乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療進(jìn)展

賈浩欣，王閩全(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤外科，烏魯木齊市 830000)

1 概述

自1896年Beatson首次揭示了乳腺癌與卵巢內(nèi)分泌功能之間的密切關(guān)系［1］，到抗雌激素藥物他莫苷芬(TAM)的臨床廣泛應(yīng)用已有百年歷史，內(nèi)分泌治療乳腺癌的價(jià)值已越來越被人們所認(rèn)識(shí)和接受。人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到乳腺癌是一種全身性腫瘤疾病，發(fā)病開始就可能存在微轉(zhuǎn)移，因此全身治療越來越受到重視，且全身性治療時(shí)間已經(jīng)前移。對(duì)于絕經(jīng)后老年患者而言，因其年齡偏大，生存時(shí)間有限，合并疾病較多，常難以耐受化療。因此有學(xué)者又提出單純內(nèi)分泌治療作為術(shù)前新輔助治療模式。

新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant endocrine therapy，NET)指對(duì)非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在應(yīng)用局部治療前進(jìn)行系統(tǒng)的內(nèi)分泌治療，達(dá)到原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)降期的目的，從而提高乳腺癌的局部控制率，為可能需行乳房切除的患者提供保乳機(jī)會(huì)［2］。另外，還可以抑制體內(nèi)已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移灶［3］。迄今為止，新輔助內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)主要在激素受體陽性、局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)患者或無法耐受化療的老年患者中進(jìn)行。大量試驗(yàn)證明，第3代芳香化酶抑制劑的療效明顯優(yōu)于他莫苷芬。新輔助內(nèi)分泌治療已經(jīng)顯現(xiàn)出一些優(yōu)勢(shì)，但是仍有一些問題尚待解決。

2 新輔助內(nèi)分泌治療常用藥物

2.1 他莫苷芬

他莫苷芬(tamoxifen，TAM)是目前最常用的內(nèi)分泌治療藥物，為合成抗激素藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相似，在癌細(xì)胞水平與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體(estrogen receptor，ER)，在細(xì)胞漿內(nèi)形成TAM-ER復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制癌細(xì)胞的DNA和mRNA的合成，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增值。

2.2 第3代芳香化酶抑制劑

芳香化酶是細(xì)胞色素P450酶系的一種，它廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，是催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇過程的最后一步，也是此過程的關(guān)鍵酶和限速酶。而絕經(jīng)后婦女的卵巢不再產(chǎn)生雌激素，體內(nèi)雌激素主要來源于外周組織內(nèi)的芳香化過程。芳香化酶抑制劑通過抑制絕經(jīng)后婦女芳香化酶的活性，阻斷絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的來源，顯著降低血漿雌激素水平。大多數(shù)乳腺癌組織中芳香化酶具有腫瘤內(nèi)活性，這種活性與腫瘤內(nèi)雌激素水平直接有關(guān)，芳香化酶抑制劑對(duì)其具有顯著的抑制作用［4］，而抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶活性有助于抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3 新輔助內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)

TAM是最早應(yīng)用于新輔助內(nèi)分泌治療的藥物。Tan等［5］曾用TAM進(jìn)行了一項(xiàng)新輔助內(nèi)分泌治療的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)。108例LABC分兩組:試驗(yàn)組單用 TAM;對(duì)照組采用新輔助化療+乳腺癌改良根治術(shù)+術(shù)后輔助放療及輔助TAM。治療后中位隨訪時(shí)間52月，兩組患者總生存率和無病生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但試驗(yàn)組首次局部一區(qū)域復(fù)發(fā)的時(shí)間較對(duì)照組明顯短。在其他一些單用TAM與手術(shù)后輔助TAM的對(duì)照研究中，隨訪34～72月，其結(jié)果與上述相似。嚴(yán)格說，這些試驗(yàn)不能稱之為新輔助內(nèi)分泌治療，因?yàn)樾螺o助內(nèi)分泌治療是指以內(nèi)分泌治療為第一步，其目的使腫瘤縮小，為其后的外科治療創(chuàng)造條件［6］。Mauriac等［7］研究了199 例50～70 歲 ER(+)乳腺癌用TAM行NET治療后發(fā)現(xiàn)，TAM雖未改變總生存率和無瘤生存率，但能提高局部控制率，為新輔助內(nèi)分泌治療的進(jìn)一步研究提供了依據(jù)。

