負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)的研究進(jìn)展

負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)(negative pressure wound therapy，NPWT)是近十幾年來(lái)提出并開(kāi)展的新方法，它包括1993年德國(guó)外科醫(yī)師Fleischmann等[1]最先提出的封閉負(fù)壓引流(vacuum sealing drainage，VSD)及1997年美國(guó)外科醫(yī)師 Argenta 和Morykwas[2]首創(chuàng)的封閉負(fù)壓輔助閉合(vacuum-assisted closure，VAC)兩項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。兩者原理相同即封閉負(fù)壓吸引，但是在選材、方法與適應(yīng)證等方面存在差異。近年來(lái)NPWT得到不斷發(fā)展，應(yīng)用領(lǐng)域更加廣泛，其作用原理也得到了進(jìn)一步的深入研究?，F(xiàn)就負(fù)壓引流技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀、作用原理作一綜述。

1負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)的國(guó)內(nèi)外進(jìn)展

早在20世紀(jì)70年代，前蘇聯(lián)就有文獻(xiàn)報(bào)道了應(yīng)用負(fù)壓治療創(chuàng)面和傷口[3]。1993年，F(xiàn)leischmann等[1]首次將負(fù)壓應(yīng)用于治療四肢軟組織創(chuàng)面感染，得到肯定效果，該方法很快被推薦到各種軟組織缺損和感染的臨床治療中。后來(lái)，Morykwas等[2]研究發(fā)展了負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)，他們運(yùn)用動(dòng)物模型比較負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)與鹽水紗布敷料對(duì)慢性傷口的療效，結(jié)果顯示，NPWT治療在增加創(chuàng)面局部血流量、促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)及降低創(chuàng)面細(xì)菌數(shù)量等方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。1994年，裘華德等[4]引進(jìn)德國(guó)NPWT應(yīng)用于普通外科手術(shù)及感染創(chuàng)面的治療，并將其命名為負(fù)壓封閉引流技術(shù)(VSD)。2000年，許龍順等[5]對(duì)NPWT的作用機(jī)制進(jìn)行了血流動(dòng)力學(xué)及分子生物學(xué)方面的研究，并自行研制了密閉性敷料用于慢性難治性傷口的治療，療效顯著。2006年，呂小星等[6]研究發(fā)現(xiàn)，NPWT可以提高慢性創(chuàng)面創(chuàng)周組織中血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的表達(dá)，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。2008年，Landau等[7]報(bào)道了用負(fù)壓處理受區(qū)后，可提高全層皮移植的著床效果。Canavese等[8]利用NPWT治療脊柱側(cè)凸術(shù)后所致深部感染，認(rèn)為此技術(shù)是脊柱外科用來(lái)治療創(chuàng)面易感染患者(尤其是有神經(jīng)肌肉疾病的患者)有用的工具，而且它可靠又易于使用。Torbrand等[9]在實(shí)驗(yàn)中對(duì)6個(gè)行胸骨正中切開(kāi)術(shù)的豬進(jìn)行NPWT治療顯示:當(dāng)應(yīng)用NPWT治療后出現(xiàn)血漿去甲腎上腺素和腎上腺素值的瞬時(shí)升高，在進(jìn)行了180min NPWT治療后豬的腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)Y要比對(duì)照組的高，血漿水平的感覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)的升高，然而升高的并沒(méi)有血管活性腸肽(VIP)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)。這個(gè)結(jié)果提示:交感神經(jīng)在應(yīng)用NPWT治療的過(guò)程中被激活，這也許是由于在應(yīng)用NPWT治療的初級(jí)階段心臟負(fù)擔(dān)增加所致。最近，Malin等[10]在對(duì)豬模型進(jìn)行NPWT實(shí)驗(yàn)治療時(shí)發(fā)現(xiàn)NPWT治療致使心臟向胸壁移位，在某些情況下， 右心室游離壁凸向胸骨邊緣和胸骨銳緣間的間隙，相應(yīng)的胸骨尖緣凸向右心室游離壁表面使其發(fā)生變形。這些現(xiàn)象都不受植入四層石蠟紗布敷料的影響，卻受限于先前植入在心臟和胸壁之間的硬性障礙物所阻隔。研究結(jié)果顯示行NPWT治療可改變心臟與胸骨的位置。這也許可以解釋兩種潛在危險(xiǎn)的事件是聯(lián)系在一起的，即NPWT治療引起心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)和減少心輸出量，并提出植入一個(gè)硬性障礙物可能是在心臟和胸骨之間，是臨床可行的防護(hù)措施。

