dá)到了研究設(shè)計(jì)的目的;因?yàn)楸┞堵蔬^(guò)低、研究對(duì)象太少或退出太多等原因，研究繼續(xù)已不足以提供有價(jià)值的信息;已有其他收集信息更佳的方法，如病例對(duì)照監(jiān)控等;藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品監(jiān)督部門商定。(6)妊娠期用藥登記研究的局限:因研究取決于研究對(duì)象的招募，很難正確預(yù)計(jì)研究所需要的樣本大小，難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)某一具體出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn);現(xiàn)在進(jìn)行的妊娠期登記研究大多利用外部推算參照率，不一定能合理代表對(duì)照組;大多數(shù)研究依靠不同的醫(yī)療服務(wù)提供者報(bào)告研究結(jié)果，醫(yī)療服務(wù)提供者對(duì)先天性異常的不正確劃分也會(huì)為研究帶來(lái)誤差。(7)美國(guó)對(duì)妊娠用藥登記研究的監(jiān)督:主要針對(duì)FDA監(jiān)管的醫(yī)藥企業(yè);對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)如畸胎，醫(yī)藥企業(yè)必須在15天之內(nèi)向FDA報(bào)告;醫(yī)院、協(xié)會(huì)等不受上市藥品監(jiān)督報(bào)告的限制，但鼓勵(lì)這些機(jī)構(gòu)主動(dòng)向藥品生產(chǎn)商或直接向FDA報(bào)告不良反應(yīng);上市后的研究計(jì)劃企業(yè)必須向FDA提供書面的年度報(bào)告。

2.5 我國(guó)妊娠期用藥安全性探討

利用國(guó)外的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù);建立健全我國(guó)現(xiàn)有的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系和妊娠婦女健康教育體系;在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展妊娠期用藥監(jiān)測(cè);建立妊娠期用藥登記監(jiān)測(cè)制度及研究;逐步建立妊娠用藥分級(jí)制度;借助妊娠期用藥分級(jí)制度對(duì)妊娠期用藥的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3 張石革:圍妊娠期藥品不良事件的歷史回顧

3.1 圍妊娠期不良事件回顧

伴隨醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展，新藥層出不窮，用藥復(fù)雜性越來(lái)越高，由藥品不良反應(yīng)(ADR)和不良事件(ADE)所引發(fā)的安全性問(wèn)題也越來(lái)越多，使得醫(yī)護(hù)人員在客觀上需要藥師在藥物治療上的幫助。自20世紀(jì)以來(lái)，藥品不良事件接連發(fā)生，如“磺胺酏”、“反應(yīng)?！?、“甲氨蝶呤”等事件給人類教訓(xùn)極為慘痛。出于藥品安全性需要，公眾對(duì)醫(yī)師和藥師已不再滿足于僅僅提供充足、保質(zhì)藥品，且要求提供安全、有效的治療監(jiān)護(hù)，需求醫(yī)、護(hù)、藥發(fā)揮在團(tuán)隊(duì)和醫(yī)藥學(xué)信息等方面的優(yōu)勢(shì)。尤其是特殊人群，包括兒童、老年人、妊娠及哺乳期婦女!

3.2 藥品安全性與妊娠期婦女的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 沙利度胺(反應(yīng)停)事件:1957年，德國(guó)梅瑞公司(Richardson-Merrell)購(gòu)買了格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠初期的惡心、嘔吐等反應(yīng)，以商品名“反應(yīng)停”(kevodon)作為OTC銷售。但1959后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒，在使用“反應(yīng)?！鼻?，德國(guó)“海豹胎”出生幾率為1/10萬(wàn)，到了1961年，出生幾率已升至 1/500，增加 200倍。在 1958—1962年間，全球共發(fā)生12 000例畸胎，其中“海豹胎”總計(jì)有10 016例，而致出生前死亡的約7 000例，另有多發(fā)性神經(jīng)炎1 300例。1961年11月德國(guó)漢堡大學(xué)兒科遺傳學(xué)家威廉蘭斯(Widulind Lenz)教授首先觀察到服用沙利度胺與日益漸增的海豹肢畸胎密切相關(guān)，并將此發(fā)現(xiàn)通知了藥廠，為日后撒市做出突出貢獻(xiàn)!“反應(yīng)停事件”成為20世紀(jì)最大的、最悲慘、全球性災(zāi)難!

