早期認(rèn)知功能發(fā)育與嬰兒腦損傷

梁艷苓　陳　翔

[摘要] 新生兒窒息、早產(chǎn)以及神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病等是造成嬰兒腦損傷的最常見原因。腦損傷后常遺留運(yùn)動(dòng)功能障礙，運(yùn)動(dòng)姿勢異常和（或）認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，影響日后的生活、學(xué)習(xí)及工作。腦損傷后認(rèn)知功能障礙是認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)及康復(fù)醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)之一，本文對近年來腦損傷導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要的綜述。

[關(guān)鍵詞] 嬰兒腦損傷；認(rèn)知；認(rèn)知功能障礙；認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)；前額葉皮層；邊緣系統(tǒng)

[中圖分類號(hào)] R722.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2009）05（a）-005－０3

Early cognition function development and newborn brain damage

LIANG Yanling, CHEN Xiang

(Department of R ehabilitation, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou, Wenzhou 325027, China)

[Abstract] Neonatal asphyxia, premature birth and infectious diseases in nervous system are the most common causes, which resulted in newborn brain damage. Sequelae, such as motor dysfunction, abnormal posture and/or cognitive impairment, etc, of brain damage will affect life, studies and work. Cognition impairment is one of the hot problems in cognitive neuroscience and rehabilitation medicine. Simply reviews research approach in cognition impairment mechanism of late years.

[Key words] Newborn brain damage; Cognition; Cognition impairment; Cognition neuroscience; Prefrontal cortex; Limbic system

嬰兒腦損傷主要是指出生前至新生兒期各種因素引起的腦損傷。近年隨著圍生醫(yī)學(xué)和新生兒醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，很多危重新生兒得以存活下來，但也使嬰兒腦損傷的發(fā)生率呈逐年增高的趨勢。嚴(yán)重的腦損傷將導(dǎo)致患兒死亡，幸存者常留有不同程度運(yùn)動(dòng)障礙、智力障礙、癲癇、認(rèn)知功能障礙等后遺癥[1-2]。認(rèn)知是大腦的高級(jí)功能，包括學(xué)習(xí)記憶、感知、注意、定向、思維等。認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患兒生存質(zhì)量及增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。及時(shí)診斷、積極有效治療是降低認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度，改善預(yù)后，提高患兒生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

1 早期認(rèn)知功能發(fā)育

認(rèn)知是對事物認(rèn)識(shí)和知曉的過程，即知識(shí)的獲得、組織和應(yīng)用的過程。廣義的認(rèn)知包括學(xué)習(xí)和記憶。它是一個(gè)體現(xiàn)功能和行為的智力過程，是人類適應(yīng)于周圍環(huán)境的能力。認(rèn)知功能主要涉及感知覺、注意、記憶、思維、推理、智力等，是人類高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)中最為重要的過程。認(rèn)知行為是大腦對外界刺激或內(nèi)在動(dòng)機(jī)的注意、分辨及計(jì)劃做出有意義的反映的能力。

1.1 認(rèn)知的解剖學(xué)基礎(chǔ)

神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能強(qiáng)大的網(wǎng)狀機(jī)構(gòu)，不同的結(jié)構(gòu)對外界環(huán)境刺激、內(nèi)環(huán)境條件改變等信息做出快速準(zhǔn)確的反應(yīng)，編碼相應(yīng)的信息支配效應(yīng)器官發(fā)揮適應(yīng)反應(yīng)。認(rèn)知是大腦的高級(jí)功能，那么大腦的哪些結(jié)構(gòu)參與形成了認(rèn)知功能的解剖學(xué)基礎(chǔ)呢？這些結(jié)構(gòu)執(zhí)行功能是各自獨(dú)立的還是相互聯(lián)系的？近年來，隨著認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的快速發(fā)展，一些研究者認(rèn)為，認(rèn)知功能也像感覺和運(yùn)動(dòng)功能一樣有特定的大腦功能定位。

