罌粟堿在整形外科中的應(yīng)用進(jìn)展

罌粟堿的通用名為鹽酸罌粟堿(papaveringe hydrochlo-ride)，是一種鴉片類生物堿，化學(xué)名稱為1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-6，7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽，為血管擴(kuò)張藥。罌粟堿對(duì)血管、心臟或其他平滑肌有直接的非特異性松弛作用，其臨床應(yīng)用廣泛，整形外科中常用來(lái)保護(hù)皮瓣血運(yùn)，改善皮瓣血液循環(huán)，但大多為全身用藥，由于劑量大時(shí)罌粟堿有全身副作用，正常劑量時(shí)到達(dá)皮瓣局部的血藥濃度低，故限制了其在整形外科中的應(yīng)用。近年來(lái)，部分學(xué)者在罌粟堿的局部應(yīng)用方面作了許多有益的探索， 現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外在這方面的研究綜述如下。

1罌粟堿保護(hù)皮瓣血運(yùn)方面的研究

目前，游離皮瓣移植已成為修復(fù)創(chuàng)傷組織缺損最有效的方法之一[1-4]，但吻合口及其附近的一段血管極易發(fā)生痙攣，是術(shù)中和術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，常導(dǎo)致顯微外科手術(shù)失敗。為提高手術(shù)的成功率，并降低手術(shù)并發(fā)癥，臨床上常用罌粟堿等血管舒張藥物預(yù)防和解除血管痙攣，減少血管阻力，增加皮瓣循環(huán)血流量，提高皮瓣成活率。目前臨床給藥途徑主要有臀部肌肉注射和靜脈注射兩種，雖然效果較好，但全身應(yīng)用罌粟堿可致惡心、嘔吐、嗜睡等副作用，尤其在靜脈注射量大、速度過(guò)快時(shí)可出現(xiàn)心室纖維顫動(dòng)，甚至心跳驟停等嚴(yán)重反應(yīng)。且罌粟堿在體內(nèi)的半衰期為(1.7±0.2)h[5]，口服罌粟堿片300mg后，1.5～2h內(nèi)達(dá)血藥高峰濃度為1.0～1.5μg/ml，8h后血藥濃度僅為0.05μg/ml[6]。因?yàn)槔浰趬A的半衰期很短，要在局部組織中長(zhǎng)時(shí)間保持較高濃度，通過(guò)全身給藥方式顯然是不可取的，局部給藥成為將來(lái)發(fā)展的方向。陳慶亮等[7]在建立新西蘭兔左腹壁淺動(dòng)脈皮瓣模型的基礎(chǔ)上，對(duì)比定量罌粟堿(1.5mg/kg)在游離皮瓣移植中，不同途徑(即皮瓣蒂部、皮瓣中央皮下、臀肌、靜脈推注)給藥后，利用彩色多普勒觀測(cè)其對(duì)移植皮瓣血管阻力的影響情況。結(jié)果提示經(jīng)皮瓣中央皮下、皮瓣蒂部、靜脈和臀肌定量注射罌粟堿均能明顯降低其血流阻力指數(shù)，增加移植皮瓣的血液循環(huán)，提高皮瓣成活率。其中經(jīng)皮瓣中央皮下注射給藥效果最好，臀肌注射效果最差，這是因?yàn)槔浰趬A肌注或靜脈注射后經(jīng)過(guò)吸收和分布，作用皮瓣局部血管的濃度甚微，而皮瓣中央皮下注射給藥可使藥物直接到達(dá)皮瓣，加快了藥物的吸收，增加了藥物的局部濃度，可在局部組織中長(zhǎng)時(shí)間保持較高濃度。不少學(xué)者主張罌粟堿應(yīng)盡量接近痙攣動(dòng)脈處注入效果較佳[8-9]。同時(shí)局部給藥可避免全身用藥的不良反應(yīng)和副作用。綜合上述因素，可考慮用皮瓣中央皮下注射給藥代替?zhèn)鹘y(tǒng)臀肌和靜脈注射給藥，以提高藥物效果，減少不良反應(yīng)和副作用并提高移植皮瓣成活率。

