262例藥源性肝損害病例的藥物治療分析

葉冬梅，蘭 順，蒙石英(.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，南寧市 5300;.遼寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，錦州市 00)

藥源性肝損害(drug-induced liver injury)是在治療過(guò)程中，由于藥物的毒性損害或過(guò)敏反應(yīng)所致的肝臟疾病，也稱藥物性肝炎，是常見(jiàn)的肝病之一［1］。目前引起肝損的藥物有千余種，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等，臨床上主要?dú)w納為肝細(xì)胞損傷型(A)、膽汁淤積型(B)、混合型(C)3種類型。本病發(fā)病率逐年增高，發(fā)生率僅次于皮膚粘損害和藥物熱，在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥源性肝損害總發(fā)生率達(dá)3% ～9%，占所有黃疸住院患者的2% ～5%，占暴發(fā)性肝衰竭中的10% ～20%，老年性肝病中可達(dá)20%以上［2］。目前，可選擇的護(hù)肝藥多達(dá)幾十種，有必要了解不同藥物的臨床應(yīng)用情況。本文將我院2007年1月—2010年1月收治的262例藥源性肝損害病例作回顧性分析，為藥源性肝損害的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性調(diào)查2007年1月—2010年1月期間在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院住院，診斷符合藥源性肝損害的病歷，包括患者一般資料(年齡、性別、原發(fā)疾病、住院時(shí)間、用藥史、相關(guān)既往史)、臨床表現(xiàn)(癥狀體征、肝功能檢測(cè)結(jié)果、各種肝炎病毒血清標(biāo)志物及其他輔助檢查結(jié)果)、治療及預(yù)后等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2010年國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《常見(jiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，使用正常劑量藥物過(guò)程中，出現(xiàn):(1)連續(xù)兩次檢測(cè) ALT＞1×ULN(正常值上限)，或/和TBIL＞1×ULN;(2)或單次檢測(cè) ALT＞2×ULN或 TBIL＞2×ULN，符合上述兩項(xiàng)之一的即可定義為藥物性肝損害。

1.3 分型標(biāo)準(zhǔn)

按醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)(CIOMS)推薦的分型標(biāo)準(zhǔn)［3］分為肝細(xì)胞損傷型(A):ALT≥2倍正常值上限或R≥5(R=ALT超過(guò)正常值上限倍數(shù)/ALP超過(guò)正常值上限倍數(shù));膽汁淤積型(B):ALP≥2倍正常值上限或R≤2;混合型(C):ALT和ALP均大于2倍正常值上限，或R值在2～5之間。

1.4 藥物性肝損害的預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)

(1)治愈:臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，膽紅素、AST及 ALT、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍;(2)好轉(zhuǎn):臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降50%;(3)未愈:癥狀體征無(wú)改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重;(4)死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用χ2檢驗(yàn)對(duì)藥物的治療效果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 藥源性肝損害病例

在調(diào)查的病例中，篩除原患肝臟疾病因素(乙型肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移癌等)，符合藥物性肝損害診斷的患者為262例，其中男106例占51.9%，女156例占48.1%;年齡2～85歲，平均 47.9歲，其中≤20歲8例(3.0%)，21～40歲62例(23.7%)，41～60歲 146例(55.7%)，＞61歲 46例(17.6%)。應(yīng)用致肝損害可疑藥物時(shí)間3 d～12月不等。

2.2 生化指標(biāo)與臨床分型

262例患者的實(shí)驗(yàn)室生化檢驗(yàn)指標(biāo)均出現(xiàn)異常，其中ALT升高最多見(jiàn)(87.8%)，其次是 AST(58.8%)和 ALP(67.8%)，TBIL升高較少見(jiàn)(35.1%)。其中肝細(xì)胞損害型117例，占44.6%;膽汁淤積型32例，占12.2%;混合型113例占43.1%，見(jiàn)表1。

表1 藥源性肝損害患者的肝功能指標(biāo)Tab 1 Hepatic functional parameter of patients with drug-induced liver injury

2.3 導(dǎo)致藥源性肝損害的藥物種類及構(gòu)成比

導(dǎo)致藥源性肝損害的藥物以抗腫瘤化療藥最多，占68.7%，其次為抗菌藥物(8.4%)、中藥(6.5%)、抗結(jié)核藥(4.6%)、抗真菌藥(4.6%)、抗癲癇藥(3.8%)等。藥物種類及構(gòu)成比詳見(jiàn)表2(其中很多中草藥是民間偏方，無(wú)法列出草藥名稱)。

表2 導(dǎo)致藥源性肝損害的藥物種類與構(gòu)成比Tab 2 Categories of drugs that induced liver injury and constituent ratio

