消化性潰瘍防治藥物的新進展

隨著根除幽門螺桿菌治療的推廣以及各種新藥的問世，消化性潰瘍的治療取得了飛躍發(fā)展。據(jù)香港中文大學消化疾病研究所的調(diào)查顯示，過去10年間全球消化性潰瘍的年發(fā)病率為0.10％～0.19％(根據(jù)醫(yī)師診斷)以及0.03％～0.17％(根據(jù)住院統(tǒng)計)。而一年的患病率則為0.12％～1.50％(根據(jù)醫(yī)師診斷)以及0.10％～0.19％(根據(jù)住院統(tǒng)計)。較之以往，其發(fā)病率和患病率都出現(xiàn)了一定的下降。盡管如此，消化性潰瘍依然是臨床上消化系統(tǒng)的常見多發(fā)病。

針對消化性潰瘍的發(fā)病機制，藥物治療的重點在于削弱各種侵襲因素對胃十二指腸黏膜的損害或是增強其自身的防御修復能力。目的在于迅速緩解癥狀，愈合潰瘍并防止復發(fā)。

1 根除幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(H pylori)是導致消化性潰瘍的重要致病因子，根除幽門螺桿菌后可使得消化性潰瘍的復發(fā)率大大降低。

目前根除Hp多采用聯(lián)合應用制酸劑和(或)鉍劑以及抗菌藥的治療方案。主要藥物為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、枸櫞酸雷尼替丁(RBC)、甲硝唑(M)、鉍劑(B)、阿莫西林(A)、克拉霉素(C)、呋喃唑酮(F)、左氧氟沙星(L)和四環(huán)素(T)等。2007年廬山共識建議一線治療方案為：PPI/RBC(標準劑量)+A(1.0g)+C(0.5g)，一日2次，共7 d；PPI/RBC標準劑量+M(0.4 g)+c(0.5 g)，一日2次，共7d；PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+A(1.0g)+C(0.5g)，一日2次，共7 d；PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+M(0.4g)+C(0.5g)，一日2次，共7 d。補救方案為：PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+M(0.4g)+T(0.75/1.0 g)，一日2次，共7 d；PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+F(0.1 g)+T(0.75/1.0 g)，一日2次，共7 d；PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+F(0.1 g)+A(1.0 g)，一日2次，共7 d；PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+F(0.1 g)+C(0.5 g)，一日2次，共7 d；PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+L(0.4g)+A(1.0g)，一日2次，共7 d。

2005-2006年中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組組織進行的全國Hp對抗生素耐藥菌株流行病學調(diào)查結(jié)果顯示：我國Hp對甲硝唑的耐藥率大于70％，對克拉霉素耐藥率大于20％，對阿莫西林耐藥率為2.7％左右。鑒于Hp耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對Hp的根除率下降，廬山共識建議在克拉霉素耐藥率高于15％～20％，或甲硝唑耐藥率高于40％的地區(qū)，有條件的單位進行藥敏試驗，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案。適當增加療程可提高根除率，10 d療法優(yōu)于7 d，14 d優(yōu)于10 d。

對于屢次根除治療失敗的患者還可選擇序貫療法。該方案為意大利醫(yī)生De Francesco等提出，具體措施是在5 d的誘導期中應用PPI常規(guī)劑量，一日2次聯(lián)合阿莫西林1 000 mg，一日2次，在接下來的5 d中，應用PPI常規(guī)劑量，一日2次，替硝唑500 mg，一日2次和克拉霉素500 mg，一日2次的三聯(lián)治療。國內(nèi)外多項臨床實驗顯示序貫療法對于Hp的根除率明顯高于常規(guī)三聯(lián)療法，可達90％以上。序貫療法的具體作用機制尚不明確。初步研究提示，前5 d誘導期采用的阿莫西林不僅本身能夠殺滅Hp，而且還能減少患者的細菌負荷量，從而增加細菌對克拉霉素的敏感性。有學者推測阿莫西林可以破壞細菌的細胞壁，從而防止形成克拉霉素泵出通道。

此外，也有報道可采用PPI聯(lián)合呋喃唑酮、左氧氟沙星和利福噴汀等耐藥率低的藥物進行治療，提高根除率。我國的傳統(tǒng)中藥對于Hp也具有一定的作用，將在后文介紹。

2 制酸劑

2.1 質(zhì)子泵抑制劑

PPI的作用機制是阻斷胃壁細胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細胞內(nèi)氫離子與小管內(nèi)鉀離子交換，從而阻止胃酸分泌的通道。目前上市的PPI多為苯并咪唑類衍生物。第一代PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑。奧美拉唑是該類藥物的第一代產(chǎn)品，是目前在我國應用最廣的PPI之一。新一代PPI則有雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑和右蘭索拉唑。雷貝拉唑是一種可逆性PPI，在體外，其抗分泌活性比奧美拉唑強2～10倍。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，系壁細胞質(zhì)子泵的特異性抑制劑，是目前唯一一個異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑。其藥效較為持久，抑酸作用強，對老年人、腎功能不全、輕中度肝功能不全者無需減量。且與其他藥物相互影響少。

