緩解圍絕經(jīng)期綜合征的植物藥——黑升麻異丙醇提取物(Remifemin?)臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)

貢聯(lián)兵(解放軍305醫(yī)院，北京市 100017)

圍絕經(jīng)期綜合征的治療長(zhǎng)期以來(lái)用藥單一，基本都是激素替代治療。長(zhǎng)期應(yīng)用激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征的弊端引起了人們的廣泛關(guān)注，雌孕激素聯(lián)合治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了它所帶來(lái)的益處［1］，對(duì)于不能采用激素替代治療、對(duì)激素治療擔(dān)憂其安全性的患者，多數(shù)轉(zhuǎn)向使用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥——黑升麻異丙醇提取物(Remifemin?)治療，患者將不再忍受更年期癥狀的困擾，開(kāi)啟健康陽(yáng)光的每一天。本文主要對(duì)黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)的臨床應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin? )概述

莉芙敏?(Remifemin?)是黑升麻根莖的異丙醇提取物，每20 mg生藥提取出2.5 mg干燥提取物，其中含有1 mg三萜類活性成分。主要成分為三萜皂苷類、植物甾醇、異阿魏酸、蜂斗菜酸、咖啡酸、水楊酸、糖分、鞣酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸等不含芒柄花黃素、山萘酚和木黃酮，不是植物雌激素

黑升麻(cimicifugae racemosa black cohosh)為多年生林地草本植物，毛茛科類葉升麻屬。黑升麻是傳統(tǒng)的藥物制劑，在德國(guó)、英國(guó)為 OTC藥，在美國(guó)是食品添加劑。1820—1936年被美國(guó)藥典(USP)收錄;1936—1950年被美國(guó)國(guó)家藥品集(NF)收錄。

作為有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征的現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥，莉芙敏?于1956年首先在德國(guó)上市，然后在歐洲(奧地利、保加利亞、丹麥、匈牙利、意大利、盧森堡、波蘭、西班牙、瑞典、瑞士)、南美洲(阿根廷)、北美洲(美國(guó))上市;2008年在中國(guó)上市，注冊(cè)名稱為莉芙敏?。

2 黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)的作用機(jī)制

以前推測(cè)黑升麻有雌激素樣活性，但是最近的研究顯示其對(duì)血清的激素水平?jīng)]有影響［2］，而且黑升麻提取物對(duì)子宮和陰道沒(méi)有雌激素作用［3］。Liske等［4］進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明黑升麻確實(shí)能改善圍絕經(jīng)期癥狀，但是沒(méi)有顯示出雌激素樣作用。最近的數(shù)據(jù)表明黑升麻作用于5-羥色胺受體，這可能是緩解潮熱癥狀和改善情緒的作用機(jī)制［5～7］。

研究認(rèn)為黑升麻的大部分藥理和臨床特性，可能與其需雌激素受體介導(dǎo)的同時(shí)還兼有(組織選擇性)雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑的屬性有關(guān)，也可能與其通過(guò)受體介導(dǎo)或受體調(diào)控(如涉及5-羥色胺、γ氨基丁酸和多巴胺受體)作用于中樞系統(tǒng)有關(guān)［8］，見(jiàn)圖1。

由圖1可見(jiàn)，在圖的左側(cè)，雌激素受體介導(dǎo)的作用取決于與之競(jìng)爭(zhēng)的殘余的內(nèi)源性雌激素的水平。與植物雌激素相反，目前只發(fā)現(xiàn)其有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗的作用;在無(wú)雌激素的情況下，未發(fā)現(xiàn)其有激動(dòng)劑的作用。此外，在圖的右側(cè)，神經(jīng)受體如5-羥色胺、GABA或多巴胺受體是黑葉類升麻進(jìn)一步作用的靶目標(biāo)。它可作為激動(dòng)劑，并能增高或降低cAMP的水平，因而可能具有抗抑郁或抗焦慮的功效，或是可以影響晝夜節(jié)律。這可能解釋為何黑葉類升麻可用于治療血管收縮或精神疾病。CEL，競(jìng)爭(zhēng)性的雌激素樣配體;ERE，雌激素反應(yīng)元件;GABA，γ氨基丁酸。