2.4 治療及預(yù)后

2.4.1 治療效果:262例患者臨床確診為藥物性肝損害后，立即停用導(dǎo)致肝損害的可疑藥物，靜脈給予還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、葡醛內(nèi)酯、甘草酸二銨、腺苷蛋氨酸等藥物進(jìn)行護(hù)肝等支持治療。經(jīng)治療，262例患者治愈205例，好轉(zhuǎn)24例，未愈33例，總有效率為87.4%。其中肝細(xì)胞損傷型(A)治愈99例，好轉(zhuǎn)9例，未愈9例，總有效率為92.3%;膽汁淤積型(B)治愈28例，好轉(zhuǎn)1例，未愈3例，總有效率為90.6%;混合型(C)治愈84例，好轉(zhuǎn)12例，未愈17例，有效率為84.9%。

2.4.2 護(hù)肝治療藥物的應(yīng)用與療效分析:最常用藥物依次是還原型谷胱甘肽(a)152例(58.0%)、硫普羅寧(b)85例(32.4%)、多烯磷脂酰膽堿(c)65(24.8%)、異甘草酸鎂(d)44例(16.8%)、核糖核酸(e)20例(7.6%)，其他治療方案(葡醛內(nèi)酯、聯(lián)苯雙酯、腺苷蛋氨酸、甘草酸二銨等單用或與前述藥物聯(lián)用各1例)。其中一聯(lián)用藥124例(47.3%)，二聯(lián)用藥103例(39.3%)，三聯(lián)用藥12例(4.6%)(其他治療方案中一聯(lián)用藥4例，二聯(lián)用藥19例未納入統(tǒng)計(jì))。護(hù)肝藥治療時(shí)間為14～21 d。

單藥治療 A型肝損害有效率以b、d、e最高，其次為a，c有效率最低，與前4者有顯著性差異(P＜0.05);單藥治療 B型肝損害有效率以 c較好，與a比較有顯著性差異(P＜0.05);單藥治療C型肝損害有效率最高為 a，其次是 b，c最低，與前二者比較有顯著性差異(P＜0.05)，詳見(jiàn)表3。

二聯(lián)用藥治療A型肝損害，a+d(ad)方案治愈率較高，其次是a+b(ab)和a+c(ac)，ab和ac比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05);治療B型肝損害僅見(jiàn)ad方案，治愈率100%;治療C型肝損害ad和b+d(bd)有效率最高，二者無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，其次是ab和ac方案，二者無(wú)顯著性差異(P＞0.05);三聯(lián)用藥僅見(jiàn)于治療A型肝損害病例，有效率100.0%。

單藥與聯(lián)合用藥治療A型和C型肝損害的有效率比較，a或b與ab和ac比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，ac有效率明顯高于c，有顯著性差異(P＜0.05);單藥 d與 ad治療 A型肝損害的有效率無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

單藥a治療B型肝損害的有效率明顯低于ad方案(P＜0.05)。

表3 治療藥源性肝損害的藥物與療效相關(guān)性Tab 3 Correlation between the drugs that induced liver injury and the curative effect

3 討論

3.1 藥源性肝損害

3.1.1 引起藥源性肝損害的主要藥物:2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組的調(diào)研結(jié)果表明，引起藥源性肝損害的藥物中前5位為抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、中成藥或草藥、抗生素、抗甲狀腺藥［4］。本文研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，導(dǎo)致藥源性肝損害的藥物以抗腫瘤化療藥最多，占68.7%，其次為抗菌藥物(8.4%)、中藥(6.5%)、抗結(jié)核藥(4.6%)、抗真菌藥(4.6%)、抗癲癇藥(3.8%)等。

3.1.2 藥源性肝損害的臨床表現(xiàn)分析:262例藥源性肝損害患者的肝功能生化指標(biāo) ALT升高最多見(jiàn)(87.8%)，其次是AST(58.8%)和 ALP(67.9%)，TBIL升高較少見(jiàn)(35.1%)。其中肝細(xì)胞損傷型117例，占44.6%;膽汁瘀積型32例，占12.2%;混合型113例占43.1%。

3.2 護(hù)肝藥物的治療效果

3.2.1 防治藥源性肝損害的常用藥物及使用方法:本文調(diào)查結(jié)果表明最常用的護(hù)肝藥依次是還原型谷胱甘肽(a)152例(58.0%)、硫普羅寧(b)85例(32.4%)、多烯磷脂酰膽堿(c)65(24.8%)、異甘草酸鎂(d)44例(16.8%)、核糖核酸(e)20例(7.6%)，其它治療方案(葡醛內(nèi)酯、聯(lián)苯雙酯、腺苷蛋氨酸、甘草酸二銨等單用或與前述藥物聯(lián)用各1例)。其中一聯(lián)用藥124例(47.3%)，二聯(lián)用藥 103例(39.3%)，三聯(lián)用藥 12例(4.6%)。