2負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)的作用原理

2.1 促進(jìn)血液循環(huán):創(chuàng)面局部血運(yùn)障礙或缺血是阻礙創(chuàng)面愈合的主要原因之一，因?yàn)閯?chuàng)面修復(fù)過(guò)程中必需的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)只有通過(guò)血流才能運(yùn)輸?shù)絼?chuàng)面，而局部產(chǎn)生的大部分毒性物質(zhì)和代謝產(chǎn)物等也主要經(jīng)血流輸送出創(chuàng)面。Angelica等[11]在對(duì)豬創(chuàng)面的研究中發(fā)現(xiàn)負(fù)壓吸引使距傷口數(shù)厘米的毛細(xì)血管血流量增加，傷口處血流量增加又可使局部氧分壓及乳酸水平增加，而這又可促進(jìn)傷口的愈合。許龍順等[5]使用激光多普勒連續(xù)測(cè)定豬創(chuàng)面負(fù)壓前后兩種血流量的動(dòng)態(tài)變化中發(fā)現(xiàn)， 8kPa負(fù)壓時(shí)創(chuàng)面血流量明顯升高;16kPa負(fù)壓時(shí)其峰值接近基線血流量的4倍，持續(xù)負(fù)壓30min后維持在基線水平的2倍左右;20kPa負(fù)壓以上時(shí)血流量增加后很快降至基線水平;16kPa間歇性負(fù)壓時(shí)血流量曲線呈規(guī)律的方形波狀變化。Chen等[12]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用負(fù)壓吸引后，經(jīng)多普勒激光檢測(cè)，創(chuàng)面血流灌注明顯增加。李靖等[13]以兔耳背急性全層皮膚缺損創(chuàng)面為模型，研究NPWT對(duì)創(chuàng)面微形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的影響結(jié)果也證實(shí):NPWT治療能顯著提高創(chuàng)緣毛細(xì)血管數(shù)目，引起創(chuàng)面毛細(xì)血管管徑增大血流加快，促進(jìn)毛細(xì)血管和內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)正常的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，并刺激毛細(xì)血管出芽和內(nèi)皮細(xì)胞增生，恢復(fù)基膜完整性，縮小內(nèi)皮細(xì)胞間隙。李學(xué)擁等[14]研究認(rèn)為NPWT治療時(shí)，創(chuàng)面組織存在雙向受力和雙向微小移位的現(xiàn)象，即創(chuàng)面在NPWT治療后部分組織產(chǎn)生向外移位而部分組織產(chǎn)生向內(nèi)移位，向內(nèi)移位(受正壓)的組織內(nèi)的血液受到擠壓加速向受負(fù)壓的組織內(nèi)流動(dòng)，因而導(dǎo)致創(chuàng)面血液循環(huán)的加速。這對(duì)于解釋NPWT治療促進(jìn)創(chuàng)面血液循環(huán)具有重要意義。在臨床試驗(yàn)中，Danciu等[15]證實(shí)當(dāng)給傷口提供負(fù)壓時(shí)，血液流量增加，然后在高峰維持5～7min。