圖1 黑升麻改變細(xì)胞功能途徑的兩種假說(shuō)Fig 1 Two hypotheses on the pathway by which black cohosh changes cellular function

3 黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)有效性評(píng)價(jià)

3.1 黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)有效性優(yōu)于替勃龍

白文佩等［9］以替勃龍為對(duì)照，評(píng)價(jià)黑升麻異丙醇提取物治療中國(guó)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女更年期綜合征的有效性。以隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照的研究方法，在中國(guó)3個(gè)城市5個(gè)臨床研究基地進(jìn)行本研究。共入組年齡40～60歲、Kupperman絕經(jīng)指數(shù)(kupperman menopause index，KMI評(píng)分)≥15的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期患者244例，隨機(jī)分為 Remifemin?組(122例，40 mg生藥·d-1)、替勃龍組(122 例，2.5 mg·d-1)，均口服治療12周。主要觀察終點(diǎn)為綜合評(píng)價(jià)KMI指數(shù)與不良事件的發(fā)生頻率Mann-Whitney值(MWV)。如 MWV＞0.5則提示試驗(yàn)藥優(yōu)效于對(duì)照藥，MWV＞0.36提示試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥。結(jié)果:在治療第 4周和第 12周 Remifemin?組 KMI從24.7±6.1下降到11.2±6.2和7.7±5.8，替勃龍組從24.7±6.1下降到11.2±7.2和7.5±6.8。兩組間各時(shí)點(diǎn)評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MWV=0.47，95%CI=0.39～0.54;P非劣效性=0.002)，提示Remifemin?療效非劣效于替勃龍。兩組KMI反應(yīng)率相似，分別為84%和85%。結(jié)論:黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)用于治療更年期癥狀的療效與替勃龍相似，包括中度、重度的癥狀。

3.2 黑升麻異丙醇提取物有效性優(yōu)于低劑量的經(jīng)皮雌激素(TTSE2)

黑升麻異丙醇提取物與低劑量的經(jīng)皮雌激素(TTSE2)治療的隨機(jī)對(duì)照研究［10］，研究黑升麻異丙醇提取物與低劑量的經(jīng)皮雌激素(TTSE2)相比治療更年期癥狀的有效性，評(píng)估激素參數(shù)，脂類與內(nèi)膜厚度。方法:64例絕經(jīng)后婦女，歷時(shí)3個(gè)月的記錄每日潮熱次數(shù)日志。其他更年期癥狀(血管舒縮和泌尿生殖器癥狀)及焦慮、抑郁，在基線和3個(gè)月后均進(jìn)行了評(píng)估。同時(shí)測(cè)量促性腺激素類［卵泡雌激素(FSH)、黃體生成素(LH)］、催乳素(PRL)、17β -雌二醇 (17β -E2)、考的松、脂質(zhì)(總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)/低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇、甘油三酯)、肝功能 (AST及 ALT)以及內(nèi)膜厚度。將患者隨機(jī)分組，給予40 mg黑升麻異丙醇提取物3個(gè)月，或者每7天給予25 mg TTSE2，同時(shí)在3個(gè)月雌激素治療的最后12 d給予二氫姜酚10 mg·d-1。

結(jié)果:從治療的第1個(gè)月起，黑升麻異丙醇提取物與低劑量TTSE2均顯著減少每日潮熱次數(shù)(P＜0.001)及血管舒縮癥狀(P＜0.001)。在3個(gè)月的觀察中，此現(xiàn)象持續(xù)存在，兩種方法無(wú)顯著性差異。在3個(gè)月的黑升麻異丙醇提取物或低劑量的TTSE2治療后，焦慮(P＜0.001)和抑郁(P＜0.001)次數(shù)均顯著減少。黑升麻異丙醇提取物治療后總膽固醇含量無(wú)改變，但給予低劑量TTSE2 3個(gè)月后顯著性降低總膽固醇含量(P＜0.033)。在黑升麻異丙醇提取物治療的患者中高密度脂蛋白HDL-膽固醇水平顯著性增加(P＜0.04)，黑升麻異丙醇提取物(P＜0.003)與低劑量TTSE2(P＜0.002)均能顯著性降低低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇水平。兩種方法對(duì)甘油三酯及肝功能均無(wú)影響。FSH、LH及考的松在3個(gè)月的治療后無(wú)顯著性影響，但低劑量的 TTSE2使 PRL(P＜0.005)和17β-雌二醇(P＜0.001)增加。黑升麻異丙醇提取物或低劑量的TTSE2治療對(duì)內(nèi)膜厚度均無(wú)影響。