1.1.1 前額葉皮層與認(rèn)知個(gè)體發(fā)育中，系統(tǒng)發(fā)生上最晚出現(xiàn)、發(fā)育中最遲成熟的前額葉皮層在腦的許多高級(jí)功能中起關(guān)鍵作用，是最高級(jí)別的聯(lián)合皮層。聯(lián)合皮層的多少和動(dòng)物認(rèn)知功能有著最直接的關(guān)系[3]。聯(lián)合皮層不直接參與感覺或運(yùn)動(dòng)功能，而是接受來自感覺、運(yùn)動(dòng)和其他腦區(qū)的信息，對這些信息加以整合處理，然后將信息傳回到這些腦區(qū)，調(diào)控它們的活動(dòng)。前額葉皮層是指額葉中央前回和中央旁小葉以前的廣大皮層，具有廣泛的皮層間和皮層下輸入和輸出投射聯(lián)系，復(fù)雜的纖維聯(lián)系模式?jīng)Q定了其功能上的復(fù)雜性，在包括注意力調(diào)控、學(xué)習(xí)和記憶[4]、行為調(diào)控、行為的計(jì)劃和策略、思維和推理等高級(jí)認(rèn)知功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過行為電生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、Stroop干擾任務(wù)測試、聯(lián)合學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)、腦功能成像及Hanoi塔智力游戲等研究發(fā)現(xiàn)前額葉皮層受損的動(dòng)物或受試人員其注意力選擇性功能明顯降低，注意力分散，前額葉皮層的抑制功能低下，可以出現(xiàn)注意力缺陷多動(dòng)障礙；聯(lián)合學(xué)習(xí)能力明顯受到損害，不能堅(jiān)持正確反應(yīng)，不能糾正錯(cuò)誤行為；記憶力重組，出現(xiàn)記憶錯(cuò)誤；注意力切換能力降低，行為活動(dòng)雜亂無章，缺乏有條不紊的計(jì)劃；思維和推理能力也明顯降低。

1.1.2 內(nèi)側(cè)顳葉與記憶內(nèi)側(cè)顳葉是一組相互聯(lián)系的結(jié)構(gòu)，包括海馬及其周邊的內(nèi)嗅皮質(zhì)、嗅緣皮質(zhì)、構(gòu)成大部分海馬旁回的皮質(zhì)，在陳述性記憶和情緒行為的背景調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[5]，關(guān)鍵是海馬、海馬附近的皮質(zhì)區(qū)以及這些結(jié)構(gòu)和大腦其他部位的連接通路。海馬是位于側(cè)腦室內(nèi)側(cè)的一個(gè)穹隆型結(jié)構(gòu)，是學(xué)習(xí)記憶、空間定位的重要中樞。內(nèi)側(cè)顳葉接受來自大腦聯(lián)合皮質(zhì)的輸入，首先到達(dá)海馬旁皮質(zhì)和嗅皮質(zhì)，然后進(jìn)入海馬進(jìn)行處理。海馬的主要輸出通路是穹隆，到達(dá)丘腦和下丘腦。海馬損傷主要是順行性遺忘，對新近發(fā)生的事情出現(xiàn)記憶障礙。海馬及其周圍的皮質(zhì)一起對來自聯(lián)合皮質(zhì)的信息發(fā)揮關(guān)鍵的轉(zhuǎn)換作用，有假說認(rèn)為這些結(jié)構(gòu)鞏固記憶并把記憶轉(zhuǎn)移到新皮質(zhì)，但它們也有可能作為必要的中間處理階段而不是記憶鞏固，或者是在記憶轉(zhuǎn)化為永久記憶前的暫時(shí)儲(chǔ)存場所。以鼠為研究對象實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單純的海馬損傷引起的學(xué)習(xí)障礙比對靈長類的動(dòng)物來說相對嚴(yán)重。鼠的海馬對于空間方位學(xué)習(xí)非常重要，通過方位的學(xué)習(xí)動(dòng)物獲得對其所處位置的記憶。有研究發(fā)現(xiàn)大鼠海馬而不是新皮質(zhì)損傷，學(xué)習(xí)將受到嚴(yán)重?fù)p傷，海馬對于空間學(xué)習(xí)的鞏固是必要的，但是記憶儲(chǔ)存的位置接下來會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，可能是新皮質(zhì)。在靈長類動(dòng)物中，海馬作用較廣，可建立各種刺激之間的聯(lián)系，然后形成對某個(gè)事件的不同情節(jié)的分別記憶，即情景記憶的強(qiáng)化。