3.2.2 已烯雌酚事件:1938年，英國(guó)Dodds公司合成第一個(gè)非動(dòng)物雌激素-己烯雌酚，在1940—1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應(yīng)用，僅在美國(guó)即有近千萬(wàn)例妊娠期婦女服用。但經(jīng)過(guò)一代人之后，1966年美國(guó)波士頓市婦科醫(yī)院首先在短時(shí)間內(nèi)連續(xù)診斷8例患陰道癌14～21歲的少女，比同世紀(jì)以來(lái)報(bào)道總數(shù)還多;其他醫(yī)院也在5年間報(bào)道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎而服用過(guò)己烯雌酚，時(shí)間經(jīng)歷60年，總數(shù)超過(guò)300例;1971年禁用于妊娠期婦女。

3.3.3 孕激素黃體酮事件:1950年，美國(guó)霍普金斯大學(xué)醫(yī)院的婦產(chǎn)科醫(yī)生相繼發(fā)現(xiàn):許多女嬰出現(xiàn)外陰男性化畸形，情況異常。經(jīng)過(guò)流行病學(xué)研究，美國(guó)總計(jì)有624例畸胎，與母親應(yīng)用孕激素黃體酮密切相關(guān)，化學(xué)合成的孕激素在分子結(jié)構(gòu)上與雄激素甲睪酮十分相似，可引起男性化畸形。后在藥理學(xué)研究上(大鼠、小鼠)也證實(shí)用藥組雌仔發(fā)生外陰雄性化的現(xiàn)象。

3.2.4 妊娠期婦女服藥的特殊性:妊娠期婦女用藥直接關(guān)系到下一代的身心健康。在妊娠期(著床、妊早、妊中、妊晚期)的胎兒發(fā)育的不同階段，其器官功能尚不完善，如用藥不當(dāng)，就會(huì)產(chǎn)生不良影響。其原因有:(1)胎兒的器官和肝酶系統(tǒng)發(fā)育不完全;(2)有胎兒的遺傳性和易感性;(3)出于倫理學(xué)和受試者的限制，妊娠期婦女的用藥安全性資料缺乏，需要在臨床中不斷驗(yàn)證，需要付出代價(jià);(4)危害巨大，影響極壞，社會(huì)負(fù)擔(dān)大。

3.2.5 妊娠期婦女服藥的原則:世界范圍對(duì)藥物致畸作用十分重視。因此，為防止誘發(fā)畸胎，必須安全用藥!(1)在妊娠初始3個(gè)月的婦女應(yīng)盡量避免服用藥物，尤其是已確定或懷疑有致畸作用的藥物。(2)必須用藥，應(yīng)在醫(yī)師和藥師的指導(dǎo)下，選用一些無(wú)致畸作用的藥物。對(duì)致畸性尚未充分了解的新藥，一般避免使用。(3)許多藥物能從母親的乳汁中排泄，間接影響嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育，也有可能引起中毒，所以哺乳期婦女用藥應(yīng)考慮藥物對(duì)乳兒的影響。

4 趙奎君:保胎中成藥的安全性評(píng)價(jià)

4.1 概述

胎漏、胎動(dòng)不安和滑胎，西醫(yī)稱為先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)，是中醫(yī)婦科的常見(jiàn)病之一，治療原則是保胎。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中服用中藥達(dá)到胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，防止流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸形已經(jīng)有很悠久的歷史，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，在臨床療效及價(jià)值方面突出了自身的巨大優(yōu)勢(shì)。目前，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥成方制劑中，用于促孕、保胎、催乳及其他產(chǎn)后疾病的品種數(shù)量約超過(guò)200個(gè)。多數(shù)上市前可能未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的生殖毒理學(xué)研究，也未在臨床進(jìn)行過(guò)規(guī)范的生殖毒性安全性考察和追蹤。中藥保胎不僅要考慮其治療效果，還必須考慮藥物對(duì)胎兒或新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。為保障妊娠期中藥用藥安全，對(duì)保胎中藥進(jìn)行合理有效的安全性評(píng)價(jià)是亟需研究的課題。

