胃癌治療新藥替吉奧鉀研究進(jìn)展

替吉奧鉀即S-1，由日本大鵬藥品工業(yè)公司開發(fā)，1999年在日本首次獲得批準(zhǔn)，用于治療胃癌，商品名為TS-1。替吉奧鉀實(shí)是抗腫瘤藥替加氟(tegafur)的一種改進(jìn)型制劑，內(nèi)除替加氟這一活性成分外還含有兩種用來(lái)調(diào)節(jié)替加氟生物效應(yīng)的物質(zhì)吉美司特(gimestat，亦稱gimeracil，化學(xué)名為5-氯-2，4-二羥基吡啶，代號(hào)CDHP)和奧替托西鉀(oteracil potassmm，化學(xué)名為1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-1，3，5-三嗪6-羧酸鉀，代號(hào)OXO)，三種物質(zhì)按序以1：0.4：l的摩爾比組成復(fù)方制劑。替吉奧鉀為膠囊劑，劑量規(guī)格有以替加氟劑量計(jì)的20和25mg/膠囊兩種，標(biāo)準(zhǔn)給藥方案是每6周為一療程，其中前4wk每日2次、每次口服40～60mg(具體依患者的體表面積決定：＜1.25m²服用40mg；1.25～1.5m²服用50mg；≥1.5m²服用60mg)，而后停藥2wk。替吉奧鉀目前已在日本成為進(jìn)展期胃癌治療和早期胃癌術(shù)后輔助治療的最常用藥物。本文就該藥的組方依據(jù)及臨床研究進(jìn)展作一概述。

1 藥學(xué)特性

替吉奧鉀所含活性成分是替加氟，后者為抗腫瘤藥氟尿嘧啶(fluorouracil)的一種口服前體藥物。氟尿嘧啶最早于1957年在日本上市，由于對(duì)胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤和乳腺癌等具有良好活性，故至今仍在臨床上得到廣泛應(yīng)用。不過(guò)，氟尿嘧啶單藥治療上述腫瘤患者的響應(yīng)率僅在10％～30％間，同時(shí)毒性也較大且呈劑量方案依賴性。例如，骨髓毒性是氟尿嘧啶快速推注給藥的主要副反應(yīng)，而手一足綜合征、口炎和神經(jīng)、心臟毒性則與氟尿嘧啶連續(xù)輸注方案相關(guān)。氟尿嘧啶的其它不良反應(yīng)還有惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)和皮炎等。為提高氟尿嘧啶的抗腫瘤效力并降低其毒、副反應(yīng)，科學(xué)家們隨后又相繼開發(fā)出替加氟等一些氟尿嘧啶相關(guān)改進(jìn)型產(chǎn)品。其中替加氟屬氟尿嘧啶前體藥物，口服吸收后可經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系作用而轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。所以，替加氟的抗腫瘤作用機(jī)制與氟尿嘧啶相同?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，替加氟的毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，但化療指數(shù)卻提高了1倍。替加氟沒有嚴(yán)重的骨髓抑制不良反應(yīng)，對(duì)免疫系統(tǒng)的影響亦較輕微。

但替加氟所產(chǎn)生的氟尿嘧啶在體內(nèi)極不穩(wěn)定，易被在正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解(達(dá)85％以上)而失活。由于二氫嘧啶脫氫酶的活性及其mRNA數(shù)量存在明顯的個(gè)體差異，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者間的變化幅度高達(dá)77％，直接影響了它的抗腫瘤療效和臨床適用性。替吉奧鉀中所含吉美司特是一種強(qiáng)力二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，體外抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用較尿嘧啶(uracil)高約200倍，故能通過(guò)有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間而提高替加氟的抗腫瘤效力，同時(shí)降低患者對(duì)替加氟治療的個(gè)體差異程度。替吉奧鉀中加入奧替拉西鉀的目的則在于借助其口服后能選擇性地分布在胃腸道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此預(yù)防氟尿嘧啶磷酸化相關(guān)胃腸道毒性。