局部透皮給藥可以減低鹽酸罌粟堿全身不良反應(yīng)，并持續(xù)保持局部組織較高藥物濃度，為此，黃文博等[10]制備鹽酸罌粟堿微乳，觀察其對(duì)大鼠背部任意皮瓣成活的影響。結(jié)果顯示鹽酸罌粟堿微乳能夠滲透皮膚并有效擴(kuò)張局部血管，增加皮瓣血流量，促進(jìn)皮瓣成活。欒杰等[11]應(yīng)用罌粟堿霜觀察其對(duì)擴(kuò)張皮瓣血運(yùn)的影響，結(jié)果顯示，外用罌粟堿霜?jiǎng)┠軌蛲高^(guò)皮膚并有效地發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用，從而增加擴(kuò)張皮膚的血流量，增加擴(kuò)張皮瓣的成活長(zhǎng)度。研究還發(fā)現(xiàn)，外用罌粟堿組擴(kuò)張皮膚的血流量值在擴(kuò)張前后始終處于較高水平，且注水前后的變化范圍較對(duì)照組小，說(shuō)明罌粟堿經(jīng)皮給藥，在長(zhǎng)期藥物作用下，擴(kuò)張皮膚對(duì)擴(kuò)張引起的局部血流下降有較強(qiáng)的耐受性。李正翔等[12]研制了罌粟堿凝膠，并比較了各種透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)罌粟堿凝膠透皮吸收的影響。結(jié)果顯示，吸收促進(jìn)劑對(duì)罌粟堿透皮吸收的影響為油酸>油酸+月桂氮卓酮>二甲亞砜>月桂氮卓酮。說(shuō)明油酸能明顯促進(jìn)罌粟堿的透皮吸收，而水溶性的透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)罌粟堿的透皮吸收作用不明顯。

2罌粟堿加速組織擴(kuò)張的實(shí)驗(yàn)及臨床研究

1976年，美國(guó)醫(yī)師Radovan發(fā)明了可控性擴(kuò)張器，目前擴(kuò)張器已成為整形外科最重要的手段之一，但常規(guī)擴(kuò)張方法周期長(zhǎng)(6～10周)，如何縮短這一過(guò)程，加快擴(kuò)張速度，并提高皮瓣的質(zhì)量，國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者進(jìn)行了大量研究和探討，但大都側(cè)重于各種機(jī)械性的快速、超量擴(kuò)張法。此類擴(kuò)張模式擴(kuò)張時(shí)疼痛劇烈、修復(fù)缺損時(shí)皮瓣回縮率高，一直沒(méi)能在臨床普及應(yīng)用。組織學(xué)研究表明[12]限制擴(kuò)張囊膨脹的主要因素是其周圍的纖維包膜及真皮中膠原和彈性纖維。若能通過(guò)藥物的作用減輕纖維包膜的形成、增厚及攣縮，則擴(kuò)張速度即可相應(yīng)地加快[13]。組織學(xué)研究還表明，肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast，MFB)是引起纖維包膜攣縮的主要原因。MFB具有明顯的收縮活性，其結(jié)構(gòu)和生理機(jī)能都兼有成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的雙重特征。肌成纖維細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)與平滑肌細(xì)胞類似，例如5-羥色胺可致MFB收縮活躍，其他平滑肌刺激劑--血管緊張素、血管加壓素、腎上腺素、緩激肽等亦可刺激MFB導(dǎo)致不同程度的收縮[14]。平滑肌松弛劑如罌粟堿、羥甲丙甲基麥角胺、細(xì)胞松弛素B等可使收縮的MFB松弛，但氧化鋇、酰膽堿、組織胺、色氨酸等卻只能引起平滑肌細(xì)胞收縮而不能導(dǎo)致MFB收縮[15]?；贛BF對(duì)藥物反應(yīng)的特征，國(guó)外有不少學(xué)者經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)罌粟堿等抗收縮劑作用于肉芽組織中的MFB后，能夠有效解除其收縮活性從而抑制創(chuàng)面收縮，防止瘢痕攣縮[16]。若罌粟堿對(duì)擴(kuò)張器周圍纖維包膜的MFB也能發(fā)揮同樣效用，將會(huì)大大減少注水時(shí)擴(kuò)張囊機(jī)械膨脹的阻力，從而使組織擴(kuò)張易于進(jìn)行，這將是通過(guò)組織學(xué)的改變而不是單純依靠機(jī)械力的作用以提高組織擴(kuò)張速度的。為此，有學(xué)者設(shè)計(jì)了藥物輔助擴(kuò)張方法。但是如何將藥物導(dǎo)入擴(kuò)張囊周圍組織也是問(wèn)題的關(guān)鍵所在。目前的研究表明普通擴(kuò)張器的囊壁并不能有效傳導(dǎo)藥物。劉文閣等[17]在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)擴(kuò)張器的硅膠囊并不能有效滲出罌粟堿。Lee和Netscher等[18-19]通過(guò)纏繞在擴(kuò)張囊周圍的多孔導(dǎo)管可將藥物導(dǎo)入擴(kuò)張囊周圍組織，但不能均勻分布，而只能分布于多孔導(dǎo)管周圍條帶狀的范圍內(nèi)。由于罌粟堿的長(zhǎng)期間斷的作用，使得纖維包膜萎縮變薄，肌成纖維細(xì)胞明顯減少。真皮中的彈性纖維也有所減少，國(guó)外有些學(xué)者分析這是非生理劑量下的罌粟堿對(duì)細(xì)胞的毒性作用所致。國(guó)內(nèi)劉文閣等[20]在此基礎(chǔ)上將擴(kuò)張囊設(shè)計(jì)成夾層結(jié)構(gòu)，形成內(nèi)外兩囊，內(nèi)囊和普通擴(kuò)張器完全一樣，用于注水?dāng)U張，外囊3～5ml的空間用于從外壺接納注射藥物，并通過(guò)外囊囊壁上的微孔在內(nèi)囊膨脹的壓力下使藥物均勻擴(kuò)散到周圍組織中去。導(dǎo)入罌粟堿后，結(jié)果證明組織的擴(kuò)張速度、皮瓣血流量都明顯增加，皮膚的組織學(xué)也發(fā)生了顯著變化:表皮增厚，包膜變薄，所擴(kuò)張的皮瓣的即時(shí)回縮率也明顯降低。電鏡顯示罌粟堿局部長(zhǎng)期應(yīng)用加速組織擴(kuò)張的機(jī)制為外用罌粟堿組包膜中的肌成纖維細(xì)胞的功能受到抑制，其抑制作用較導(dǎo)入和肌注組更為明顯。這有可能是外用罌粟堿組擴(kuò)張速度較其他各組更快的內(nèi)在原因。采用透射電鏡觀察在罌粟堿作用下纖維包膜中的肌成纖維細(xì)胞(MFB)的變化。結(jié)果表明:MFB的核膜變得平滑，皺褶減少。胞漿中微絲減少，細(xì)胞間的橋粒和縫管連接減少，成肌纖維細(xì)胞固定線減少。另有部分成肌纖維細(xì)胞表現(xiàn)為退行性變的征象，胞漿中的線粒體減少，部分發(fā)生腫脹變性，基粒脫落，嵴間隙和周邊間隙擴(kuò)張，腔內(nèi)有空泡。部分線粒體呈萎縮征，膜增厚皺縮呈波浪狀，嵴變短甚至消失，粗面內(nèi)織網(wǎng)減少，網(wǎng)膜上的多核蛋白體脫落散離，高爾基復(fù)合體減少，部分萎縮。說(shuō)明罌粟堿是通過(guò)降低細(xì)胞活性和破壞部分細(xì)胞的結(jié)構(gòu)抑制擴(kuò)張器周圍纖維包膜的攣縮。