艾普拉唑(Ilaprazole)屬不可逆型質(zhì)子泵抑制劑，口服后選擇性地進入胃壁細胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H⁺、K⁺-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結(jié)合，不可逆抑制H⁺、K⁺-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。艾普拉唑?qū)|(zhì)子泵的抑制活性是奧美拉唑的16倍，雷貝拉唑的2倍，半衰期是目前所有PPI中最長的，所以作用時間久用量也更小。

右蘭索拉唑(Dexlansoprazole)是首個設計提供分2次釋藥的雙重控釋(Dual delayed release，DDR)的質(zhì)子泵抑制劑。右蘭索拉唑含有2種類型的腸溶顆粒，口服后1～2 h出現(xiàn)第1個峰值，4～5 h出現(xiàn)第2個峰值。美國FDA已批準于2008年1月上市，目前正在日本進行治療胃食管返流疾病的Ⅱ期臨床試驗。

其他新型PPI還有泰妥拉唑(Tenatoprazole)、萊米諾拉唑(Leminoprazole)。前者的分子結(jié)構(gòu)為瞇唑吡啶類，在酸的作用下轉(zhuǎn)化為氨苯磺氨或次磺酸，與第5-6跨膜區(qū)半胱氨酸殘基結(jié)合，抑制胃酸分泌。其血漿半衰期為7 h，幾乎是其他苯丙咪唑類的7倍，抑酸作用強、持續(xù)時間長，受服藥時間和飲食的影響小。國外臨床研究報道，對Hp陰性的健康男性，分別給予泰妥拉唑40 mg，一日1次和埃索美拉唑40mg一日1次，連續(xù)7 d，間隔4wk的洗脫期，結(jié)果顯示泰妥拉唑組血漿AUC和半衰期明顯高于埃索美拉唑組，抑酸時間長，夜間酸突破短，停藥5 d后，泰妥拉唑的作用仍然存在，以夜間為顯著。后者是一種兼具抑制胃酸分泌和保護胃黏膜作用的PPI，動物實驗結(jié)果顯示其可提高胃凝膠層黏蛋白的生物合成，刺激胃黏膜前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性增加，促進胃液分泌。其促進胃潰瘍愈合作用包括抗分泌活性和黏膜保護作用，還可阻止非甾體抗炎藥物對潰瘍愈合的不利作用。

此外，艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、TCL-199和BY-574等都處于臨床或臨床前期研究中。

由于PPI存在著夜間酸突破現(xiàn)象，影響治療效果。由此催生了制酸劑新的研制方向：鉀離子競爭性酸阻滯劑(Potassium-competitive acid blockers，P-CAB)o與傳統(tǒng)PPI不同，P-CAB是通過競爭性抑制質(zhì)子泵(即H⁺、K⁺-ATP酶)中的K⁺而起作用，是一種可逆的K⁺拮抗劑。由于本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān)，臨床上可明顯減少夜間酸突破的發(fā)生。

此類藥物的代表包括瑞伐拉贊(Revaprazan)、Soraprazan、SCH28080、AZD0865、BY841、SKF96067和SKF97574，其中Revaprazan已被韓國FDA批準上市，用于治療十二指腸潰瘍和胃炎。Revaprazan對H⁺、K⁺-ATP酶的選擇性比Na⁺、K+-ATP酶高100倍以上。表明在治療劑量時P-CABs對其他的酶影響很小，對機體生理功能影響小。

Soraprazan在體外實驗中對H⁺、K⁺-ATP酶具有高度選擇性(高于Na+、K⁺-ATP酶2 000倍以上)，而H⁺、K⁺-ATP酶為胃粘膜特有的靶點結(jié)構(gòu)。Soraprazan的作用強大且完全可逆，抑制H⁺、K⁺-ATP酶的IC₅₀值為0.19μm，與最早的該類藥物SCH28080相似。與埃索美拉唑相比，Soraprazan起效迅速，沒有遲滯期，在狗為對象的實驗中，Soraprazan抑酸的起效速度、強度及持久度均超過埃索美拉唑。

最近，日本科學家又研發(fā)出一種新的P-CAB，專利號PF-03716556。它在體外能劑量依賴性地競爭抑制嚙齒動物、犬科動物乃至人類的H⁺、K⁺-ATP酶，且完全不影響其他酶的活性。在對Ghosh-Sehild大鼠及海登海因小胃犬動物的實驗中，PF-03716556的抑酸能力是Revaprazan的3倍。