結(jié)論 :在不能給予或拒絕傳統(tǒng)療法的更年期婦女中 ，黑升麻異丙醇提取物(40 mg·d-1)可能會(huì)成為低劑量的 TTSE2的有效替代藥物。

4 莉芙敏?(Remifemin?)安全性評(píng)價(jià)

4.1 莉芙敏?(Remifemin?)對(duì)乳腺組織的影響

在過(guò)去幾年，有關(guān)雌激素和孕激素聯(lián)合治療的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題特別是對(duì)乳腺的影響引起了嚴(yán)重的關(guān)注。一系列臨床和觀察研究已經(jīng)表明這類治療引起乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的增加。國(guó)內(nèi)外一些研究證明應(yīng)用莉芙敏?(Remifemin?)治療不會(huì)導(dǎo)致對(duì)乳腺組織的不良影響，同時(shí)對(duì)更年期的癥狀依舊有效。

一項(xiàng)在德國(guó)進(jìn)行的黑升麻異丙醇提取物對(duì)健康、自然絕經(jīng)后的更年期婦女乳腺X線密度和乳腺上皮細(xì)胞增生的影響的藥物安全試驗(yàn)。試驗(yàn)通過(guò)6個(gè)月對(duì)患者設(shè)盲的治療效果和治療前的狀態(tài)作為基礎(chǔ)值對(duì)比來(lái)進(jìn)行?？傆?jì)74名婦女參與治療，劑量為每天40 mg黑升麻提取物，最終有65名參與者完成了試驗(yàn)。參與者分別在試驗(yàn)開(kāi)始的基礎(chǔ)值和6個(gè)月后進(jìn)行了乳腺X線照相并經(jīng)皮膚活體組織穿刺提取了乳腺細(xì)胞。乳腺X線密度依據(jù)Wolfe分類法或百分比方法進(jìn)行量化。乳腺上皮細(xì)胞增生采用Ki-67/MIB-1單克隆抗體法評(píng)價(jià)。通過(guò)不良事件報(bào)告，實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和陰道超聲波測(cè)量子宮內(nèi)膜來(lái)監(jiān)測(cè)安全性。

結(jié)果:參與試驗(yàn)的婦女沒(méi)有顯示乳腺X線密度增加，而且也沒(méi)有乳腺細(xì)胞增生。對(duì)于試驗(yàn)開(kāi)始的基礎(chǔ)值和6個(gè)月后的樣品配對(duì)比較，Ki-67-陽(yáng)性細(xì)胞比例的變化均值 ±標(biāo)準(zhǔn)差是-0.5% ±2.4%(中位數(shù)為0.0;95%置信度的置信區(qū)間為-1.32到0.34)。子宮內(nèi)膜厚度變化均值±標(biāo)準(zhǔn)差是(0.0±0.9)mm(中位數(shù)為0.0)?？赡芘c治療相關(guān)的不良事件的數(shù)量中等，但其中沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件。實(shí)驗(yàn)室的檢查和生命體征都正常。試驗(yàn)結(jié)果表明，黑升麻的異丙醇提取物不會(huì)導(dǎo)致對(duì)乳腺組織的不良影響，而且我們的數(shù)據(jù)顯示在6個(gè)月的治療期間沒(méi)有子宮內(nèi)膜或通常的安全性問(wèn)題。

4.2 莉芙敏?(Remifemin?)對(duì)子宮內(nèi)膜影響

德國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻、開(kāi)放、多中心針對(duì)莉芙敏?不增加子宮內(nèi)膜厚度、對(duì)內(nèi)膜安全的研究。方法:400例絕經(jīng)2年、50～75歲的患者，口服20mg bid黑升麻根莖提取物52周，用藥前后均超聲測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度、做內(nèi)膜活檢(pipelle-induced endometrial suction/宮腔鏡診刮)、乳腺攝片(Wolfe and BIRADS標(biāo)準(zhǔn))、性激素、血脂、肝功能、血糖檢測(cè)，MRS評(píng)分由2位病理科醫(yī)生分別閱片，如有分歧則請(qǐng)第3位。結(jié)果:375例完成，子宮內(nèi)膜厚度無(wú)明顯變化;無(wú)1例子宮內(nèi)膜增生，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng);3人閱片率:用藥前6例，用藥后4例。