替吉奧鉀的設(shè)計(jì)思想在隨后進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)大鼠結(jié)腸癌植入模型連續(xù)口服給藥4wk的實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。該試驗(yàn)結(jié)果顯示，替吉奧鉀的抗腫瘤活性優(yōu)于替加氟和優(yōu)福定(UFT，即替加氟和尿嘧啶以1：2.24的重量比組成的一種制劑)，且副反應(yīng)如口炎、脫發(fā)和體重下降等的發(fā)生率亦更低。對(duì)進(jìn)展期腫瘤患者進(jìn)行的人體藥動(dòng)學(xué)研究也指出，替吉奧鉀以標(biāo)準(zhǔn)劑量方案口服后能夠產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間的高氟尿嘧啶血濃度，使氟尿嘧啶的半衰期及其血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)至少較以往文獻(xiàn)報(bào)道的等毒性劑量?jī)?yōu)福定高10倍，實(shí)際作用模式與靜脈內(nèi)連續(xù)輸注氟尿嘧啶十分相似。替吉奧鉀在這些腫瘤患者中的劑量限制性毒性是腹瀉，其它副反應(yīng)通常輕微。

2 臨床研究

2.1 早期胃癌術(shù)后輔助治療

一項(xiàng)代號(hào)為ACTS-GC研究的重要臨床試驗(yàn)證實(shí)了替吉奧鉀在早期胃癌術(shù)后輔助治療中的作用和價(jià)值。該研究屬大型Ⅲ期試驗(yàn)，共包括在2001年10月至2004年12月間入選的1 059例已經(jīng)治愈性胃癌切除術(shù)并行較廣泛(D₂級(jí))淋巴結(jié)清掃的日本Ⅱ/Ⅲ級(jí)胃癌術(shù)后患者。ACTS-GC研究在日本100多個(gè)臨床中心進(jìn)行，入選患者均經(jīng)隨機(jī)指定分別口服標(biāo)準(zhǔn)劑量方案的替吉奧鉀(術(shù)后第42天內(nèi)開始服藥)或安慰劑治療12個(gè)月。研究的主要終點(diǎn)是總存活率；次要終點(diǎn)包括無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)存活率和安全性等。依據(jù)2006年6月(距最后1例患者入選后1年)對(duì)全部1 059例患者進(jìn)行的第1次期中療效分析數(shù)據(jù)，鑒于ACTS-GC研究已達(dá)到主要和次要療效終點(diǎn)，故經(jīng)該研究的獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)察委員會(huì)建議，研究者提早終止了這一研究。

對(duì)隨訪數(shù)據(jù)的分析顯示，替吉奧鉀輔助治療和單純手術(shù)兩組患者的3年總存活率分別為80.1％和70.1％，死亡風(fēng)險(xiǎn)比等于0.68(P=0.003)。即：替吉奧鉀輔助治療能夠降低早期胃癌術(shù)后患者32％的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這是早期胃癌治療領(lǐng)域近50年來(lái)取得的最重要進(jìn)步之一。ACTS-GC研究還顯示，替吉奧鉀輔助治療組患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少38％(P＜0.000 1)，3年無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)存活率提高20％(72.2％，單純手術(shù)組為60.1％，P=0.000 1)。替吉奧鉀輔助治療的最常見3～4級(jí)副反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲缺乏和血液系統(tǒng)毒性，但這些副反應(yīng)的發(fā)生率均≤6％，患者耐受性通常很好。替吉奧鉀具有用作伴行D₂級(jí)淋巴結(jié)清掃的早期胃癌術(shù)后患者標(biāo)準(zhǔn)輔助治療藥物的潛力。