P-CAB可能會在不久的將來因其更強大持久的抑酸效果及更少不良反應的優(yōu)勢成為治療消化性潰瘍以及其他酸相關(guān)性疾病的新選擇，為PPI治療無效的患者帶來福音。

2.2 H₂受體阻滯劑

H₂受體阻滯劑曾經(jīng)是醫(yī)學史上劃時代的發(fā)明，由于PPI的出現(xiàn)，其地位已大不如前，但與PPI合用可減少夜間酸突破現(xiàn)象?，F(xiàn)在臨床常用的有4種結(jié)構(gòu)類型：咪唑類、呋喃類、噻嗪類和哌啶甲苯類。

咪唑類有西咪替丁，在西咪替丁的結(jié)構(gòu)上，分配系數(shù)大的取代異胞嘧啶基團代替氰胍基團所得奧美替丁(Oxmetidine)，其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且維持更長的作用時間。近年來又制得米芬替丁(Mifentidine)和必芬替丁(Bisfenfidine)。米芬替丁的抗胃酸分泌活性較西咪替丁強。選擇性高，對H₁受體和β受體均無作用。必芬替丁對H₂受體的抑制作用為西咪替丁的7倍，對H₁受體、5-羥色胺受體等中介反應無干擾，活性為雷尼替丁的3倍。

呋喃類有雷尼替丁。對雷尼替丁進行結(jié)構(gòu)改造，用酯水分配系數(shù)大的5-取代異胞嘧啶基團代替二氨基硝基乙烯結(jié)構(gòu)作為氫鍵鍵合的極性基團，可得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H₂受體拮抗劑，如魯匹替丁(Lupitidine)。

噻嗪類有法莫替丁，尼沙替丁和唑替丁也是此類藥物，作用和法莫替丁類似。尼沙替丁(Nizatidine)為新型強效的H₂受體拮抗劑，能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌，抑制組胺、胃泌素和食物引起的胃酸和胃酶分泌，較西咪替丁強4.8～17.8倍，口服作用時間達8 h以上，對心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和分泌系統(tǒng)無任何不良影響；對胃及十二指腸潰瘍的治療效果與雷尼替丁相近。唑替丁(Zaltidine)是咪唑環(huán)與噻唑環(huán)相接的化合物，有很強的競爭性拮抗H₂受體的作用和顯著抑制胃酸分泌的活性；半衰期長，狗靜脈注射抑制組胺引起的胃酸分泌作用比西咪替丁強40～70倍，口服強10～20倍，作用時間長達24 h。

哌啶甲苯類有羅沙替丁，吸收良好，生物利用度高，口服和靜注的作用相等，抑制胃酸分泌的作用較西咪替丁強4～6倍。羅沙替丁醋酸酯(Roxatidine Acetate)口服和肌注的作用也相等，作用強度為西咪替丁的1.6～6.2倍，由于化學結(jié)構(gòu)中無咪唑環(huán)和呋喃環(huán)，故無抗雄性激素作用。

此外還有一些新劑型，如法莫替丁口腔速崩片和雷尼替丁口服液等。

為了減少、預防潰瘍的復發(fā)，所有對于潰瘍有效的藥物都可用于維持治療。但最常用的是上述的PPI和H₂受體阻滯劑。

3 黏膜保護劑

治療潰瘍除了提高潰瘍愈合的質(zhì)量，減少復發(fā)也很關(guān)鍵。除了根除Hp，還需要改善黏膜的血流，增加黏膜保護因子。黏膜保護劑多有中和胃酸和促進黏膜自身防御一修復因子的作用，可用于潰瘍的輔助治療。目前常用的有硫糖鋁、鋁碳酸鎂、膠體鉍和前列腺素類藥物，如米索前列醇、替普瑞酮、瑞巴派特和麥茲林等。這些藥物或可在黏膜表面形成保護層，或可中和胃酸吸附膽汁，或可增加黏液的分泌，或可改善黏膜血流促進細胞再生，可根據(jù)具體情況選擇應用。

思密達一般用于急慢性腹瀉，報道稱奧美拉唑聯(lián)合思密達、阿莫西林，可提高消化性潰瘍的愈合率及Hp的清除率。思密達配合呋喃唑酮、雷尼替丁治療胃、十二指腸球部潰瘍，效果滿意。