2.2減輕水腫:水腫是阻礙創(chuàng)面愈合的原因之一。組織腫脹后一方面加大了組織細(xì)胞間的距離，阻礙了細(xì)胞間的物質(zhì)交換;另一方面壓迫創(chuàng)傷局部的微血管，不利于組織灌注，創(chuàng)面缺血低氧，使創(chuàng)面得不到愈合所應(yīng)有的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因而抑制了創(chuàng)面的愈合。而在負(fù)壓作用下創(chuàng)面組織液吸引出體外，組織腫脹能消退。負(fù)壓可以使細(xì)小動(dòng)脈擴(kuò)張、有絲分裂增加形成新的血管床;還可去除多余液體、減輕水腫，改善局部血液循環(huán)。呂小星等[16]以兔耳背全層皮膚缺損的急性創(chuàng)面為模型，右耳創(chuàng)面用負(fù)壓引流，為治療組;左耳創(chuàng)面為對(duì)照組。治療后2、4、6、8天NPWT治療組創(chuàng)周組織含水量均低于對(duì)照組，4、6、8天血管通透性明顯低于對(duì)照組。NPWT治療可以有效地減輕創(chuàng)周水腫，降低血管通透性。Michael等[17]通過(guò)對(duì)生理基礎(chǔ)的研究指出，NPWT治療有利于消除過(guò)多組織間液造成的壓力梯度，使間質(zhì)性壓力降低，使毛細(xì)血管開(kāi)放并流向創(chuàng)面組織。

2.3抑制細(xì)菌繁殖:長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直擔(dān)心密閉的敷料下相對(duì)潮濕、溫暖的環(huán)境利于細(xì)菌生長(zhǎng)而引起的創(chuàng)面感染，然而其結(jié)果恰恰與之相反。Weed等[18]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)使用NPWT治療后能明顯減少細(xì)菌的數(shù)量，特別是G-細(xì)菌數(shù)。Polykandriotis等[19]創(chuàng)新性地將NPWT應(yīng)用于9例手外傷患者中，有效治療和預(yù)防手部缺損創(chuàng)面感染，減輕局部的疼痛。王昌建等[20]對(duì)其收治的肢體遠(yuǎn)端大面積軟組織感染及缺損患者11例運(yùn)用封閉療法，結(jié)果顯示均未發(fā)生感染。密閉敷料減少創(chuàng)面感染主要機(jī)制可能與密閉敷料產(chǎn)生的密閉、潮濕環(huán)境更有利于機(jī)體免疫細(xì)胞功能發(fā)揮有關(guān)。Plikaitis等[21]在對(duì)豬皮膚感染傷口的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組用傳統(tǒng)的敷料更換傷口，實(shí)驗(yàn)組使用NPWT設(shè)備持續(xù)負(fù)壓吸引傷口，每日對(duì)傷口活體組織進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。結(jié)果，在傷口感染后的5天內(nèi)，用NPWT治療的傷口的細(xì)菌數(shù)下降并保持較低水平(105微生物/g組織)，而對(duì)照組在5天內(nèi)細(xì)菌數(shù)達(dá)到高峰，在11天時(shí)才達(dá)到較低細(xì)菌水平。NPWT治療對(duì)污染的慢性創(chuàng)面的細(xì)菌清除有益于傷口的愈合過(guò)程。