3.2.2 單藥治療藥源性肝損害的療效:單藥治療A型肝損害有效率以藥物 b、d、e最高，其次為 a，c有效率最低，與前4者有顯著性差異(P＜0.05);單藥治療B型肝損害有效率以c較好，與a比較有顯著性差異(P＜0.05);單藥治療 C型肝損害有效率最高為a，其次是 b，c最低，與前二者比較有顯著性差異(P＜0.05)。

3.2.3 聯(lián)合用藥治療藥源性肝損害的療效:二聯(lián)用藥治療A型肝損害，a+d(ad)治愈率較高，其次是 a+b(ab)和 a+c(ac)，ab和ac比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05);治療B型肝損害僅GM方案，治愈率100%;治療C型肝損害GM和TPN+MIG(TM)有效率最高，二者無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，其次是 GT和GP方案，二者無(wú)顯著性差異(P＞0.05);三聯(lián)用藥僅見(jiàn)于治療A型肝損害病例，有效率100.0%。

3.2.4 單藥與聯(lián)合用藥治療藥源性肝損害的療效比較:單藥與聯(lián)合用藥治療A型和C型肝損害的有效率比較，a或b與ab和ac比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，ac有效率明顯高于單藥c，有顯著性差異(P＜0.05);單藥 d與 ad治療 A型肝損害的有效率無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。單藥a治療 B型肝損害的有效率明顯低于ad方案(P＜0.05)。

3.3 結(jié)論

3.3.1 治療藥源性肝損害的藥物選擇:本文研究表明，一般情況下，治療A型和C型肝損害，單藥硫普羅寧和還原型谷胱甘肽與二者的聯(lián)用有效率無(wú)顯著性差異，選擇單藥治療可節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，避免藥物濫用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)結(jié)論相似［5］。多烯磷脂酰膽堿單用治療B型肝損害有效率高于還原型谷胱甘肽，而治療A型和C型肝損害有效率則低于硫普羅寧和還原型谷胱甘肽，與還原型谷胱甘肽聯(lián)用可提高療效，B型肝損害的治療可選擇多烯磷脂酰膽。異甘草酸鎂單用治療A型肝損害，或與還原型谷胱甘肽聯(lián)用治療A、B、C型肝損害，與硫普羅寧聯(lián)用治療C型肝損害，均獲得較高治愈率，值得進(jìn)一步研究觀察。核糖核酸治療也是治療A型肝損害療效較好的藥物。

3.3.2 預(yù)防藥物性肝損害的措施和總結(jié):研究表明，發(fā)生藥源性肝損害后，護(hù)肝藥物治療可使大部分患者治愈，仍有少數(shù)患者治療效果欠佳，甚至極少數(shù)患者出現(xiàn)肝衰竭死亡。采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，可有效避免藥物性肝損害的發(fā)生，主要預(yù)防措施包括:(1)醫(yī)生和患者都應(yīng)熟悉所用藥物的性能和不良反應(yīng)，盡量少用或不用肝毒性藥物。(2)避免無(wú)適應(yīng)證用藥，嚴(yán)格遵守藥物的禁忌和劑量。(3)對(duì)原有藥物過(guò)敏史及肝、腎疾病的患者，用藥要更謹(jǐn)慎，盡量少用藥。(4)對(duì)必須用藥者，盡量選用同類藥物中肝毒性較小的藥物，或用其他藥物代替。非用不可者，可短期或交替使用。(5)使用新藥時(shí)，定期檢查肝功能，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況。(6)聯(lián)合用藥時(shí)，需要考慮到藥物的相互作用，避免肝損壞的疊加和加強(qiáng)作用［3］。

有研究表明，腫瘤化療期間及抗結(jié)核治療的同時(shí)給予還原型谷胱甘肽等保護(hù)肝臟的藥物可減輕化療藥物對(duì)肝臟的損害，避免藥物性肝損害的發(fā)生［6，7］，抗腫瘤、抗結(jié)核化療期間同時(shí)預(yù)防性使用護(hù)肝藥物可有效減少藥物性肝損害。

［1］ 歷有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略［J］.中華肝臟病雜志，2004，12(7):445.

［2］ 閻 明.藥物性肝病發(fā)病機(jī)制［J］.中華肝臟病雜志，2004，12(4):240.

［3］ 李安康.藥源性肝損害的預(yù)防和治療［J］.海峽藥學(xué)，2007，19:92.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.全國(guó)多中心急性藥物性肝損傷住院病例調(diào)研分析［J］.中華消化雜志，2007，27(7):439..

［5］ 王立蓉，孟桂霞.還原型谷胱甘肽治療肝細(xì)胞損傷的療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8(11):849.

［6］ 寧 華，劉 穎，張艷華，等.抗腫瘤藥的常見(jiàn)不良反應(yīng)及防治［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2007，7(1):76.

［7］ 吳興柳，趙明聰，司徒國(guó)源.還原型谷胱甘肽對(duì)抗結(jié)核治療所致肝損害的預(yù)防作用探討［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2004，4(6):359.