解讀目前梅毒的治療方案及存在的問題

錢伊弘　周平玉

中圖分類號：R759.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)03-0110-03

20世紀40年代后期，青霉素的發(fā)現(xiàn)對梅毒的治療及其預后產(chǎn)生了劃時代的影響，此后，梅毒的發(fā)病率大幅下降，各國都在為消滅梅毒而努力。解放初期，中國共產(chǎn)黨和政府高度重視梅毒的防治，采取了一系列綜合防治措施，并于1964年宣布基本消滅曾經(jīng)在我國猖獗流行的梅毒。然而，所有的努力并沒有使梅毒絕跡。20世紀80年代梅毒在我國重新出現(xiàn)，90年代再次流行，進入21世紀以來，梅毒的流行非但沒有得到控制，其流行趨勢日益嚴峻。1991年全國報告梅毒1892例，年發(fā)病率為0.16／10萬；2007年梅毒的發(fā)病數(shù)達到225601例，年發(fā)病率為17.16／10萬。胎傳梅毒的發(fā)病情況更是令人擔憂，1991年全國報告胎傳梅毒僅2例，年發(fā)病率為0.01／10萬活產(chǎn)數(shù)；2007年報告胎傳梅毒8408例，年發(fā)病率為50.30／10萬活產(chǎn)數(shù)；神經(jīng)梅毒的報道也逐年增多。而今，梅毒已從在特殊人群(暗娼、嫖客、吸毒者等)中流行向普通人群蔓延，因而梅毒的流行已成為目前中國重大的公共衛(wèi)生和社會問題。

已知對梅毒的有效治療對切斷傳染源、防止梅毒的傳播至關重要，因此如何選擇最有效的梅毒治療藥物對遏制梅毒的流行具有十分重要的意義。目前，青霉素仍是各期梅毒的首選治療藥物，替代療法包括使用多西環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、紅霉素和阿奇霉素等。令人遺憾的是，盡管注射用青霉素G已在臨床中應用了50多年，至今卻沒有足夠的臨床對照試驗來指導選擇最理想的青霉素治療方案(即劑量、療程和制劑)；有關非青霉素治療梅毒的資料更是非常有限，很難判斷這些治療對梅毒預后的影響。本文將對目前我國和其他國家梅毒治療方案及存在的問題作一分析，以期對梅毒的治療方案有更深刻的理解。

1對成人梅毒的治療

1)對成人早期梅毒的治療，我國推薦普魯卡因青霉素G80萬U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)15d，或芐星青霉素240萬U，分為兩側臀部肌內(nèi)注射，每周1次，共2次；美國首選芐星青霉素240萬U，分為兩側臀部肌內(nèi)注射1次；WHO首選芐星青霉素240萬U，分為兩側臀部肌內(nèi)注射1次；替代方法用普魯卡因青霉素G120萬U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)10d；而英國及歐盟的其他一些國家則首選普魯卡因青霉素G60萬～75萬U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)10d；或芐星青霉素，240萬U，分為兩側臀部肌內(nèi)注射，每周1次，或芐星青霉素，240萬U，分為兩側臀部于第l天和第8天肌內(nèi)注射，共2次。其他國家大多是在青霉素過敏時才推薦用替代方案，我國在青霉素不過敏的情況下也給出替代方案，即頭孢曲松250—500mg，每天1次，肌內(nèi)注射，連續(xù)10d。

對青霉素過敏的早期梅毒患者，各國替代療法都選擇用多西環(huán)素(100mg，一日2次，共14或15d)或四環(huán)素(500mg，一日4次，共14或15d)。盡管沒有足夠的資料表明米諾環(huán)素在治療早期梅毒方面有效的報道，鑒于米諾環(huán)素為四環(huán)素類藥物，我國還建議采用米諾環(huán)素100mg，每天2次，連服15d。

關于紅霉素類藥物在治療早期梅毒中的報道有限，近年來紅霉素類藥物對梅毒螺旋體的耐藥報道已受到重視。我國將紅霉素500mg，每天4次，連服15d的方案用于治療青霉素過敏的早期梅毒。有資料初步表明，阿奇霉素2g單劑口服在某些地區(qū)可能對早期梅毒有效，2008年英國的梅毒治療指南中將阿奇霉素2g單劑口服推薦用于早期梅毒的治療。而美國等由于出現(xiàn)了阿奇霉素2g單劑口服治療早期梅毒失敗的報道，建議在臨床應用時對患者進行密切隨訪。