2.4機(jī)械的牽拉作用:NPWT可在醫(yī)用泡沫—傷口界面形成一種剪切力，這種機(jī)械應(yīng)力被認(rèn)為有促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)及血管生成的作用。此機(jī)械應(yīng)力通過(guò)加速胞內(nèi)信使調(diào)節(jié)蛋白的產(chǎn)生和更新以促進(jìn)肉芽組織生成。大量研究表明，機(jī)械應(yīng)力即剪切力有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、功能以及基因表達(dá)的作用，在內(nèi)皮細(xì)胞基因啟動(dòng)子中已找到了一種對(duì)剪切力敏感的順式作用元件。局部剪切力還可促使血小板及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)，促使成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的增生和游走，并能促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞增生[22-24]。創(chuàng)面在NPWT治療中有兩個(gè)水平的變化:創(chuàng)面的邊緣和底部在負(fù)壓作用下引起的組織移位;創(chuàng)面的表面被吸到敷料的泡沫細(xì)孔而引起的微小變化。組織張力對(duì)組織的生長(zhǎng)很重要，它是組織生長(zhǎng)的基礎(chǔ)。NPWT治療引起組織張力發(fā)生變化，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖以及肉芽組織的形成。Penn等[25]認(rèn)為NPWT治療的機(jī)械力作用有利于清除傷口滲出物，滲出物的清除減輕了組織水腫，從而減少組織間壓，增加局部血液流量。滲出物的清除同時(shí)也可清除影響傷口愈合的可溶性因子。負(fù)壓封閉療法通過(guò)負(fù)壓對(duì)創(chuàng)緣形成自然物理牽拉力，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分裂增殖，從而加速了創(chuàng)面的愈合。

2.5 減輕創(chuàng)傷后免疫抑制:創(chuàng)傷后可溶性炎癥介質(zhì)如炎癥前期細(xì)胞因子的釋放參與了免疫抑制，NPWT治療對(duì)創(chuàng)面液體的持續(xù)過(guò)度引流亦可使創(chuàng)面免疫反應(yīng)受到抑制，因而此技術(shù)必須讓白細(xì)胞浸潤(rùn)和接觸創(chuàng)面以產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。NPWT的聚乙烯泡沫與創(chuàng)面緊密接觸從而使細(xì)胞可以浸潤(rùn)于泡沫內(nèi)。Gouttefangeas等[26]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用NPWT治療1周及2周后，浸潤(rùn)于泡沫上的主要細(xì)胞是粒細(xì)胞，另外還有單個(gè)核細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞和少量的T、B細(xì)胞群以及自然殺傷細(xì)胞。泡沫上的功能性CD4+和CD8+ T淋巴細(xì)胞不同于患者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群，其中的CD4+ T細(xì)胞是受創(chuàng)面抗原影響、具有異源性表型和功能的細(xì)胞亞群。提示T淋巴細(xì)胞可能在創(chuàng)面凈化方面中起作用。此外，還提示聚乙烯泡沫可能提供了刺激T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的有利環(huán)境。

2.6 清除部分壞死組織:清創(chuàng)后創(chuàng)面仍可能存在大量的壞死組織，是影響創(chuàng)面愈合的病理性因素，負(fù)壓封閉引流技術(shù)在引流創(chuàng)面滲液的同時(shí)能清除部分壞死組織，但創(chuàng)面局部體液變化的研究由于數(shù)據(jù)存在大量致混淆因素，很難得到配對(duì)樣本而進(jìn)行精確的分析，然而仍有不少研究證明該技術(shù)能引流創(chuàng)面上影響創(chuàng)面愈合的各種炎性介質(zhì)和酶，引流大量的毒素，創(chuàng)面局部的病理性影響因素可通過(guò)負(fù)壓封閉引流技術(shù)后減少[27]。

