功能性消化不良診治的進(jìn)展

功能性消化不良(FD)是常見的上消化道功能障礙性疾病，屬于功能性胃腸病(FGIDs)之一。近年來，隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)、功能性影像學(xué)、心理學(xué)以及受體藥物學(xué)的進(jìn)展，對FGIDs的認(rèn)識已進(jìn)入了一個(gè)新的階段，F(xiàn)D從羅馬Ｉ到羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新、修訂之路正反映了這一認(rèn)識歷程。

1 某些觀念上的定義更具特征性和限定性

羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD定義為存在一種或多種起源于胃、十二指腸區(qū)域的消化不良癥狀，并且缺乏能解釋這些癥狀的任何器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病。FD也可能存在明確的病理生理機(jī)制(如動(dòng)力、感知)或微觀異常(如存在慢性胃炎、幽門螺桿菌感染)，但按胃炎治療和根除幽門螺桿菌后消化不良癥狀仍然存在。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)癥狀的慢性歷程和排除器質(zhì)性消化不良。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)不再推薦概念不確切的名詞如非潰瘍性消化不良(NUD)、原發(fā)性或特發(fā)性消化不良等，而使用概念性更明確的“功能性消化不良”。限定了消化不良癥狀應(yīng)源于上腹部，即劍突下端與臍之間及兩側(cè)鎖骨中線以內(nèi)的區(qū)域。這種部位的限定有利于與源于下消化道的FGIDs鑒別。FD的癥狀譜(餐后飽脹、早飽感、上腹痛和上腹部燒灼感)較羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)更具特征性。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將燒心、反酸、腹脹、惡心等癥狀剔除，便于與胃食管反流病(GERD)及腸易激綜合征(IBS)相鑒別。

2 依據(jù)神經(jīng)病理機(jī)制更具實(shí)用性

羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)以病理生理機(jī)制為基礎(chǔ)，將FD分為兩個(gè)亞型，即餐后不適綜合征(PDS)和上腹痛綜合征(EPS)。PDS以進(jìn)餐誘發(fā)或加重早飽和餐后飽脹癥狀為特點(diǎn)，可能存在胃底容受性受損，胃排空障礙以及十二指腸動(dòng)力異常等病理機(jī)制，促動(dòng)力劑可能有較好的療效；EPS則以上腹痛、上腹燒灼感癥狀突出，與進(jìn)餐可能相關(guān)或不相關(guān)，與內(nèi)臟高敏感、非酸反流、HP感染、胃內(nèi)異常等多種機(jī)制有關(guān)，可選擇抑酸劑治療。

3 FD診斷中應(yīng)注意的問題

首先必須以癥狀為基礎(chǔ)，找到癥狀源于胃、十二指腸部位的證據(jù)，并了解是否有報(bào)警癥狀，同時(shí)應(yīng)注意即使無明顯報(bào)警證據(jù)，但是否存在相關(guān)危險(xiǎn)因素(如腫瘤家族史、腫瘤高發(fā)區(qū))。排除器質(zhì)性消化不良推薦首選是內(nèi)鏡檢查，常規(guī)檢測Hp，并建議對Hp陽性患者均應(yīng)行根除治療，對一部分FD患者可能獲益。在兩類亞型之間缺乏穩(wěn)定性，有很大的重疊性，F(xiàn)D的診斷在臨床實(shí)際應(yīng)用中有一定困難。FD與GERD、IBS等的重疊在臨床實(shí)踐和研究試驗(yàn)中應(yīng)注意區(qū)別和考慮。

4 FD治療新進(jìn)展

FD治療目的在于去除誘因，迅速緩解癥狀，恢復(fù)正常生理功能，提高患者生活質(zhì)量，預(yù)防復(fù)發(fā)。治療策略主要依據(jù)其可能存在的病理生理學(xué)異常進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，選擇個(gè)體化的綜合治療方案。

4.1 一般處理

首先應(yīng)對FD患者進(jìn)行對疾病的認(rèn)知教育，反復(fù)地解釋病情，使患者充分認(rèn)識其所患疾病的良性本質(zhì)，指導(dǎo)患者改善生活方式、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和習(xí)慣、去除與癥狀相關(guān)的因素，提高患者應(yīng)對癥狀的能力。