4.3 莉芙敏(Remifemin?)安全性優(yōu)于替勃龍

白文佩等［9］以替勃龍為對(duì)照，評(píng)價(jià)黑升麻異丙醇提取物(Remifemin?)治療中國(guó)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女更年期綜合征的安全性。安全性方面研究結(jié)果:兩藥均有良好的耐受性。Remifemin?組不良事件發(fā)生率明顯低于替勃龍組(P＜0.000 1。絕經(jīng)期病例中，Remifemin?組未出現(xiàn)陰道出血，替勃龍組17例發(fā)生陰道出血。替勃龍組發(fā)生乳痛、腹痛和白帶增多等不良反應(yīng)明顯高于Remifemin?組(P=0.015、P=0.008、P=0.002)。Remifemin?組無(wú)嚴(yán)重不良事件，替勃龍組共發(fā)生2例。從效益—風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮，Remifemin?明顯優(yōu)于替勃龍(MWV=0.56，95%CI為0.51～0.62，P=0.01)。結(jié)論:從安全性方面評(píng)價(jià)，Remifemin?明顯優(yōu)于替勃龍，Remifemin?將是治療更年期綜合征的更佳選擇。

5 黑升麻的不良反應(yīng)

雖然黑升麻廣泛用于治療各種疾病，但是這種植物也會(huì)給人體帶來(lái)一些不良反應(yīng)。一些常見(jiàn)的反應(yīng)是頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、深色尿液、胃部不適和其他腸胃問(wèn)題。長(zhǎng)期使用黑升麻可能會(huì)導(dǎo)致體重增加。有些女性反映有過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、瘙癢、呼吸困難)、乳房疼痛、原因不明的陰道出血和腿部感到沉重。

在正常劑量下使用黑升麻6個(gè)月，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。黑升麻的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是胃部不適，但是隨著時(shí)間的延續(xù)會(huì)減退。大劑量使用可能引起頭痛、嘔吐、頭暈。妊娠期和哺乳期婦女禁止使用主要是因?yàn)槿鄙賹?duì)胎兒和新生兒的安全性數(shù)據(jù)。

現(xiàn)在還沒(méi)有關(guān)于黑升麻與其他藥物相互作用的報(bào)道，但是有關(guān)于婦女服用黑升麻引起肝衰竭的報(bào)道［11］。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)表了黑升麻臨床試驗(yàn)的安全性的結(jié)果，他們認(rèn)為目前還不確定黑升麻具有肝毒性的生物學(xué)可能，并建議在黑升麻的臨床研究中監(jiān)控肝功能［12］。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)還不能說(shuō)黑升麻可引起肝臟毒性的原因［13，14］。

最近Davis醫(yī)生關(guān)于黑升麻能增加腫瘤轉(zhuǎn)移的報(bào)道引起了廣泛關(guān)注，同時(shí)Davis醫(yī)生的一項(xiàng)研究顯示黑升麻能增加小鼠乳腺癌的發(fā)病率。但是還沒(méi)有和其相關(guān)的綜述或能說(shuō)明其機(jī)制的文章發(fā)表，而且研究者強(qiáng)調(diào)這項(xiàng)研究的組織學(xué)分析還未完成。對(duì)乳腺癌細(xì)胞的體外研究和體內(nèi)研究數(shù)據(jù)也沒(méi)有顯示黑升麻有刺激雌激素依賴的乳腺腫瘤的作用。