由此可見，對早期梅毒的治療各國在劑量、療程和制劑方面的選擇往往是不同的，但由于缺乏科學的臨床流行病學資料，無法判斷哪種方法最合理，也無法判斷哪種治療方案對預后最好。筆者認為，目前早期梅毒的治療方案對大多數(shù)患者是合理的，但由于早期梅毒的傳染性極強，有效治療早期梅毒對切斷傳染源、阻斷傳染途徑極為重要，筆者在長期的臨床和實驗研究中發(fā)現(xiàn)紅霉素類藥物對梅毒螺旋體的耐藥至少在上海地區(qū)不是少數(shù)(資料尚未發(fā)表)，因此我國梅毒的替代方案中是否應考慮剔除紅霉素類藥物是值得進一步研究的問題。

2)對成人晚期梅毒、不能確定病期的潛伏梅毒及二期復發(fā)梅毒的治療方案，各國在劑量和療程上比較一致，一般是芐星青霉素G240萬U，肌內(nèi)注射，一周1次，共3次，或普魯卡因青霉素G80萬U／d(WHO推薦的方案是普魯卡因青霉素G120萬U／d)，肌內(nèi)注射，連續(xù)20d。也可考慮給予第二療程，各療程間停藥2wk。

對青霉素過敏的晚期梅毒患者，各國替代療法都選擇用鹽酸四環(huán)素500mg，每天4次，連服28d或30d；或多西環(huán)素100mg，每天2次，連服28d或30d。我國還推薦用米諾環(huán)素100mg，每天2次，連服30d；或紅霉素500rag，每天4次，連服30d。

3)妊娠期梅毒：青霉素對于預防梅毒的母嬰傳播和治療胎傳梅毒有效。鑒于晚期(潛伏)梅毒對胎兒的傳染性尚不明確，因此建議除了醫(yī)療文獻明確記載正規(guī)驅(qū)梅治療史外，所有妊娠期梅毒均須治療。妊娠早期，治療主要是針對孕婦，同時使胎兒免受感染；妊娠晚期，主要目的是為了使受感染的胎兒在分娩前能得到合理治療，同時也治療孕婦。

各國根據(jù)梅毒分期的不同，采用相應的青霉素方案治療。四環(huán)素和多西環(huán)素禁用于妊娠期梅毒，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以推薦除青霉素外的任何抗生素治療孕婦感染和預防先天梅毒。因此，除我國外，大多數(shù)國家建議青霉素過敏者應首先脫敏，而后用青霉素治療。由于早期梅毒對胎兒的危害性極大，一些專家建議對這些患者增加治療，在首劑芐星青霉素240萬U肌內(nèi)注射1wk后以同樣劑量再注射一次。

我國在治療妊娠期梅毒時與非妊娠期梅毒稍有不同。對各期梅毒的推薦方案均為：普魯卡因青霉素G，80萬U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)15d。或芐星青霉素240萬U，分為兩側臀部肌內(nèi)注射，每周1次，共3次。對青霉素過敏者的替代方案為紅霉素治療(禁用四環(huán)素)，服法及劑量與非妊娠期病人相同，但其所生嬰兒應該用青霉素再治療并要求上述方案在妊娠最初3個月內(nèi)，應用一療程；妊娠末3個月應用一療程。對曾分娩過早期先天梅毒兒的母親，雖無臨床體征，血清反應也呈陰性者，仍需進行適當?shù)闹委煛?/p>

至今，尚無證據(jù)表明妊娠期梅毒需要特別治療。筆者認為，對妊娠期梅毒的治療應采用相應的各期梅毒的治療方案，如有特殊建議，需有足夠的臨床證據(jù)支持。

4)成人神經(jīng)梅毒：對于明確的成人神經(jīng)梅毒，各國在青霉素治療方案上較為一致，推薦方案為：水劑青霉素G，1800萬～2400萬U靜脈滴注(300萬～400萬U，每4h1次)，連續(xù)10—14d。必要時繼以芐星青霉素G，每周240萬U，肌內(nèi)注射，共3次(英國除外)。普魯卡因青霉素G，

240萬U／d，肌注1次，同時口服丙磺舒，每次0.5g，每天4次，共10～14d(英國除外，為17d)。必要時繼以芐星青霉素G。每周240萬U，肌內(nèi)注射，共3次。替代方案為：頭孢曲松，每天2g，肌內(nèi)注射或靜脈注射，連續(xù)10～14d，或多西環(huán)素100mg，每天2次，連服30d。我國則采用鹽酸四環(huán)素500mg，每天4次，連服30d；或米諾環(huán)素100mg，每天2次，連服30d；或紅霉素500mg，每天4次，連服30d作為替代方案，并指出這些替代方案在治療神經(jīng)梅毒中的治療效果。