1.1.3 邊緣系統(tǒng)與記憶邊緣系統(tǒng)在陳述性記憶的形成及記憶的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。邊緣系統(tǒng)是間腦和邊緣葉的統(tǒng)稱。間腦位于腦干和端腦之間，雖然體積不到中樞神經(jīng)系的2％，但結(jié)構(gòu)和功能卻十分復(fù)雜，僅次于大腦皮質(zhì)，直接參與人的神經(jīng)與體液的調(diào)節(jié)機(jī)能，與人的情緒發(fā)生與變化有直接關(guān)系。隔區(qū)（包括胼胝體下區(qū)和終板旁回）、杏仁核、扣帶回、海馬旁回、海馬和齒狀回等，它們屬于原皮質(zhì)和舊皮質(zhì)進(jìn)化而來，共同構(gòu)成邊緣葉。這部分和動(dòng)物有相似處，主要與人類的情緒、學(xué)習(xí)與記憶、內(nèi)臟功能調(diào)節(jié)和睡眠等有關(guān)。間腦與邊緣葉在功能上有密切關(guān)系，所以有人將它與間腦中的下丘腦等共同稱為邊緣系統(tǒng)。大鼠雙側(cè)邊緣區(qū)化學(xué)性損毀后進(jìn)行雙盲Y迷宮試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，應(yīng)用功能性核磁共振在人體活體試驗(yàn)也證明了邊緣區(qū)的學(xué)習(xí)記憶功能[6]，而且與內(nèi)側(cè)顳葉及前額葉皮層之間存在聯(lián)系。因此大腦的任一特定部位不能獨(dú)立于其他腦區(qū)來單獨(dú)行使儲(chǔ)存生活經(jīng)歷的記憶功能。正是這些相互聯(lián)系的腦結(jié)構(gòu)構(gòu)成了大腦的記憶系統(tǒng)。

1.2 認(rèn)知的分子基礎(chǔ)

1.2.1 Ca2+與認(rèn)知功能Ca2+廣泛分布于機(jī)體的各種組織細(xì)胞和體液，在細(xì)胞多種生理生化反應(yīng)中起重要的信使或偶聯(lián)作用[7]。在神經(jīng)系統(tǒng)Ca2+參與神經(jīng)細(xì)胞突觸傳遞、遞質(zhì)釋放、細(xì)胞構(gòu)筑和生長、突觸可塑性改變等過程，與學(xué)習(xí)記憶存在密切關(guān)系。海兔縮鰓反射習(xí)慣化、敏感化的細(xì)胞機(jī)制研究肯定了Ca2+在學(xué)習(xí)記憶中的重要作用。細(xì)胞內(nèi)鈣離子的來源主要有兩條途徑：一是胞內(nèi)Ca2+庫的釋放[8]，另一條是胞外Ca2+內(nèi)流。大量研究表明[9-10]，腦細(xì)胞內(nèi)鈣水平過高或過低都會(huì)影響動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶過程。突觸傳遞是學(xué)習(xí)記憶等神經(jīng)活動(dòng)的重要過程，高等動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞基本上依賴于化學(xué)突觸，而神經(jīng)遞質(zhì)有效快速的釋放對突觸后電位的產(chǎn)生是必要的一步，Ca2+參與神經(jīng)遞質(zhì)的貯存和釋放，Ca2+內(nèi)流減少則導(dǎo)致遞質(zhì)釋放減少。突觸后膜電位長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)效應(yīng)是學(xué)習(xí)和記憶儲(chǔ)存的功能單位，LTP的誘發(fā)及維持，尤其在誘發(fā)階段，Ca2+作為信使，起到了非常重要的作用[11]。它不僅是LTP產(chǎn)生的觸發(fā)器，而且能通過激活下游的蛋白激酶、磷酸化ERK，以及活化即刻早期基因(IEGs)等促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，最終參與LTP的維持。而細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載會(huì)使Ca2+依賴性生理生化反應(yīng)超常運(yùn)轉(zhuǎn)、耗竭ATP、產(chǎn)生自由基，直至引起細(xì)胞死亡。如果Ca2+超載發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞，干擾LTP，可引起神經(jīng)可塑性及認(rèn)知功能障礙，出現(xiàn)癡呆。