6 黑升麻的安全性

對(duì)黑升麻提取物的安全性回顧表明，黑升麻是安全的，幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)，即使有也很輕微并可逆轉(zhuǎn)［11～13］，國(guó)外罕見(jiàn)皮疹、瘙癢、胃腸不適、水腫。極少數(shù)情況下，肝酶可能升高。另外還評(píng)估了黑升麻是否具有潛在的肝毒性，其他作者包括Whiting等人的病例報(bào)告也沒(méi)有顯示肝毒性同黑升麻有因果關(guān)系［14］。研究顯示，與安慰劑比較主要肝酶沒(méi)有出現(xiàn)有臨床意義的改變，EMEA(歐洲藥品局)通過(guò)對(duì)自發(fā)報(bào)告或病例報(bào)告分析顯示，所觀察到的肝病與藥物不相關(guān)。高于治療劑量3倍時(shí)也沒(méi)有觀察到有臨床意義的相應(yīng)變化。

7 結(jié)論

國(guó)內(nèi)外對(duì)黑升麻提取物的認(rèn)識(shí)逐漸深入，這個(gè)現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥煥發(fā)出更多的功效。因?yàn)榉么萍に刂委煾昶诎Y狀的方法被證明有諸多不良反應(yīng)，許多更年期患者放棄了服用激素，而尋求天然草藥的幫助。黑升麻提取物能較好地緩解圍絕經(jīng)期癥狀，并能減少雌激素替代療法所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。目前的研究證明，至少6個(gè)月的連續(xù)使用黑升麻治療是安全的，隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，黑升麻也許能更長(zhǎng)時(shí)間地使用，因此黑升麻提取物將是較好地應(yīng)用于圍絕經(jīng)期綜合征治療的藥物，目前已普遍應(yīng)用于臨床。

［1］ Rossouw JE，Anderson GL，Prentice RL，et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausalwomen:principalresults From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial［J］.JAMA，2002，288(3):321.

［2］ Low Dog T，Powell KL，Weisman SM.Critical evaluation of the safety ofCimicifuga racemosa in menopause symptom relief［J］.Menopause，2003，10(4):299.

［3］ Kretzschmar G，Nisslein T，Zierau O，et al.No estrogenlike effects ofan isopropanolic extractofRhizoma Cimicifugae racemosae on uterus and vena cava of rats after 17 day treatment［J］.J Steroid Biochemistry Mol Biol，2005，97(3):271.

［4］ Liske E，Hanggi W，Henneicke-von Zepelin HH，et al.Physiological investigation of a unique extract of black cohosh(Cimicifuga racemosae rhizoma):A 6-month ClinicalStudy Demonstrates No Systemic Estrogenic Effect［J］.J Women’s Health ＆ Gender-Based Med，2002，11(2):163.

［5］ Burdette JE，Liu J，Chen SN，et al.Black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor［J］.J Agric Food Chem，2003，51(19):5661.

［6］ Mahady GB.Is black cohosh estrogenic ［J］.Nutr Rev，2003，61(5):183.

［7］ 奚瑋瑋，李銘源，王寧生，等.黑升麻治療婦女圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19(10):2555.

［8］ Viereck V，Emons G，Wuttke W.Black cohosh:just another phytoestrogen［J］?Trends Endocrinol Metab，2005，16(5):214.

［9］ 白文佩，Henneicke-von Zepelin HH，王淑玉，等.莉芙敏(Remifemin?)對(duì)中國(guó)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期更年期癥狀治療的有效性和耐受性評(píng)價(jià):與替勃龍比較的隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照、多中心臨床研究［J］.歐洲更年期雜志，2007，58(1):31.

［10］ Nappi RE，Malavasi B，Brundu B，et al.Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints:A randomized study versus low-dose transdermal estradiol［J］.Gynecol Endocrinol，2005，20(1):30.

［11］ Huntley AL，Ernst E.A systematic review of herbal medicinalproducts forthe treatmentofmenopausal symptoms［J］.Menopause 2003，10(5):465.

［12］ Low Dog T，Powell KL，Weisman SM.Critical evaluation of the safety ofCimicifuga racemosa in menopause symptom relief［J］.Menopause，2003，10(4):299.

［13］ Lieberman S.A review of theeffectiveness of Cimicifuga racemosa(black cohosh)for the symptoms of menopause［J］.J Womens Health，1998，7(5):525.

［14］ Whiting PW，Clouston A，Kerlin P.Black Cohosh and other Jherbal remedies associated with acute hepatitis［J］.Med Aust，2002，177(8):440.