2.2 進(jìn)展期或復(fù)發(fā)性胃癌一線治療

2.2.1 單藥治療

日本是主要依據(jù)兩項(xiàng)關(guān)鍵性的Ⅱb期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)替吉奧鉀治療進(jìn)展期或復(fù)發(fā)性胃癌的。這兩項(xiàng)研究共包括101例既往未接受過(guò)化療的進(jìn)展期胃癌患者，他們經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量方案的替吉奧鉀口服治療，結(jié)果經(jīng)合并分析顯示，總響應(yīng)率為44.6％，中值存活時(shí)間是224d，1年存活率達(dá)37％。就客觀響應(yīng)率看，替吉奧鉀的療效優(yōu)于其它已獲準(zhǔn)治療胃癌藥物而與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑(eisplatin)等聯(lián)合化療方案相當(dāng)。替吉奧鉀在Ⅱ期試驗(yàn)中的總副反應(yīng)發(fā)生率為74.3％，但嚴(yán)重程度≥3級(jí)的副反應(yīng)發(fā)生率只有14.9％。替吉奧鉀治療的主要副反應(yīng)是骨髓抑制和胃腸道癥狀，其中血液系統(tǒng)毒性似較優(yōu)福定等口服氟代嘧啶類似物更高一些。

替吉奧鉀治療進(jìn)展期胃癌的療效和安全性也已得到一項(xiàng)總計(jì)包括4 177例患者的日本上市后研究的確認(rèn)。該研究發(fā)現(xiàn)，替吉奧鉀治療的總和≥3級(jí)副反應(yīng)發(fā)生率分別為74.3％和25.0％，其中基線肌酐廓清率較低患者的總和≥3級(jí)副反應(yīng)發(fā)生率明顯更高。接受替吉奧鉀治療的可評(píng)價(jià)患者的中值存活時(shí)間和1年存活率分別是8.3個(gè)月和33.3％，這些數(shù)據(jù)都與當(dāng)初作為批準(zhǔn)依據(jù)的Ⅱb期試驗(yàn)結(jié)果一致。替吉奧鉀治療進(jìn)展期胃癌有效且能為大多數(shù)患者很好耐受，同時(shí)副反應(yīng)亦較輕微，適于門診給藥并具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

2.2.2 聯(lián)合治療

目前，美國(guó)和歐洲最常采用的進(jìn)展期胃癌治療方案分別是氟尿嘧啶和順鉑或再加表柔比星(epirubiein)組成的聯(lián)合化療方案。考慮到替吉奧鉀乃是氟尿嘧啶的口服前體藥物，Ⅱ期試驗(yàn)又提示其聯(lián)合順鉑治療胃癌高度有效，故臨床隨之展開了一些大型、多中心研究，包括一項(xiàng)在日本38個(gè)臨床中心進(jìn)行的代號(hào)為SPIRITS研究的Ⅲ期、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)替吉奧鉀聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期胃癌的作用。

SPIRITS研究共包括在2002年3月至2004年11月間入選的305例既往未接受過(guò)化療且已不能手術(shù)切除的復(fù)發(fā)性或進(jìn)展期胃癌患者，他們分別接受替吉奧鉀每日2次、每次口服40～60 mg(具體依患者的體表面積決定)治療28 d，然后停藥14 d或替吉奧鉀每日2次、每次口服40～60mg(具體依患者的體表面積決定)治療21d，其中在第8天時(shí)加用靜脈內(nèi)輸注順鉑60 mg/m²，然后停藥14 d這兩化療方案的循環(huán)治療。研究的主要終點(diǎn)是總存活期；次要終點(diǎn)為疾病無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間、響應(yīng)率和安全性。

隨訪2年后的結(jié)果顯示，替吉奧鉀和順鉑聯(lián)合化療組患者的中值總存活期是13.0個(gè)月，而單用替吉奧鉀組的相應(yīng)指標(biāo)值為11.0個(gè)月(P=0.04)。即：替吉奧鉀和順鉑聯(lián)合化療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較單用替吉奧鉀組減少23％(風(fēng)險(xiǎn)比=0.77)。替吉奧鉀和順鉑聯(lián)合化療能較單用替吉奧鉀顯著延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者的存活時(shí)間。聯(lián)合化療組的總響應(yīng)率也更好(54％，單用替吉奧鉀組為31％，P=0.001)，疾病無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間亦顯著更長(zhǎng)(分別為6.0和4.0個(gè)月，P＜0.000 1)。SPIRITS研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療組的3～4級(jí)血液系統(tǒng)(白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血)及胃腸道(食欲缺乏和惡心)毒性較單用替吉奧鉀組顯著更大。不過(guò)，研究者認(rèn)為，替吉奧鉀聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期胃癌具有可接受的益處一風(fēng)險(xiǎn)比。