在透皮吸收方面，欒杰等[21]應(yīng)用外用罌粟堿霜?jiǎng)┠軌蛟诮M織內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，抑制擴(kuò)張包膜中肌成纖維細(xì)胞的功能，從而增加平均注水量，縮短擴(kuò)張時(shí)間，提高擴(kuò)張效率，增加擴(kuò)張皮瓣的成活長(zhǎng)度。其作用連續(xù)而持久，不增加創(chuàng)傷和感染機(jī)會(huì)，是一種安全、有效、簡(jiǎn)便、可靠的輔助組織擴(kuò)張的方式。常規(guī)擴(kuò)張組包膜中肌成纖維細(xì)胞功能活躍，表現(xiàn)為細(xì)胞核較大，胞核中的常染色質(zhì)多，線粒體較多，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生活躍，擴(kuò)張成池，分泌顆粒較多，近細(xì)胞邊緣可見(jiàn)成束的微絲和電子致密體，在細(xì)胞周圍有微絲束構(gòu)成基質(zhì)樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞外還可見(jiàn)有序排列的膠原纖維;而在用藥組的肌成纖維細(xì)胞中僅見(jiàn)短小的微絲束，電子致密體也較少;導(dǎo)入組和肌注組包膜內(nèi)的肌成纖維細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)介于外用組與對(duì)照組之間。王洋等[22]進(jìn)行了罌粟堿加速組織擴(kuò)張的生物力學(xué)研究，他們以小型豬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，并將其分為用藥擴(kuò)張組和常規(guī)擴(kuò)張組，用藥擴(kuò)張組在組織擴(kuò)張過(guò)程中外用罌粟堿霜，兩組均進(jìn)行擴(kuò)張時(shí)間和每次可增加的擴(kuò)張容量的觀測(cè)，并在擴(kuò)張結(jié)束后取皮膚試件，進(jìn)行應(yīng)力-應(yīng)變的測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥擴(kuò)張組的平均擴(kuò)張時(shí)間較常規(guī)擴(kuò)張組顯著縮短，其皮膚軟組織的粘彈性較常規(guī)擴(kuò)張組有提高和增強(qiáng)的趨勢(shì)。表明移植時(shí)擴(kuò)張皮瓣，選擇藥物輔助擴(kuò)張皮瓣可減緩組織張力的增加，有利于創(chuàng)面愈合和擴(kuò)大修復(fù)范圍，從而避免因局部張力過(guò)大產(chǎn)生過(guò)多瘢痕和攣縮牽拉畸形[23]。