2.7 相關(guān)分子機(jī)制的研究:隨著研究的不斷深入，眾多學(xué)者試圖從微觀角度來(lái)探究NPWT起效的某些機(jī)制。Kilpadi等[28]以豬背創(chuàng)面為模型，觀察負(fù)壓封閉引流和0.9%氯化鈉溶液紗布兩種方法作用下，早期外周血中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10的表達(dá)情況。治療后0～4h，實(shí)驗(yàn)組IL-10上調(diào)快于對(duì)照組，IL-6下調(diào)慢于對(duì)照組，二者對(duì)TGF-β、IL-8的影響無(wú)差異。李躍軍等[29]以小家豬背側(cè)皮膚缺損為模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NPWT治療既能上調(diào)急性創(chuàng)面?zhèn)谥車砥そ琴|(zhì)形成細(xì)胞的尿激酶型纖溶酶激活劑(uPA)和尿激酶型纖溶酶激活劑受體(uPAR)的表達(dá)，使之迅速增殖遷移，又能通過(guò)抑制慢性創(chuàng)面uPA和uPAR表達(dá)來(lái)減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解。曹大勇等[30]對(duì)其收治的5例慢性創(chuàng)面患者給予持續(xù)性NPWT治療，采用免疫組化技術(shù)檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，CD34表達(dá)及其標(biāo)記指數(shù)，微血管密度的變化，結(jié)果顯示負(fù)壓吸引前VEGF在創(chuàng)緣組織真皮淺層血管內(nèi)皮細(xì)胞中偶見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)，隨NPWT治療時(shí)間的延長(zhǎng)，真皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞出現(xiàn)VEGF陽(yáng)性表達(dá)。CD34在NPWT治療后表達(dá)的微血管密度明顯增強(qiáng)，從而推斷NPWT能明顯增強(qiáng)在創(chuàng)緣組織真皮淺層血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖和微血管密度，促進(jìn)慢性創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)。Jacobs等[31]通過(guò)對(duì)老鼠的實(shí)驗(yàn)也表明NTWP能促進(jìn)CD31的表達(dá)，VEGF及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(FGF-2)的表達(dá)在治療5天后比對(duì)照組分別上升了近40%和140%。Miller等[32]認(rèn)為，NPWT治療后，原癌基因(c-fos)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等的表達(dá)均下降，c-fos的減少又部分或完全阻斷了MMPs的表達(dá)，使創(chuàng)面細(xì)胞表達(dá)的膠原成分得到了保護(hù)，膠原的降解受到了控制，阻止了膠原蛋白的喪失，從而加速了慢性創(chuàng)面的愈合。湯蘇陽(yáng)等[33-34]通過(guò)對(duì)NPWT在創(chuàng)面愈合中對(duì)周圍神經(jīng)末梢的P物質(zhì)、降鈣素相關(guān)基因肽(CGRP)與表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子( EGF)表達(dá)的影響研究結(jié)果顯示: NPWT可以通過(guò)增強(qiáng)P物質(zhì)，CGRP表達(dá)影響內(nèi)源性EGF表達(dá)，通過(guò)增強(qiáng)創(chuàng)面組織抑制凋亡相關(guān)基因蛋白的表達(dá)，影響內(nèi)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)表達(dá)，具有明顯地促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用。

3小結(jié)

NPWT是一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合的新型療法，近年來(lái)在我國(guó)正逐漸興起。國(guó)內(nèi)外學(xué)者將其應(yīng)用于多種急慢性創(chuàng)面的治療和促進(jìn)移植皮膚的成活，均取得了良好的效果。盡管已被證實(shí)該技術(shù)相對(duì)于傳統(tǒng)創(chuàng)面治療手段具有相對(duì)有效性和優(yōu)越性，但仍缺乏關(guān)于該技術(shù)自身具體治療的最佳模式的研究，如最佳負(fù)壓的設(shè)置，如何選擇合適的敷料更換時(shí)間間隔等。最近Steiert等[35]認(rèn)為對(duì)復(fù)雜創(chuàng)面的延期縫合、植皮或皮瓣轉(zhuǎn)移前，如果采用早期NPWT治療，那么創(chuàng)面閉合的時(shí)間把握就不必受72h這一固定時(shí)間的限制。這無(wú)疑又給這項(xiàng)新技術(shù)提供了新的發(fā)展思路。我們有理由相信，隨著NPWT促傷口愈合原理的進(jìn)一步闡明，NPWT將會(huì)在臨床上得到更廣泛有效的應(yīng)用。

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[收稿日期]2009-11-30 [修回日期]2010-01-26

編輯/李陽(yáng)利