4.2 經(jīng)驗(yàn)治療

適用于40歲以下、無警報(bào)征象、無明顯精神心理障礙的患者。與進(jìn)餐相關(guān)的消化不良(PDS亞型)應(yīng)以調(diào)整胃腸動(dòng)力為主，選用促動(dòng)力劑或合用抑酸劑；與進(jìn)餐非相關(guān)的消化不良(EPS亞型)胃腸呈高敏感性，應(yīng)以降低胃內(nèi)酸度、減少胃酸的刺激為主，選用抑酸劑或合用促動(dòng)力劑。療程一般為2～4wk。經(jīng)驗(yàn)性治療無效者需做進(jìn)一步檢查，明確診斷后進(jìn)行針對性治療。由于FD具有較高的安慰劑反應(yīng)率，對藥物療效的評估存在一定的難度。

4.3 常用藥物

4.3.1 抗酸劑

氫氧化鋁、鋁碳酸鎂等可減輕癥狀，療效低于抑酸劑。鋁碳酸鎂除具有抗酸作用外，還可吸附膽汁，結(jié)合膽鹽，對伴有膽汁反流的患者可予選用。

4.3.2 抑酸劑

目前抑酸治療已廣泛應(yīng)用于FD的治療，對FD患者的治療是安全有效的，適用于EPS中以上腹痛、燒灼感為主要癥狀者。常用抑酸劑包括組胺受體H₂拮抗劑(H₂RA)和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。H₂RA可有效地治療FD，常用藥物有西咪替丁、雷尼替丁及法莫替丁等。小劑量PPI可有效改善FD患者的消化不良癥狀，常用制劑包括奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑及埃索美拉唑等。

4.3.3 促動(dòng)力劑

可明顯改善與進(jìn)餐相關(guān)的上腹部癥狀，如上腹飽脹、早飽等。甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、依托必利及莫沙必利等與安慰劑比較，顯示有一定的有效性。甲氧氯普胺具有較強(qiáng)的中樞鎮(zhèn)吐作用，可增強(qiáng)胃動(dòng)力，因?qū)е洛F體外系反應(yīng)而不宜長期、大劑量使用。多潘立酮為選擇性外周多巴胺D₂受體拮抗劑，不透過血腦屏障，無錐體外系不良反應(yīng)，能增加胃竇和十二指腸動(dòng)力，促進(jìn)胃排空，可明顯改善FD患者的上腹不適、早飽、腹脹等癥狀，但長期服用個(gè)別患者可能出現(xiàn)乳房脹痛或溢乳現(xiàn)象。依托必利具有多巴胺D₂受體拮抗劑及乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用，通過刺激內(nèi)源性乙酰膽堿釋放及抑制乙酰膽堿水解，增加乙酰膽堿釋放，增強(qiáng)胃和十二指腸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃排空，并具有中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)吐作用，此外，亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，依托必利具有促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)，推動(dòng)腸內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。莫沙必利在中國和亞洲的使用資料表明，可顯著改善FD患者早飽、腹脹、噯氣等癥狀，但對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)仍應(yīng)引起重視。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素)可作用于胃動(dòng)素受體，促進(jìn)胃排空，一般為小劑量靜脈給藥，高血糖可能削弱其加速胃排空的作用，由于副作用及快速耐受，限制了此類藥物的廣泛應(yīng)用。胃底松弛藥物、新的促動(dòng)力藥、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑及內(nèi)臟止痛藥物目前仍在研究中。

4.3.4 胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)劑

匹維溴胺是選擇性作用于胃腸道平滑肌鈣離子通道的阻滯劑，具有強(qiáng)大的肌親合力，可直接作用于細(xì)胞的電壓依賴性鈣離子通道，抑制Ca²⁺細(xì)胞內(nèi)流，降低細(xì)胞興奮性，防止細(xì)胞過度收縮。匹維溴胺還可降低腸平滑肌細(xì)胞的高反應(yīng)性，改善腸平滑肌的高敏感狀態(tài)。匹維溴胺對正常的腸推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)無不良影響，用以調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，改善便秘和腹瀉等癥狀。奧替溴胺可直接作用于平滑肌細(xì)胞膜上，較少進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有抗毒蕈堿和鈣離子通道阻滯作用。通過影響胃腸道平滑肌，特別是結(jié)腸環(huán)形肌細(xì)胞鈣離子通道的電壓而抑制細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺的流動(dòng)，并通過毒草堿受體和速激肽NK₂受體，起到胃腸解痙作用。奧替溴胺主要作用于遠(yuǎn)端消化道，減輕胃-結(jié)腸反射引起的結(jié)腸收縮，還可影響機(jī)械性刺激后引起的腸道高敏感性，提高擴(kuò)張感覺閾值，改善腹痛及腹脹癥狀。曲美布汀為外周性腦腓肽類似物，作用于外周阿片肽受體，也可通過非納洛酮性途徑發(fā)揮作用。曲美布汀通過鉀、鈣離子通道，非選擇性抑制去極化引起的平滑肌細(xì)胞K⁺外流、Ca²⁺內(nèi)流，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)節(jié)律，總體效應(yīng)是使腸道運(yùn)動(dòng)正?；瑢φ５慕Y(jié)腸運(yùn)動(dòng)無影響。曲美布汀還具有阿片樣作用，通過興奮腎上腺素能神經(jīng)末梢的阿片受體，增加平滑肌的收縮力。曲美布汀可有效地緩解腹瀉、便秘、腹痛及腹脹等臨床癥狀，同時(shí)也具有使腸高敏狀態(tài)正?；淖饔谩?/p>