第3代芳香化酶抑制劑目前已經(jīng)成為絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的一線用藥，主要代表藥物有來曲唑、阿那曲唑和依西美坦。隨著內(nèi)分泌治療研究的發(fā)展，第3代芳香化酶抑制劑也成了研究熱點(diǎn)。起初一些小樣本的研究表明，對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽性患者運(yùn)用第3代芳香化酶抑制劑進(jìn)行內(nèi)分泌治療的效果較TAM好。愛丁堡乳腺中心的Dixon等［8］最先進(jìn)行了這方面的研究，結(jié)果顯示來曲唑組的緩解率較TAM組高，新輔助內(nèi)分泌治療的后行保乳手術(shù)的比例也高于TAM組，且與新輔助化療不同的是，ER陽性患者經(jīng)過新輔助內(nèi)分泌治療后再行保乳手術(shù)者完整切除腫瘤的比例更高，局部復(fù)發(fā)率也較低。在此基礎(chǔ)上，20世紀(jì)末全球16個(gè)國家55個(gè)中心進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期新輔助內(nèi)分泌治療試驗(yàn)(P024)［9］，將絕經(jīng)后ER陽性和(或)孕激素受體(progestin receptor，PR)陽性、不適宜行保乳手術(shù)的324例原發(fā)性乳腺癌患者隨機(jī)分成兩組，一組給予來曲唑1日2.5 mg口服，另一組給予TAM 1日20 mg口服，均服用4個(gè)月，結(jié)果顯示來曲唑組的總臨床緩解率、保乳手術(shù)率均高于TAM組。國內(nèi)也有相關(guān)試驗(yàn)研究，秦皇島市第一人民醫(yī)院對(duì)110例絕經(jīng)后乳腺癌患者進(jìn)行來曲唑新輔助內(nèi)分泌治療，設(shè)置TAM新輔助內(nèi)分泌治療為對(duì)照組。結(jié)果來曲唑新輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌安全、有效，是優(yōu)于TAM的新輔助內(nèi)分泌治療方案［10］。最近，Olson等［11］對(duì) 115例臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期激素受體陽性患者進(jìn)行了為期16～24周的來曲唑治療，臨床總有效率為62%，50%的患者接受了保乳手術(shù)，由此可見，來曲唑在提高保乳手術(shù)率方面有一定療效。