有關早期梅毒合并神經(jīng)梅毒或無癥狀神經(jīng)梅毒的判斷和治療，學術界一直沒有明確的建議。早期梅毒治療方案和神經(jīng)梅毒的治療方案是完全不同的，由于芐星青霉素G在腦脊液中濃度很低或測不出其濃度，因而不推薦用于神經(jīng)梅毒的治療。大多數(shù)國家提議，對早期梅毒患者除非有明顯的神經(jīng)或眼病癥狀或體征，一般不推薦進行CSF常規(guī)檢查。然而至今并沒有研究顯示，無癥狀神經(jīng)梅毒比有癥狀神經(jīng)梅毒治療更有效，或經(jīng)過用早期梅毒的治療方案，無癥狀神經(jīng)梅毒比有癥狀神經(jīng)梅毒更易痊愈，也無研究顯示早期無癥狀神經(jīng)梅毒今后發(fā)展為有癥狀神經(jīng)梅毒的數(shù)據(jù)，這些都令人們僅對有明顯神經(jīng)或眼病癥狀或體征的早期梅毒患者才進行腦脊液常規(guī)檢查的提議產(chǎn)生懷疑。據(jù)此，筆者認為要確實了解目前的治療方案是否對所有患者都合理，要做一些有說服力的臨床研究，例如對青霉素劑型、療程長短的選擇可開展大規(guī)模的隨機對照研究，以判斷青霉素劑型、療程長短對早期梅毒預后的影響；在早期梅毒患者中開展腦脊液的檢測，以判斷早期神經(jīng)梅毒的確切比例以及常規(guī)早期梅毒治療方法對其預后的影響或按神經(jīng)梅毒治療后，早期神經(jīng)梅毒的預后是否有改善。

5)心血管梅毒：我國有關心血管梅毒的治療資料非常有限，現(xiàn)有的治療方案主要是參考其他國家指南來定的。我國治療心血管梅毒的推薦方案為水劑青霉素G，第1天10萬U，肌內(nèi)注射1次；第2天10萬U，2次／d肌內(nèi)注射；第3天20萬U，20：／d肌內(nèi)注射；自第4天起按下列方案治療：普魯卡因青霉素G，80萬U／d，肌內(nèi)注射，連續(xù)15d為一療程，總劑量1200萬U，共2個療程，療程間停藥2wk。不用芐星青霉素。治療從小劑量開始是為避免發(fā)生吉海反應，造成病情加劇或死亡。如有心力衰竭，首先治療心力衰竭，待心功能可代償時，再進行治療。對青霉素過敏者用以下藥物：鹽酸四環(huán)素500mg，每天4次，連服30d(肝、腎功能不全者禁用)；或多西環(huán)素10)mg，每天2次，連服30d；或米諾環(huán)素100mg，每天2次，連服30d；或紅霉素500mg，每天4次，連服30d。

2對先天梅毒和兒童獲得性梅毒的治療

我國在治療先天梅毒和兒童獲得性梅毒方面的資料不足，未將兒童獲得性梅毒的治療方案單獨列出。美國CDC的推薦方案為：早期或早期潛伏梅毒，采用芐星青霉素G5萬U／kg，單次肌內(nèi)注射，劑量不超過240萬U；晚期潛伏梅毒或病期不明的潛伏梅毒，采用芐星青霉素G5萬U／kg，肌內(nèi)注射，劑量不超過240萬U，1次／wk，共3次(總劑量不超過15萬U／kg，不超過720萬U)。我國先天梅毒治療方案主要借鑒美國CDC的方案。對2歲以內(nèi)的早期先天梅毒的推薦方案為；腦脊液異常者，采用水劑青霉素G，10萬～15萬U／(kg·d)，出生后7d以內(nèi)的新生兒，每次5萬U／kg，靜脈注射1次／12h；出生7d以后的嬰兒，1次／8h，直至總療程10～14d?；蚱蒸斂ㄒ蚯嗝顾谿，5萬U／(kg·d)，肌注，每天1次，療程10～14d。腦脊液正常者，采用芐星青霉素G，5萬U／kg，注射1次(分兩側臀肌)。如無條件檢查腦脊液者，可按腦脊液異常者治療。對2歲以上的晚期先天梅毒的推薦方案為：普魯卡因青霉素G，每天5萬U／kg，肌內(nèi)注射，連續(xù)10d為一療程(對較大兒童的青霉素用量，不應超過成人同期患者的治療量)。替代方案為：對青霉素過敏者，紅霉素治療，每天7.5～12.5mg／kg，分4次口服，連服30d。

筆者認為，盡管我國兒童獲得性梅毒報道少見，但這種疾病確實存在，目前的治療方案中沒有將這一群體治療方案歸人，有欠妥當。兒童如果患有獲得性潛伏梅毒，應該和成人一樣進行診斷，并可參照其他國家的治療方案對各期梅毒進行合理治療。