4.2 保胎類中藥研究現(xiàn)狀

單味中藥治療:雖然歷代諸本草書籍記載的安胎藥較多，但目前比較公認(rèn)、常用的只有十幾種:桑寄生、菟絲子、續(xù)斷、白術(shù)、黃芩、艾葉、杜仲、阿膠、當(dāng)歸、地黃、大薊、苧麻根、伏龍肝、砂仁、紫蘇、香附、竹茹、石菖蒲等。復(fù)方應(yīng)用:古方有壽胎丸、舉元煎、胎元飲、泰山磐石飲?，F(xiàn)代加減應(yīng)用:加味壽胎丸(續(xù)斷、桑寄生、菟絲子、阿膠、黃芪)治療流產(chǎn)63例，總有效率98.5%;;化瘀安胎湯(丹參、炒蒲黃、炒五靈脂、桑寄生、續(xù)斷、菟絲子等)治療血瘀型胎漏、胎動(dòng)不安68例，總有效率96%。固腎安胎丸治療先兆流產(chǎn)82例，2個(gè)對(duì)照組分別用孕康口服液和黃體酮治療，結(jié)果固腎安胎丸組繼續(xù)妊娠率明顯優(yōu)于2個(gè)對(duì)照組 (P＜0.05)。

臨床研究表明，中藥可以通過(guò)調(diào)整母胎免疫和提高內(nèi)分泌功能而發(fā)揮安胎作用。保胎成功者封閉抗體明顯上升，血絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-HCG)、孕酮(P)、雌三醇(E2)水平進(jìn)行性升高。保胎失敗流產(chǎn)者，低下封閉抗體無(wú)上升，正常封閉抗體明顯下降;血β-HCG、P、E2水平下降。

4.3 保胎類中藥安全性評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

妊娠頭3個(gè)月中胎兒生長(zhǎng)發(fā)育極其活躍，受精后20天，胚胎頭尾部開(kāi)始分體節(jié)(骨骼肌肉的前身)，30天產(chǎn)生感官和肢芽，初步建立胚胎血液循環(huán)，60天肢芽伸長(zhǎng)，顏面形成，心、肝、消化管和生殖器官形成和發(fā)育?；沃饕l(fā)生在器官形成期。妊娠頭3個(gè)月中孕婦用藥不當(dāng)最有可能致畸。中醫(yī)對(duì)婦女孕期用藥極為審慎，歷代醫(yī)家從臨床實(shí)踐中總結(jié)出礙胎、損胎、毒胎的藥物—妊娠禁忌歷史局限，多數(shù)中藥沒(méi)有象上市西藥一樣，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的生殖毒性及遺傳毒性安全性測(cè)試與危險(xiǎn)評(píng)估。中藥生殖及遺傳毒性從臨床現(xiàn)象上了解較多，本質(zhì)、機(jī)制了解甚少;對(duì)短期毒性了解較多，長(zhǎng)期使用后可能潛在的隱匿毒性了解較少。

4.3.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性評(píng)價(jià):(1)單味保胎中藥的生殖毒性:動(dòng)物試驗(yàn):一些單味保胎中藥顯示出生殖毒性、遺傳毒性陽(yáng)性或可疑陽(yáng)性。枸杞多糖未見(jiàn)致突變作用。石菖蒲、水菖蒲含α-細(xì)辛醚，可使妊娠大鼠體重增長(zhǎng)受抑，胚胎吸收率增加，并對(duì)大鼠染色體有斷裂效應(yīng)，提示對(duì)孕鼠有一定的毒性及胚胎效應(yīng)。另外，對(duì)胎仔和胎盤發(fā)育具有胚胎毒效應(yīng)(主要表現(xiàn)為胎仔和胎盤重量明顯減輕)。上述動(dòng)物試驗(yàn)的文獻(xiàn)報(bào)道，多為單味藥或單一成分，用藥劑量大、時(shí)間長(zhǎng)，而臨床多為復(fù)方，劑量相對(duì)低。因此，該類報(bào)道可作為參考，尚不能完全等同于臨床。(2)復(fù)方保胎中藥的生殖毒性:在用于保胎中藥復(fù)方制劑中，確實(shí)也存在一些不安全的因素。部頒中藥10冊(cè)收載品種“杜仲?zèng)_劑”，由杜仲、杜仲葉組成，多種動(dòng)物試驗(yàn)顯示，杜仲葉、杜仲具有遺傳毒性。如不能提供足夠的依據(jù)，建議在說(shuō)明書的相關(guān)項(xiàng)目下注明本品未進(jìn)行子代安全性方面的研究，以提請(qǐng)臨床醫(yī)生和患者使用時(shí)注意，從而保證用藥安全。對(duì)于保胎類新藥，應(yīng)嚴(yán)格按照法規(guī)規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)的生殖毒性、遺傳毒性的研究，并在說(shuō)明書中對(duì)其研究結(jié)果加以反映，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