4.3.5 抗焦慮、抗抑郁藥物

薈萃分析表明，抗焦慮、抑郁藥對FD有一定療效，對抑酸和促動(dòng)力治療無效、且伴有明顯精神心理障礙的患者，可選擇三環(huán)類抗抑郁藥或5-HL₄再攝取抑制劑，單一應(yīng)用抗抑郁藥治療FD的療效尚未被肯定。有研究結(jié)果顯示，低劑量阿米替林可改善FD患者癥狀，但不能改善患者的內(nèi)臟高敏感性和睡眠。行為治療、認(rèn)知治療及心理干預(yù)等對這類患者有益，不但可以緩解癥狀，還可提高患者的生活質(zhì)量。心理療法或催眠療法可能對FD患者具有較好的治療前景，但尚需進(jìn)一步的研究。

4.3.6 其他藥物

消化酶和微生態(tài)制劑可作為治療消化不良的輔助用藥，可改善與進(jìn)餐相關(guān)的腹脹、食欲不振等癥狀?

4.4 藥物選擇時(shí)應(yīng)注意的問題

FD治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的整體治療原則，建立良好的醫(yī)患溝通和信任，注意飲食調(diào)節(jié)和精神、心理因素的影響。在藥物選擇時(shí)應(yīng)注意：1)充分了解藥物的療效與安全性，如甲氧氯普胺的錐體外系不良反應(yīng)，5-羥色胺受體拈抗劑阿洛司瓊的缺血性腸炎及便秘等，西沙必利、替加色羅也由于心血管不良反應(yīng)均已撤市；2)重視合理使用精神心理藥物；3)注意FD與IBS、GERD等重疊的情況并給予相應(yīng)治療；4)對于難治性FD應(yīng)檢查診斷是否正確，是否存在隱患，重新評估藥物選擇是否合適等。

4.5 關(guān)于FD的Hp根除治療

Hp陽性的FD患者是否需要進(jìn)行Hp根除治療及Hp陽性的FD與慢性胃炎之間的關(guān)系，在國內(nèi)一直存在爭議。目前，關(guān)于FD患者的Hp根除治療存在的主要問題是對FD與慢性胃炎之間界限的認(rèn)識比較模糊，幾個(gè)涉及FD的共識或指南對FD概念的描述都不夠清楚。此外，F(xiàn)D羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)亦僅是以癥狀學(xué)為主的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并沒有涵蓋FD的所有內(nèi)涵，如病理組織學(xué)、病理免疫學(xué)、黏膜屏障等，Hp陽性FD患者幾乎均具有慢性和(或)活動(dòng)性胃炎，使FD與慢性胃炎的區(qū)分十分困難。許多研究表明，根除Hp可改善胃黏膜病理組織學(xué)狀況，預(yù)防消化性潰瘍的發(fā)生，可有效地治療非萎縮性胃炎，防止萎縮和腸上皮化生的進(jìn)展，在很大程度上可降低胃癌的發(fā)生率。薈萃分析亦顯示，隨訪12個(gè)月后，經(jīng)Hp根除治療的FD患者較對照組相對風(fēng)險(xiǎn)度減小。羅馬Ⅲ報(bào)告認(rèn)為，在仔細(xì)評估患者利益和風(fēng)險(xiǎn)的情況下，可以考慮對Hp陽性的FD患者進(jìn)行Hp根除治療。