心房顫動(dòng)發(fā)生缺血性腦卒中的防治進(jìn)展

黃尚能　凌　霄

黃尚能綜述凌霄審校

【關(guān)鍵詞】心房顫動(dòng)；缺血性腦卒中；抗凝治療

文章編號(hào)：1003-1383(2009)01-0103-03

中圖分類號(hào)：R 541.7.501

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Aお

心房顫動(dòng)（Af）是常見的持續(xù)性心律失常，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)生率顯著增加。Af是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別在老年人群中，腦卒中已成為Af病死率增高的主要原因。Af的治療有三個(gè)主要目標(biāo)：控制心室率、轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律、以及預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生。而Af的防治仍然是當(dāng)前心律失常治療中最薄弱的環(huán)節(jié)，也是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的一大難題?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，對(duì)所有心房顫動(dòng)患者應(yīng)盡可能地給予復(fù)律治療，缺血性腦卒中應(yīng)給予積極抗凝及溶栓等治療?，F(xiàn)就近幾年來(lái)Af并發(fā)缺血性腦卒中的防治進(jìn)展做一綜述。

心房顫動(dòng)致缺血性腦卒中的發(fā)生機(jī)理

Af血栓前狀態(tài)［1］（Prothrombotic State，PTS）是多種因素引起的凝血和纖溶系統(tǒng)失衡的一種病理過程，容易導(dǎo)致血栓形成等多種血液學(xué)變化。有學(xué)者對(duì)PTS從多個(gè)方面進(jìn)行了研究。主要是Af血栓前狀態(tài)的血液指標(biāo)：①高凝血-低抗凝狀態(tài)［2］：凝血酶原激活過程中可釋放出凝血酶原片段1+2（F₁₊₂），形成的凝血酶迅速與抗凝血酶（ATⅢ）結(jié)合形成凝血酶-抗凝血酶復(fù)合體（TAT），而且凝血酶裂解纖維蛋白原（Fg）產(chǎn)生纖維蛋白肽A（FPA），認(rèn)為F₁₊₂、TAT、FPA均是反映凝血酶形成的敏感指標(biāo)。ATⅢ是體內(nèi)最重要的抗凝物質(zhì)，能滅活70%~80%的凝血酶，ATⅢ缺乏和/或活性降低是發(fā)生血栓，特別是靜脈血栓的常見原因。②低纖溶狀態(tài)［3］：纖溶活性主要由組織型纖溶酶原激活物（TPA）和纖溶酶原激活物特異性抑制物（PAI）調(diào)節(jié)。TPA裂解纖溶酶原為纖溶酶，使交聯(lián)纖維蛋白降解生成D-二聚體（D-dimer，DD）等產(chǎn)物，DD既反映體內(nèi)凝血活性，又可反映纖溶活性，是血栓形成的特異性指標(biāo)。③血小板活化［4］：β-血小板球蛋白（β-throboglobulin，β-TG）、血小板第四因子（PF4）等。β-TG和PF4均存在于靜息血小板α顆粒膜中，當(dāng)血小板被活化時(shí)由α顆粒釋放出來(lái)，導(dǎo)致血漿含量升高。④血管（心）內(nèi)皮損傷等［5］：血管性假血友病因子（VWF）為凝血因子Ⅷ中的載體蛋白，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成并儲(chǔ)存于其胞質(zhì)中，當(dāng)血管（心）內(nèi)皮損傷時(shí)血漿含量增高。

血栓栓塞的危險(xiǎn)因素及抗凝方案選擇

關(guān)于Af是發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，Igarashi等［6］研究證實(shí)脂蛋白（α）升高是左心房血栓形成的陽(yáng)性預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是非瓣膜病Af患者發(fā)生血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。Carter等［8］提出，基因多肽與血栓事件有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原Ad鏈的Thr312Ala多肽與左心房?jī)?nèi)的血栓形成有關(guān)。

對(duì)心房顫動(dòng)的分析研究顯示，65歲以上心房顫動(dòng)患者依危險(xiǎn)因素的有無(wú)或多少的不同，其缺血性腦卒中的發(fā)生率各異，因而抗凝治療方案和強(qiáng)度亦有不同［9］，應(yīng)根據(jù)年齡的增加和高危因素的有無(wú)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)年齡在65歲以上，沒有高危因素的個(gè)體，即使不予抗凝治療，缺血性腦卒中的發(fā)生率也很低，每年約為1%，故可不用華法林抗凝治療，可口服阿斯匹林；對(duì)年齡65~75歲，沒有高危因素的患者，選擇阿斯匹林或華法林；有高危因素的患者，應(yīng)考慮口服華法林抗凝；在靜脈內(nèi)形成的血栓多為紅細(xì)胞為主的紅色血栓，在抗凝藥選擇上以防止紅細(xì)胞聚集，臨床上主要使用的抗凝藥為肝素及華法林［10］。