1.2.2 興奮性氨基酸類遞質(zhì)[12]與認(rèn)知功能中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高的神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類，包括興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)和抑制性氨基酸。其中谷氨酸(Glu)含量最高，是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最重要的興奮性遞質(zhì)。大約40%的突觸以Glu為遞質(zhì)。EAA在學(xué)習(xí)記憶、發(fā)育中的突觸可塑性、神經(jīng)元營養(yǎng)、樹突的生長形成以及在認(rèn)知功能等方面具有重要作用，可誘發(fā)突觸產(chǎn)生LTP作用。而海馬突觸聯(lián)系的可塑性和LTP是大腦學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)。海馬突觸LTP的產(chǎn)生依賴于海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)細(xì)胞的突觸聯(lián)系，這種突觸聯(lián)系又依賴于Glu作為神經(jīng)遞質(zhì)的作用。在正常情況下，Glu儲(chǔ)存于CA3區(qū)神經(jīng)末稍的囊泡中，神經(jīng)末梢興奮時(shí)，囊泡內(nèi)Glu以胞裂外排的形式釋放。釋放出的Glu與CA1區(qū)的神經(jīng)突觸上的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體結(jié)合，使NMDA受體掌控的離子通道開放，Ca2+進(jìn)入突觸后的CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞內(nèi)的鈣調(diào)蛋白結(jié)合，并激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶PKC和酪氨酸激酶Fyn。在這些激酶的共同作用下產(chǎn)生LTP。哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NMDA受體從大腦皮層到脊髓都有廣泛分布，其中以大腦皮層和海馬密度最高。所以，Glu是產(chǎn)生LTP效應(yīng)和使大腦具有學(xué)習(xí)記憶能力的核心分子。但病理情況下，細(xì)胞外間隙中Glu濃度增高，過度剌激其受體，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)有明顯的毒性作用即興奮性神經(jīng)毒性作用：促進(jìn)Na+、Cl-水的內(nèi)流引起急性神經(jīng)元腫脹、死亡；Ca2+超載導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生、炎癥因子等生成，破壞血腦屏障，引起遲發(fā)型神經(jīng)元損傷等[13]。

1.2.3 一氧化氮(Nitric oxide，NO)與認(rèn)知功能NO是由一氧化氮合酶（NOS）調(diào)節(jié)生成的，參與松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集、介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等多種生物學(xué)效應(yīng)。在CNS中NO通過參與LTP形成，調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶功能，NO參與LTP的過程為：EAA的NMDA受體活化后，引起突觸后神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流，激活一氧化氮合酶(NOS)使NO生成增加，NO很快彌散至突觸前神經(jīng)元，使突觸前神經(jīng)元不斷釋放Glu遞質(zhì)，對LTP效應(yīng)的維持起促進(jìn)作用。NO還可以舒張血管平滑肌，改善損傷局部腦血流而起到腦保護(hù)作用。病理情況下，NOS被激活，內(nèi)源性NO過量產(chǎn)生和釋放，產(chǎn)生大量的氧自由基產(chǎn)物如羥自由基(·OH)和二氧化氮自由基(NO2·)，從而促進(jìn)一系列氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞的氧化損傷[14-15]。