殼聚糖是甲殼質(zhì)經(jīng)脫乙酰反應后的產(chǎn)品，在生物醫(yī)學及制藥等方面的應用極其廣泛。郭曉白等研究了殼聚糖對大鼠乙酸慢性胃潰瘍模型愈合質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示殼聚糖可使?jié)兠娣e顯著縮小，有一定的降低胃酸作用。同時能夠改善胃潰瘍大鼠的再生黏膜結(jié)構(gòu)質(zhì)量、增加再生黏膜細胞分泌中性黏液的作用。測定潰瘍瘢痕及其周圍組織的上皮細胞生長因子(EGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和誘生型一氧化氮合酶(iNOS)的表達，結(jié)果顯示含殼聚糖的實驗組再生黏膜中EGF和肉芽組織中bFGF的表達增強。這些結(jié)果表明殼聚糖在治療潰瘍同時具有提高潰瘍愈合質(zhì)量的作用。

4 中醫(yī)藥

傳統(tǒng)中藥和中西醫(yī)結(jié)合在我國的醫(yī)學領(lǐng)域具有非常重要的地位，其優(yōu)勢可能在于價格適中及不良反應小。近年來中藥胃黏膜保護作用的實驗研究取得了較大的進展，其作用機制也逐漸明確。主要包括：抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，強化胃黏膜一黏液屏障，改善胃黏膜血液循環(huán)，抑制殺滅HP，誘導胃黏膜內(nèi)源性保護因子的合成和釋放，抗自由基損傷及促進胃黏膜更新等幾方面。常用經(jīng)典方有：四君子湯、香砂六君子湯、小柴胡湯、沙參麥冬湯、半夏瀉心湯、一貫煎、左金丸、黃連解毒湯、黃連湯和六君子湯等。中成藥有胃樂優(yōu)膠囊、健胃口服液、胃潰寧膠囊、利胃復膠囊、胃康沖劑、胃炎沖劑、夏連抑幽膠囊和猴頭菇口服液等。單味藥有丹參、黨參、三七、川芎嗪、金絲桃苷、海螵蛸和銀杏提取物等。徐州等報道HV對黃連高度敏感，對大黃、黃芩、丹參、延胡索、生地、牙皂和甘草中度敏感，對白花蛇舌草、陳皮、柴胡、石斛、白芨、吳茱萸、熊膽和連翹低度敏感，大黃、黃連、黃芩、丹參、延胡索、生地和甘草具有殺滅Hp的作用，互相配伍還有協(xié)同作用。Lin Jiang等所做的關(guān)于中藥治療Hp療效的系統(tǒng)綜述指出中藥方劑根除Hp并不能比傳統(tǒng)三聯(lián)療法得到更高的根除率，因此不推薦單獨使用中藥根除Hp。但可以設想，面對Hp耐藥率不斷升高的問題，中西醫(yī)結(jié)合的方法可能會取得更滿意的療效，進一步減少潰瘍復發(fā)的機率。

5 其他

Mohamed A等提出胰島素增敏作用的藥物羅格列酮和二甲雙胍(尤其是前者)在用消炎痛誘發(fā)消化性潰瘍的2型糖尿病大鼠模型中能減少胃酸分泌，升高胃內(nèi)pH值，降低潰瘍指數(shù)，增加黏蛋白含量，降低胃黏膜丙二醛含量，減輕胃黏膜氧化損傷。同時不影響消化功能和前列腺素含量。楊菁等所作綜述提到內(nèi)皮素(ET)是消化道潰瘍的致病因子之一，ET過度表達將引起胃黏膜組織局部缺血、缺氧、酸中毒等癥狀。多個動物實驗預先給予選擇性ET 2A受體拮抗劑或非選擇性ET A/B受體拮抗劑(波生坦等)，可阻斷消化道黏膜中ET與其受體結(jié)合，改善黏膜微循環(huán)，增加黏膜血流量和黏膜血紅蛋白氧飽和度，舒張血管等，從而減輕黏膜損害，改善并促進潰瘍愈合。但各種內(nèi)皮素受體拮抗劑(ETRA)的給藥方式、劑量、療效及其作用機制等還需進一步研究，有可能成為治療消化性潰瘍的新藥。

除了常規(guī)藥物治療，近年來一些學者開始致力于消化性潰瘍的生物治療研究，主要集中于各種生長因子方面。上皮細胞生長因子(EGF)、三葉肽因子(TFF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、肝細胞生長因子(HGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血小板源生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、角質(zhì)化細胞生長因子(KGF)和血清應答因子(SRF)均在動物模型中觀察到可通過促進血管增生、增加前列腺素合成、促進上皮生長等途徑使?jié)冇?。這些生長因子可能成為抗?jié)冎委煹男聼狳c。

6 結(jié)語

綜上所述，消化性潰瘍防治的藥物研發(fā)正向著更有效、更安全的方向發(fā)展，期待未來有更多療效確切、經(jīng)濟適用且不良反應少的藥物出現(xiàn)。