阿斯匹林與肝素的抗凝機(jī)制

阿斯匹林的作用機(jī)制是使血小板花生四烯酸代謝途徑中的環(huán)氧化酶活性基因第529位絲氨酸乙?；笫セ钚?，從而抑制凝血惡烷A2（thromboxane A2，血栓素A2）的生成。心房顫動(dòng)時(shí)，抗凝血細(xì)胞缺乏或活性降低，導(dǎo)致血栓發(fā)生。早期的心房顫動(dòng)腦卒中預(yù)防研究結(jié)果顯示，阿斯匹林與安慰劑對(duì)照組比較，每日口服325 mg阿斯匹林可使缺血性腦卒中年發(fā)生率降低。但隨后的歐洲心房顫動(dòng)試驗(yàn)(EAFT）顯示［11］，阿斯匹林降低主要終點(diǎn)事件17%，缺血性腦卒中下降14%，與安慰劑組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。指出缺血性腦卒中藥物治療，首選抗血小板藥物，如果控制不好，或考慮為栓塞所致，肝素可加用抗凝治療。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，阿斯匹林可用于：①有華法林抗凝禁忌證者；②65~75歲的孤立性心房顫動(dòng)患者；③保證服從性差以及無(wú)法確保定期檢測(cè)血凝指標(biāo)的高齡患者。肝素治療的機(jī)制是阻止顱內(nèi)靜脈竇血栓的進(jìn)一步發(fā)展，預(yù)防相鄰靜脈發(fā)生血栓形成腦梗死。但治療過程應(yīng)進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整肝素劑量，治療結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)口服抗凝藥治療，目前認(rèn)為其治療時(shí)間應(yīng)該維持3~6個(gè)月，對(duì)于具有遺傳性血栓形成傾向的患者可考慮長(zhǎng)期抗凝。低分子肝素（LMWH）是一種肝素類抗凝劑，具有肝素的抗凝作用，且不需臨床監(jiān)測(cè)，在抗凝中應(yīng)用有效且方便［12］。

華法林抗凝效果及安全性

心房顫動(dòng)不規(guī)則運(yùn)動(dòng)激活血小板、凝血系統(tǒng)以及心內(nèi)膜（皮）損傷，起始動(dòng)作用，抗凝血及纖溶活性降低最終導(dǎo)致血栓形成。華法林可抑制增高的凝血活性，同時(shí)可以提高和改善低抗凝、低纖溶狀態(tài)，糾正了紊亂的凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)，防止血栓形成［13］。心房顫動(dòng)患者腦卒中預(yù)防研究Ⅱ試驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用華法林可使老年人并發(fā)顱內(nèi)出血的幾率增加，但對(duì)患者出血時(shí)的抗凝程度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上所有的發(fā)作均發(fā)生于INR大于3的情況下［14］。隨后的哥本哈根的心房顫動(dòng)阿斯匹林抗凝試驗(yàn)證實(shí)了預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性腦卒中的最佳INR比值為2~3［15］。2000年日本的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)也顯示［16］，非瓣膜病心房顫動(dòng)患者華法林抗凝治療強(qiáng)度在INR1.5~2.1較INR2.2~3.5安全，嚴(yán)重出血的發(fā)生率前者為0，后者為6.6%，年缺血性腦卒中發(fā)生率前者為1.7%，后者為1.1%。馬淑云等［17］研究表明，重視適應(yīng)證的選擇和用藥原則，可以提高華法林抗凝治療的有效性和安全性。

Ximelagatran是2003年新上市的一種新型口服用直接抑制凝血酶抑制劑，有可能成為近50年來(lái)華法林的第一個(gè)替代品。研究中發(fā)現(xiàn)，定量口服Ximelagatran預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞事件的療效至少等同于合適劑量的華法林，而且可使出血減少，進(jìn)一步證實(shí)了口服凝血酶抑制劑預(yù)防Af腦卒中Ⅲ臨床試驗(yàn)的結(jié)果。華法林雖然廣泛應(yīng)用于腦卒中、心肌梗死、瓣膜置換術(shù)后等，但需要密切進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)進(jìn)行劑量調(diào)整，并與某些食物和藥物有相互的作用。因此為開發(fā)新藥物替代品，開發(fā)研制了Ximelagatran。多項(xiàng)研究顯示［18］，Ximelagatran使用時(shí)無(wú)需密切監(jiān)測(cè)，且不與食物和其它藥物發(fā)生相互作用。

心房顫動(dòng)未來(lái)治療方向和策略

心房重構(gòu)是心房顫動(dòng)(Af)發(fā)生和自我持續(xù)的核心環(huán)節(jié)，包括電重構(gòu)、收縮功能重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)三種形式，以Af作為靶點(diǎn)可能是將來(lái)Af治療的根本性策略［19］。

心房顫動(dòng)血栓栓塞的病理生理機(jī)制研究提示，封堵左心耳能預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞。一種新的經(jīng)房間隔導(dǎo)管植入封堵裝置——經(jīng)皮在左心耳導(dǎo)管封堵器問世，并在動(dòng)物試驗(yàn)和初期的臨床研究中證實(shí)了安全性和有效性［20］。該方法相對(duì)無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單。其特點(diǎn)在于直接針對(duì)心房顫動(dòng)致缺血性腦卒中的發(fā)生原因，對(duì)那些抗凝藥物禁忌或耐受性差的慢性房顫患者是有價(jià)值的替代手段。但在廣泛應(yīng)用于臨床前，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪及入選更多病例，以證實(shí)其預(yù)防缺血性腦卒中的長(zhǎng)期有效性及安全性。胡強(qiáng)等認(rèn)為［21］，目前房顫的介入治療主要用于終止房顫律，另外還可用于對(duì)房顫血栓的預(yù)防。

綜上所述，心房顫動(dòng)患者易出現(xiàn)缺血性腦卒中，而缺血性腦卒中具有較高的病死率和致殘率，合理使用抗凝藥物，對(duì)降低腦卒中的發(fā)生率有重要的作用。但對(duì)心房顫動(dòng)患者并缺血性腦卒中的預(yù)防和治療，還有很多問題沒有解決，特別是對(duì)一些新的抗凝藥物如血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，Ximelagatran和其它新型的抗血小板藥物（如氯吡咯雷及噻氯匹定等）對(duì)Af患者血栓栓塞事件的影響，尚缺乏大規(guī)模的臨床研究，今后仍有待于循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證。

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(收稿日期：2008-05-22修回日期：2009-02-23）

(編輯：崔群飛)