第3代芳香化酶抑制劑另一個(gè)較大樣本新輔助內(nèi)分泌治療的多中心、雙盲隨機(jī)試驗(yàn) IMPACT(theimmediate preoperative anastrozole， tamoxifen， or combined with tamoxifen)［12］，共入組330例ER陽性、浸潤性非轉(zhuǎn)移性可手術(shù)或局部晚期的絕經(jīng)后乳腺癌患者，分為3組，阿那曲唑1日1 mg+安慰劑口服組;TAM 1日20 mg+安慰劑口服組;阿那曲唑1日1 mg+TAM 1日20 mg口服組。用藥3個(gè)月后總緩解率無明顯差異，但阿那曲唑+安慰劑組的保乳手術(shù)率高于其他兩組。另一組多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) PROACT(the preoperative“arimidex”compared to tamoxifen)［13］，有 451 例均為ER陽性和(或)PR陽性、可手術(shù)或預(yù)計(jì)內(nèi)分泌治療后可手術(shù)的乳腺癌患者入組。一組阿那曲唑1日1 mg+安慰劑口服，另一組TAM 1日20 mg+安慰劑口服，兩組均有部分患者根據(jù)需要輔以化療，治療3個(gè)月后，阿那曲唑組總緩解率高于TAM組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在僅用新輔助內(nèi)分泌且治療前不宜手術(shù)或不宜保乳的患者中，阿那曲唑組的有效率、可手術(shù)率均高于TAM組。在腫瘤、腋窩淋巴結(jié)降期方面，阿那曲唑的療效略勝于TAM，結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ABCSG-17(austrian breast and colorectal cancer study group)［14］和 SBCCSG-03(saitama breast cancer clinical study group)［15］是依西美坦用于新輔助內(nèi)分泌治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。ABCSG-17試驗(yàn)入組80例激素受體陽性的絕經(jīng)后患者，試驗(yàn)顯示臨床有效率為34%，病理完全緩解為3%，保乳手術(shù)率為76%。SBCCSG-03入組44例患者，均為依西美坦1日25 mg口服4個(gè)月。試驗(yàn)顯示臨床有效率為66%，病理完全緩解為43%，保乳手術(shù)率為90%。但兩組試驗(yàn)樣本量均較小，說服力不夠，有待進(jìn)一步試驗(yàn)研究。

從以上幾個(gè)試驗(yàn)結(jié)果來看，在治療絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者方面，第3代芳香化酶抑制劑療效優(yōu)于TAM。

4 新輔助內(nèi)分泌治療的療程

新輔助內(nèi)分泌治療的理想持續(xù)時(shí)間到目前為止尚沒有明確而詳細(xì)的研究。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為3～4個(gè)月的治療時(shí)間是比較恰當(dāng)?shù)?，不同的新輔助內(nèi)分泌治療方案的起效時(shí)間可能略有差別。Krainick-Strobel等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)ⅡB～Ⅲ期試驗(yàn)，對(duì)33例不宜保乳的乳腺癌患者給予來曲唑1日2.5 mg口服4～8個(gè)月，4個(gè)月時(shí)62.5%的患者腫瘤縮小，到治療結(jié)束共70%的患者有效，說明半數(shù)以上的患者在4個(gè)月內(nèi)起效，而延遲治療時(shí)間，可使部分患者的腫瘤進(jìn)一步縮小，但未得到明確的療程。新輔助內(nèi)分泌治療的目的主要為保乳或降期，故達(dá)到保乳或可手術(shù)的條件后即可［17］。

5 新輔助內(nèi)分泌治療的生物標(biāo)記研究

新輔助內(nèi)分泌治療主要是針對(duì)激素受體陽性的乳腺癌，激素表達(dá)水平不同，對(duì)內(nèi)分泌治療的效果有明顯差異。目前新輔助內(nèi)分泌治療的研究中與療效及預(yù)后較為密切的生物標(biāo)記主要有 ER、PR、HER-1、HER-2、Ki67、芳香化酶等。Eills等［18］在P024試驗(yàn)中對(duì)腫瘤特性與預(yù)后的關(guān)系建立了 PEPI(preoperative endocrine prognostic index)模型，提示病理學(xué)腫瘤大小、淋巴結(jié)情況、Ki67的水平及ER狀態(tài)與無復(fù)發(fā)生存、乳腺癌相關(guān)生存率均獨(dú)立相關(guān)，此模型在IMPACT實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。

5.1 ER和PR

在P024試驗(yàn)中，用熒光免疫化法檢測(cè)了 ER，并按 Allred標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，結(jié)果顯示ER評(píng)分較低時(shí)TAM無效，而不論ER評(píng)分高低，來曲唑的效果都要比TAM好［19］。同樣，IMPACT試驗(yàn)中采用H-評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估ER表達(dá)水平。結(jié)果證明ER表達(dá)水平越高，阿那曲唑的療效越好。

