ＰＬＫ１與腫瘤

張　晶

【摘要】Polo Like激酶（PLK1）是一種高度保守的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶。研究發(fā)現(xiàn)PLK1在細胞的有絲分裂中起廣泛調(diào)節(jié)作用，在細胞增殖中也起著關鍵作用，PLK1能促進腫瘤的轉(zhuǎn)化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，同時PLK1能與許多抑制蛋白相互作用也能與抑癌基因相互作用，這些增殖信號的失衡可促進腫瘤的形成，通過抑制PLK1基因的表達可抑制腫瘤細胞的增殖表明PLK1參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

【關鍵詞】PLK1；腫瘤

【中圖分類號】R73.3【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2009)12-0099-01

PLK1是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶[1]。最早關注PLK1是因為其在基因序列上與Polo和CDC5具有很大同源性，而后兩者分別是果蠅屬黑翅類與釀酒酵母進行有絲分裂所必需的基因，這兩種基因編碼在結(jié)構(gòu)上都表現(xiàn)為蛋白激酶特征，與調(diào)節(jié)有絲分裂紡錘體的功能相關。

1PLK1與有絲分裂

PLK1在細胞有絲分裂的不同時期都起到十分重要的作用:它可促進M期的起始和染色體正常分離、分配；通過調(diào)節(jié)促細胞后期分裂復合體（Anaphase－promoting complex，APC）來決定細胞能否按期離開M期；它在細胞自我保護中也起到著重要作用，當DNA受損時可引起PLK1蘇氨酸殘基磷酸化而使其活性受抑，從而使細胞阻滯于G2/M期；它還與細胞胞質(zhì)分裂的時間和空間調(diào)控有一定關系；在分裂活躍的組織器官或腫瘤細胞中PLK1活性較高。

2PLK1與腫瘤細胞增殖

PLK1有助于促進和加速有絲分裂，增加PLK1的活性至少作用于M期可加速細胞增殖。在增殖期細胞中PLK1mRNA和蛋白水平顯著增加，相反在髓樣白血病細胞株進行終末分化時，PLK1表達明顯下降?；趯Υ罅咳四[瘤和腫瘤細胞株的研究分析，PLK1被認為是細胞增殖的一個標志物在非小細胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、胰腺癌等中均發(fā)現(xiàn)PLK1表達上升，且與組織分級，腫瘤的轉(zhuǎn)移潛力和腫瘤病人的預后相關。在許多腫瘤細胞株中PLK1高表達，進一步的說明了PLK1高表達可促進細胞增殖從而導致細胞轉(zhuǎn)化。增加NIH3T3細胞PLK1表達發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)化表型，將其種植到裸鼠，能形成腫瘤，說明了PLK1過高表達是腫瘤轉(zhuǎn)化的一個原因而不是一個結(jié)果；Van Vugt等敲出骨肉瘤細胞U2OS PLK1基因，這些細胞被完全廢除形成集落的能力，支持了PLK1作為腫瘤轉(zhuǎn)化的促進因子，在細胞增殖中起關鍵作用，它的過表達能促進腫瘤轉(zhuǎn)化的理論。總之，PLK1與細胞周期密切相關，在細胞增殖中起關鍵作用，能促進腫瘤轉(zhuǎn)化，即在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

3PLK1與抑癌基因

PLK1與許多抑癌基因如P53、BRCA2、CHK2、CHK1、ATM和ATR等存在著相互作用。P53是一種抑癌基因，對細胞周期的調(diào)控和腫瘤的轉(zhuǎn)歸起著重要作用。據(jù)目前的研究表明，PLK1能抑制P53轉(zhuǎn)錄，從而影響誘導細胞凋亡的活性，也有人提出P53可能是PLK1的一個作用靶點。有絲分裂時，在PLK1的作用下乳腺癌易感基因蛋白BRCA2磷酸化同時DNA受損時，BRCA2磷酸化被抑制，與PLK1活性被DNA受損負向調(diào)節(jié)的發(fā)現(xiàn)相符。BRCA2與P300/CBP相關因子（P/CAF）相互作用，這個復合體有個潛在的功能就是在G2期組織未成熟的進入有絲分裂，由PLK1介導的BRCA2磷酸化會導致這個復合體分解。CHK2，一個細胞周期監(jiān)測激酶，參與DNA修復過程，也被認為是一個腫瘤抑制蛋白。CHK2參與了BRCA蛋白相同的途徑。CHK2和PLK1共同聚集在有絲分裂早期的中心體和有絲分裂晚期的中間體。PLK1下調(diào)依賴CHK1的活性。ATM，ATR和CHK2能激活BRCA1，它們能依次激活CHK1。由此這些抑癌基因表達下調(diào)如BRCA1和RB可能導致PLK1表達升高進一步促進腫瘤的形成。ATM和ATR是兩個具有磷酸轉(zhuǎn)移酶活性的抑癌基因。最近的研究表明有絲分裂DNA受損后PLK1去磷酸化不依賴ATM途徑。因此DNA受損后PLK1的抑制可能通過以下方式調(diào)節(jié)：1、分裂間期DNA受損可依賴ATM/ATR方式抑制PLK1；2、如果DNA受損時細胞已經(jīng)進入有絲分裂，PLK1抑制不依賴ATM/ATR途徑。人類腫瘤中DNA受損時PLK1活性的調(diào)節(jié)需要進一步研究來闡述。總之，PLK1能與許多抑癌蛋白相互作用，因此PLK1和抑癌基因是一種對抗的關系，這些增殖調(diào)節(jié)信號的失衡可促進腫瘤的形成。

4抑制PLK1基因的表達后腫瘤細胞的變化

正如上述，PLK1與細胞增殖密切相關，在各種腫瘤中高表達，其水平與腫瘤的進展相關，可作為腫瘤病人預后差的一個標志物。通過抑制抑癌基因和躍過細胞監(jiān)測點PLK1促進細胞增殖，此外PLK1異常表達會導致不正常的中心體和胞質(zhì)分裂。促進NIH3T3細胞PLK1的表達能導致在裸鼠身上形成腫瘤，說明了PLK1參與腫瘤形成，但是沒有PLK1直接參與人腫瘤形成的證據(jù)。

綜上所述，PLK1的生物學特性是：在細胞分裂周期中起來重要作用，促進細胞增殖，與抑癌基因相互作用，在增殖程度高的腫瘤細胞中具有高度表達，而在正常細胞則低表達或不表達，這說明它可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并使它可能成為抗腫瘤治療的潛在靶點，將有可能為腫瘤的治療提供新型有效的方法。

參考文獻

[1]Elez R,Piiper A,Giannini CD,Brendel M,Zeuzem S.Polo-like kinase1,a new target for antisense tumor therapy[J].Biochem Biophys Res Commun，2000，Mar 16 269(2):352-6.

(收稿日期：2009.03.10)