3罌粟堿抑制皮片攣縮的實(shí)驗(yàn)研究

皮片移植在整形外科中被廣泛應(yīng)用，皮片越薄、越易成活，但后期收縮性、色澤改變也最明顯。但在大面積燒傷等皮源緊張的情況下，只能選擇刃厚皮片等較薄皮片進(jìn)行移植。隨著一期治療結(jié)束后，后期瘢痕攣縮等問(wèn)題接踵而來(lái)，嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)功能，造成患者不同程度的殘疾。因此探索有效防治皮片攣縮的方法成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。目前已知的有提高皮片厚度，局部加壓，應(yīng)用人工真皮等[24-28]，這些方法可能會(huì)給患者帶來(lái)額外的不適或經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，或者應(yīng)用不便、并發(fā)癥較多，在臨床上較難推廣。20世紀(jì)70年代末，Gabbing等[29-30]發(fā)現(xiàn)肌成纖維細(xì)胞是創(chuàng)面收縮的動(dòng)力來(lái)源。這一發(fā)現(xiàn)提示使用針對(duì)肌成纖維細(xì)胞的藥物可以改善創(chuàng)面的收縮。2002年，欒杰等[21]在實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)，外用罌粟堿霜?jiǎng)┠軌蛲高^(guò)皮膚并在組織內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，抑制擴(kuò)張囊包膜中肌成纖維細(xì)胞的功能。王黔等[31]受此啟發(fā)，設(shè)計(jì)了外用罌粟堿霜對(duì)自體游離植皮片術(shù)后晚期攣縮影響的實(shí)驗(yàn)研究。他們應(yīng)用小型豬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，而以往有關(guān)植皮片的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都是以鼠為對(duì)象進(jìn)行的[32]。用鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的主要原因是其具有易操作、價(jià)格低廉等好處，Rudolph[33]還認(rèn)為鼠的皮膚肉膜有利于皮片與深部組織的分辨，而豬的植皮片與皮下組織深部混雜無(wú)法分辨，但王黔等在實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)上述情況。同時(shí)他們認(rèn)為建立在以豬皮下脂肪層表面為受床的植皮模型與以鼠等皮膚較松的動(dòng)物皮膚肉膜表面作為受床建立的植皮模型相比與人類更相近，因此采用豬作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，可以保證試驗(yàn)的可比性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明外用罌粟堿組的植皮片明顯較對(duì)照組收縮率低，說(shuō)明外用罌粟堿霜?jiǎng)┛梢酝高^(guò)皮膚作用于植皮片下的創(chuàng)面，通過(guò)抑制肌成纖維細(xì)胞的功能而抑制植皮片的收縮，同時(shí)兩組皮片的收縮率都在拆線后1個(gè)月達(dá)到最大值，表明外用罌粟堿對(duì)肌成纖維細(xì)胞的作用主要集中在這一階段內(nèi)，這與Rudolph[34-35]的研究結(jié)果基本符合。不同的是，Rudolph的研究中植皮片下的肌成纖維細(xì)胞數(shù)量在術(shù)后1個(gè)月達(dá)到最高峰后即迅速下降至極低水平，并在以后的5個(gè)月內(nèi)維持在這一水平，而王黔等的實(shí)驗(yàn)中，植皮片拆線以后的1～6個(gè)月內(nèi)罌粟堿仍存在一定的作用，他們分析原因可能是由于兩者采用的動(dòng)物模型不同，在豬的動(dòng)物模型中肌成纖維細(xì)胞的消失可能不會(huì)如此迅速，也可能是由于罌粟堿影響了其他引起創(chuàng)面收縮的因素，因此這一點(diǎn)還有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，外用罌粟堿霜?jiǎng)┠軌蛞种谱泽w游離植皮片術(shù)后攣縮，提高植皮效率。最大限度地保護(hù)皮瓣血運(yùn)，提高皮瓣的成活率，縮短擴(kuò)張皮瓣的擴(kuò)張時(shí)間是整形外科醫(yī)師不斷努力的方向，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的成果已經(jīng)展示了美好的前景，但真正能夠廣泛應(yīng)用于臨床，還需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)。

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[收稿日期]2009-11-20 [修回日期]2010-01-19

編輯/李陽(yáng)利