最近，替吉奧鉀還在歐美完成了一項(xiàng)代號(hào)為FLAGS研究的重要Ⅲ期、多國(guó)、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)。FLAGS研究共人選了1 053例主要來(lái)自歐洲、美國(guó)和南美地區(qū)的已不適手術(shù)切除且既往未接受過(guò)化療的進(jìn)展期胃癌患者，他們分別接受替吉奧鉀(每28天為一療程，其中在前21 d每日2次、每次口服25 mg/m²，然后停藥7 d)聯(lián)合順鉑(在每療程的第1天靜脈內(nèi)輸注75 mg/m²)或氟尿嘧啶(每28天為一療程，其中在前5d每日靜脈內(nèi)輸注1 000mg/m²)聯(lián)合順鉑(在每療程的第1天靜脈內(nèi)輸注100mg/m²)化療方案的循環(huán)治療(均為6個(gè)療程)。研究的主要終點(diǎn)是總存活期；次要終點(diǎn)包括響應(yīng)率、疾病無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間和安全性等。

FLAGS研究結(jié)果顯示，盡管替吉奧鉀和順鉑聯(lián)合化療組的存活曲線始終在氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合化療組之上，但此兩治療組的中值總存活期(分別為8.6和7.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比=0.95)間沒有顯著差異(P=0.198 3)。不過(guò)，F(xiàn)LAGS研究發(fā)現(xiàn)，替吉奧鉀聯(lián)合順鉑方案的安全性顯著更好：替吉奧鉀聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑兩治療組的3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為18.6％和40.4％，3～4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為1.7％和6.9％，3～4級(jí)口炎發(fā)生率分別為1.3％和13.8％，所有級(jí)別的腎臟相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率分別為18.8％和33.5％，嚴(yán)重低血鉀癥發(fā)生率分別為3.6％和10.8％?？傊?，在一線治療進(jìn)展期胃癌方面，替吉奧鉀和順鉑聯(lián)合化療方案有望替代氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合化療方案而成為一種安全性和耐受性均更好的治療選擇。

3 小結(jié)

作為替加氟的一種增效減毒型改良制劑，替吉奧鉀口服用藥和靜脈內(nèi)連續(xù)輸注氟尿嘧啶的效果相似，但毒性降低，主要副反應(yīng)僅為骨髓抑制和胃腸道癥狀，且這些副反應(yīng)的嚴(yán)重程度及發(fā)生率均相對(duì)較低，患者耐受性更好，并具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

臨床試驗(yàn)結(jié)果指出，替吉奧鉀和順鉑聯(lián)合化療方案具有成為進(jìn)展期胃癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案的潛力。此外，大型、隨機(jī)、對(duì)照研究也已證實(shí)，替吉奧鉀用于已經(jīng)治愈性腫瘤切除并行D₂級(jí)淋巴結(jié)清掃的早期胃癌術(shù)后患者輔助治療的療效非常突出，能夠減少早期胃癌術(shù)后患者32％的死亡風(fēng)險(xiǎn)和38％的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。替吉奧鉀在胃癌治療領(lǐng)域中的價(jià)值已經(jīng)凸現(xiàn)，且現(xiàn)已在日本成為最常用的胃癌治療藥物。鑒于胃癌治療迄今缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)輔助和標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，而胃癌又是全球第四常見腫瘤類型(每年新診出患者數(shù)超過(guò)100萬(wàn)例)和第二大腫瘤死因(每年約有80萬(wàn)人死于胃癌)，特別是中國(guó)的第三常見腫瘤類型(估計(jì)2005年新診出患者數(shù)40余萬(wàn)例)和第三大腫瘤死因(估計(jì)2005年有約30萬(wàn)人死于胃癌，占全部腫瘤死因的近25％)，關(guān)注并重視替吉奧鉀及其臨床研究進(jìn)展具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。