1.2.4 乙酰膽堿與認(rèn)知功能乙酰膽堿(Ach)是認(rèn)知相關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，膽堿能神經(jīng)可以調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮與抑制，對于學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生影響。微透析采樣技術(shù)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在空間學(xué)習(xí)的過程中隔區(qū)和海馬內(nèi)膽堿的攝取量明顯增加。研究證實(shí)多種變性疾病引起的空間學(xué)習(xí)障礙均與乙酰膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)纖維的減少有關(guān)[16]。膽堿能假說認(rèn)為，中樞膽堿系統(tǒng)功能下降導(dǎo)致認(rèn)知能力受損，其受損程度和乙酰膽堿酯酶（AchE）的活性升高及Ach合成減少呈正相關(guān)，有研究顯示，大腦遭到缺血再灌注損傷時(shí)，表現(xiàn)為AchE的活力上升，使Ach的降解加快，膽堿能神經(jīng)功能下降，學(xué)習(xí)記憶能力顯著下降。通過抑制AchE活性，減少Ach的降解，補(bǔ)充膽堿，可以維持中樞膽堿能系統(tǒng)的正常功能，增強(qiáng)空間學(xué)習(xí)和記憶能力。

2 嬰兒腦損傷發(fā)生機(jī)制與認(rèn)知功能障礙

嬰兒腦損傷的致病因素包括產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后因素，以妊娠早期宮內(nèi)感染，出生前后缺氧新生兒顱內(nèi)出血，早產(chǎn)，低出生體重，新生兒黃疸等所致腦損傷最為常見。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要涉及能量代謝及細(xì)胞因子的免疫炎癥作用。腦損傷時(shí)腦組織能量衰竭導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡的瀑布樣反應(yīng)：①Na+-K+-ATP酶功能衰竭；②細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載；③自由基大量蓄積；④缺血再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞浸潤及細(xì)胞因子大量釋放引起炎癥反應(yīng)[2]，如IL-1、2、6，IFN，TNF-α、β，CSF，加重水腫及組織缺血缺氧甚至細(xì)胞死亡[17]。

大腦的許多區(qū)域及多種細(xì)胞因子和遞質(zhì)都參與了認(rèn)知功能作用的發(fā)揮。一方面腦損傷通過各種機(jī)制導(dǎo)致選擇性神經(jīng)元死亡，在成熟兒的缺氧缺血性腦損傷（hypoxic-ischemia brain damage，HIBD）中，大腦皮質(zhì)壞死最常見，而前額葉皮層占整個(gè)大腦皮層面積的29%，所以新生兒HIBD前額葉損傷是認(rèn)知功能發(fā)育障礙的重要因素。在大腦皮質(zhì)損傷中，海馬又是最易損區(qū)域。有研究[18]發(fā)現(xiàn)幼年期大鼠腦缺氧缺血導(dǎo)致的海馬損傷所造成的結(jié)構(gòu)改變是伴隨其一生的，同時(shí)可以導(dǎo)致大鼠遠(yuǎn)期的學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)認(rèn)知功能明顯的減退。邊緣系統(tǒng)范圍較小，但其功能復(fù)雜且與周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)聯(lián)系密切，腦損傷時(shí)其結(jié)構(gòu)和功能直接或間接受累，從而影響神經(jīng)功能發(fā)育。另一方面能量衰竭是嬰兒腦損傷的發(fā)病機(jī)制，能量代謝異常引起一系列分子機(jī)制異常、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)功能障礙及炎癥反應(yīng)發(fā)生，如細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、Ach減少、EAAs過多、自由基生成增多而清除減少、NO及炎癥介質(zhì)生成增加等。以上解剖結(jié)構(gòu)及生理生化反映的異常均將直接或間接影響腦功能，對快速發(fā)育中的嬰幼兒腦組織影響尤其值得關(guān)注，因?yàn)槠渲苯佑绊懟純旱纳L發(fā)育及生存質(zhì)量，且影響很有可能是伴隨其一生的。

小兒是生長發(fā)育中的機(jī)體，嬰兒期、幼兒期尤其是3歲之前腦生長發(fā)育快、代償性強(qiáng)、可塑性強(qiáng)，是學(xué)習(xí)的最佳時(shí)期。因此對新生兒期腦損傷造成的認(rèn)知功能障礙做到早期發(fā)現(xiàn)，早期進(jìn)行感知刺激和動(dòng)作、語言訓(xùn)練，并從身心、行為、情緒、喂養(yǎng)等綜合治療基礎(chǔ)上進(jìn)行早期干預(yù)，可促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)發(fā)育和功能代償，有利于患兒恢復(fù)和減輕后遺癥。

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(收稿日期：2008-12-29)