4.3.2 臨床應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià):目前，中藥保胎藥安全性的臨床評(píng)價(jià)報(bào)道很少。新疆中醫(yī)學(xué)院附院婦科對(duì)應(yīng)用中藥保胎的病人所生小兒(2～8歲)43例作為用藥組，與用藥組年齡、性別相同的未用中藥保胎的兒童作為對(duì)照組，做追蹤調(diào)查。結(jié)果兩組在智商與體格發(fā)育上無(wú)顯著差異。初步說(shuō)明在懷孕早中期運(yùn)用保胎中藥治療妊娠腹痛、滑胎、胎漏、胎動(dòng)不安比較安全可靠，對(duì)小兒智力發(fā)育及體格發(fā)育無(wú)不良影響。

4.4 總結(jié)與展望

目前，人們對(duì)保胎中藥的生殖安全性，特別是中藥復(fù)方的認(rèn)識(shí)還不夠深入和系統(tǒng)，加之至今尚沒(méi)有一套適合中藥的生殖毒性研究方法，致使中藥保胎藥的安全性評(píng)價(jià)還處于起步階段。今后關(guān)于保胎中藥的生殖及遺傳毒性作用的研究，應(yīng)重點(diǎn)放在中藥復(fù)方制劑上，以適應(yīng)臨床的實(shí)際需要。并建立符合中醫(yī)藥自身特點(diǎn)的生殖及遺傳安全性評(píng)價(jià)技術(shù)與方法，以確保用藥安全。近年來(lái)，中藥安胎的安全性評(píng)價(jià)研究中不斷引入新的科學(xué)技術(shù)，胚胎毒性研究已經(jīng)發(fā)展到細(xì)胞和分子水平。熒光原位雜交技術(shù)、慧星試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核分析技術(shù)已用于中藥胚胎毒性的相關(guān)研究中。借助現(xiàn)代高科技手段尤其是細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)理論和技術(shù)，安胎中藥安全性評(píng)價(jià)研究有望得到新的發(fā)展和突破。

5 鄭淑蓉:固腎安胎丸的功能

“固腎安胎丸”是北京廣大制藥廠研制的中藥Ⅲ類新藥，二期臨床試驗(yàn)采用雙盲隨機(jī)對(duì)照并設(shè)開(kāi)放病例組，由北大一院作為臨床負(fù)責(zé)單位，天津中醫(yī)學(xué)院一附院、天津醫(yī)大總院、北京中醫(yī)院、北京西苑醫(yī)院、中日友好醫(yī)院六家醫(yī)院于1999年8月-2001年7月共觀察444例(其中治療組255例，對(duì)照組135例，開(kāi)放組54例)，臨床驗(yàn)證結(jié)果其總有效率為89.41%，優(yōu)于普通保胎中藥，并對(duì)孕婦、胎兒、妊娠結(jié)局、直到嬰兒半歲后智力體格情況都進(jìn)行了隨訪及安全性評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及毒副作用，提示本品臨床使用安全可靠。之所以選擇此保胎藥進(jìn)行臨床驗(yàn)證，是考慮到固腎安胎丸做了較完整的藥效學(xué)、毒性研究實(shí)驗(yàn)，特別是生殖毒實(shí)驗(yàn)。

西醫(yī)多從了解卵巢和黃體的功能入手，用黃體酮或/和HCG治療。但是孕激素保胎的安全性問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議，先天性畸形的危險(xiǎn)在接觸者中略有增加，大劑量可使女性男性化，尤其不能排除接觸孕激素保胎的嬰兒心臟畸形略有偏高的危險(xiǎn)。固腎安胎丸以益腎填精為主，改善孕體黃體功能不全，促進(jìn)自體激素分泌，使血清孕酮值及HCG升高到同期妊娠的正常范疇，并在停藥后具有較好的遠(yuǎn)期維持效果。另對(duì)改善腰酸背痛、陰道出血癥狀療效尤其突出。固腎安胎丸的組方源于朱丹溪的《丹溪心法》，在基礎(chǔ)方上加減化裁而來(lái)。其中針對(duì)黃芩、白術(shù)兩味藥的論點(diǎn)是:產(chǎn)前當(dāng)清熱涼血，產(chǎn)前安胎，白術(shù)、黃芩為妙藥也。固腎安胎丸具有保胎、安胎、固胎、養(yǎng)胎四大功效，其中固胎、養(yǎng)胎為其他配方所不具備的，可以用于孕婦進(jìn)行預(yù)防流產(chǎn)和養(yǎng)胎之用。

［1］ Gollieb S. Serious adverse events associated with perinatal drugs［J］.BMJ，2002，325(7373):1132.