PR蛋白的合成受ER的調(diào)控，因而通常認(rèn)為PR是ER的功能蛋白，PR也應(yīng)該像ER一樣，高水平表達(dá)預(yù)示內(nèi)分泌治療效果好，但P024試驗(yàn)的結(jié)果分析并沒有支持這點(diǎn)，最大有效率出現(xiàn)在PR的中位表達(dá)水平，即有效率與 PR的 Allred評(píng)分的關(guān)系呈拋物線型。單一用ER調(diào)節(jié)PR表達(dá)不能解釋芳香化酶抑制劑療效與PR之間的非線性關(guān)系，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。但不論P(yáng)R表達(dá)水平高低，來曲唑均能顯著降低PR的表達(dá)，而 TAM 不能［20］。

5.2 HER-1和HER-2

HER-1、HER-2屬人類表皮生長(zhǎng)因子受體家族(EGFR)兩個(gè)成員，其信號(hào)傳導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增值、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起著重要作用。其表達(dá)往往與較差的預(yù)后和較低的生存率相關(guān)。其變化對(duì)預(yù)后也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。P024試驗(yàn)結(jié)果表明HER-1或HER-2過表達(dá)、ER陽性患者來曲唑治療后有效率為88%，明顯高于他莫苷芬的有效率21%。進(jìn)一步分析顯示在來曲唑組HER-1、HER-2過表達(dá)、ER陽性患者有效率為88%，明顯高于HER-1、HER-2陰性、ER陽性者(54%);而在他莫苷芬組中的結(jié)果恰恰相反，HER-1、HER-2過表達(dá)、ER陽性組有效率為21%，明顯低于HER-1、HER-2陰性、ER陽性組(42%)［19］。IMPACT試驗(yàn)中僅 14%患者HER-2陽性，阿那曲唑與TAM組的療效區(qū)別不明顯，因其樣本含量較小，說服力不夠，有待更大樣本量的研究［12］。

5.3 Ki67

內(nèi)分泌治療主要是抑制腫瘤細(xì)胞增殖，而 Ki67能夠反映腫瘤的增殖情況，治療前后Ki67的變化也能體現(xiàn)新輔助內(nèi)分泌治療的療效，并且Ki67的變化對(duì)預(yù)后也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

P024試驗(yàn)中，來曲唑降低治療前后 Ki67的幅度較 TAM大，且不受 HER-1、HER-2狀態(tài)影響［20］。IMPACT試驗(yàn)亦研究了治療2周及12周時(shí) Ki67的變化［21］，結(jié)果表明，12周后，阿那曲唑組Ki67表達(dá)下降比例高于TAM組及聯(lián)合用藥組，且在ER低表達(dá)、PR陽性以及 HER-2陰性亞組中這種優(yōu)勢(shì)依然存在。Dowsett等［22］對(duì) IMPACT試驗(yàn)用藥2周前后 Ki67的變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)阿那曲唑治療2周后Ki67仍高表達(dá)，腫瘤未縮小，ER表達(dá)降低與較低的無瘤生存率相關(guān)，而與治療前Ki67高表達(dá)無關(guān)。這說明測(cè)量短期內(nèi)Ki67的變化趨勢(shì)可作為新輔助內(nèi)分泌治療遠(yuǎn)期預(yù)后的測(cè)量因素之一。

5.4 芳香化酶

絕經(jīng)后雌激素主要依靠外周組織中雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化而成并作用于乳腺。芳香化酶在乳腺組織的表達(dá)水平與內(nèi)分泌治療敏感性密切相關(guān)。芳香化酶作為生物標(biāo)記物目前研究尚少，Ellis等［23］對(duì)P024試驗(yàn)中樣本的芳香化酶表達(dá)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)芳香化酶的表達(dá)與腫瘤大小、Ki67表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，與ER表達(dá)水平呈正相關(guān)，與患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR、HER-2無明顯關(guān)系。

6 新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的對(duì)照研究

新輔助內(nèi)分泌治療的對(duì)象與新輔助化療不同，前者多數(shù)為絕經(jīng)后老年患者，而后者則主要為絕經(jīng)前乳腺癌，故有關(guān)兩者的對(duì)照研究資料很少。Semiglazov等［24］對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療進(jìn)行了研究，將絕經(jīng)后雌激素受體陽性、ⅡA～ⅢB期原發(fā)性乳腺癌患者入組，隨機(jī)分為新輔助內(nèi)分泌組與新輔助化療組，然后接受手術(shù)治療或放療。研究結(jié)果表明，新輔助內(nèi)分泌治療組與新輔助化療組的總有效率臨床評(píng)價(jià)無明顯差異，但 ER表達(dá)較高的患者中，新輔助內(nèi)分泌治療組的保乳手術(shù)率略高于新輔助化療。與新輔助化療不同的是，內(nèi)分泌治療出現(xiàn)療效較慢，有效者新輔助治療時(shí)間不少于4個(gè)月。應(yīng)提及的是，新輔助內(nèi)分泌治療的病理CR較低，對(duì)腫瘤局部控制率有限，腫瘤縮小后如無手術(shù)禁忌證應(yīng)適時(shí)手術(shù)，不可一味依賴內(nèi)分泌治療試圖達(dá)到長(zhǎng)期控制局部腫瘤的效果，否則，可能出現(xiàn)腫瘤因耐藥而復(fù)燃［25］。新輔助內(nèi)分泌治療組的不良反應(yīng)較小，耐受性較好;新輔助化療組則出現(xiàn)了脫發(fā)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。

7 存在的問題和對(duì)策

新輔助內(nèi)分泌治療是激素受體陽性、絕經(jīng)后老年患者能較好耐受而可能成為替代此類患者新輔助化療方案的另一選擇。但激素受體陰性的患者不適于選用內(nèi)分泌治療，而中國婦女激素受體陽性率僅為50%左右［26］，因而限制了國人對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療的推廣。新輔助內(nèi)分泌治療療程較短，通常僅3～4個(gè)月，目前隨訪時(shí)間較短，且接受新輔助內(nèi)分泌治療的患者多為老年人，常因其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病而失訪，其遠(yuǎn)期療效如何，暫無法得出結(jié)論。相比于術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療，新輔助內(nèi)分泌治療早期乳腺癌患者中的應(yīng)用是否更具有優(yōu)越性，目前尚沒有研究報(bào)道;新輔助內(nèi)分泌治療是否能改善患者的長(zhǎng)期存活率、作為保乳或降期目的使用的新輔助內(nèi)分泌治療是否可以采用聯(lián)合用藥、局部晚期乳腺癌進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療后保乳手術(shù)的局部控制率、新輔助內(nèi)分泌治療的最佳療程、療效預(yù)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)記及如何合理的擇藥物等都有待進(jìn)一步研究。新輔助內(nèi)分泌治療的最大障礙是不敏感型的乳腺癌細(xì)胞，Ellis［27］認(rèn)為把芳香化酶抑制劑用于乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療，還應(yīng)進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。

8 展望

新輔助內(nèi)分泌治療目前尚未成為乳腺癌的常規(guī)治療方法，但對(duì)于絕經(jīng)后ER陽性的局部晚期乳腺癌及年老一般情況差的患者，不能耐受新輔助化療或新輔助化療的療效相對(duì)較差，而這些患者更適合進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療。因此，新輔助內(nèi)分泌治療為乳腺癌的治療提供新思路、新方法。隨著新一代高效內(nèi)分泌藥物的開發(fā)利用，對(duì)內(nèi)分泌治療認(rèn)識(shí)的不斷深入，新輔助內(nèi)分泌治療有許多空間值得探索，臨床應(yīng)用會(huì)更加廣泛，將為乳腺癌的治療提供更完美、更合理的系統(tǒng)化方案。

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