從少陽論治阿爾茨海默病

賈裕智 張喆 田財(cái)軍

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能衰退為特征的神經(jīng)退行性病變。其典型病理特征是Tau蛋白的異常磷酸化，神經(jīng)纖維纏結(jié)，β-淀粉樣蛋白老年斑過度沉積，神經(jīng)細(xì)胞線粒體代謝紊亂失衡，激活氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，突觸功能障礙，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[1-2]。高血壓、高血脂和高血糖等因素可綜合作用導(dǎo)致機(jī)體基礎(chǔ)代謝異常影響AD的發(fā)生和發(fā)展[3]。目前，載脂蛋白E是AD的最有效預(yù)測因子[4]。多有失語、失認(rèn)、失算、精神行為等臨床表現(xiàn)。AD患者在疾病后期因生活能力喪失，出現(xiàn)墜積性肺炎、心功能衰退等并發(fā)癥，生存質(zhì)量差死亡率高[5]。

AD屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”，為虛損性疾病，總屬本虛標(biāo)實(shí)。病位在腦，與心、腎、肝、膽關(guān)系密切。首見于《靈樞·天年》：“八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤”，年老出現(xiàn)言語錯(cuò)亂等癥狀。AD癥狀在明清之后描述更為全面，但證侯變化多端，張介賓《景岳全書·雜病謨》云[6]：“癡呆證……其證則千奇萬怪，無所不至?！逼浒l(fā)病因素主要有體虛、血瘀、痰阻[7]，主要病機(jī)為肝腎陰虛，髓海不足，痰瘀阻絡(luò)，神機(jī)失用而成呆[8]。同時(shí)，火也為關(guān)鍵致病因素，如清代王學(xué)權(quán)《重慶堂隨筆》[9]：“蓋腦為髓海……若火炎髓竭，元神漸昏，未老健忘，將成勞損也。”

1 少陽生理

1.1 少陽主春之生發(fā)之氣

《素問·六節(jié)臟象論篇》[10]：“此為陽中之少陽，通于春氣?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》對陽氣在天地自然和對人體的重要性進(jìn)行了高度概括和高度重視，少陽為一陽，陽氣之微，就如東方初升之紅日，冉冉上升，蒸蒸日上。李東垣曰：“膽者少陽春升之氣，春氣升則萬化安?！鄙訇柵c春氣相應(yīng)，主春之生發(fā)之氣，輸布陽氣，充周一身，溫煦長養(yǎng)萬物，逆春氣則少陽不生。

1.2 少陽相火為陽氣之本

《類經(jīng)·運(yùn)氣類》[11]：“相火居下，為原泉之溫，以生養(yǎng)萬物，故于人也屬腎，而元陽蓄焉。”相火是少陽本氣，少陽相火為自然萬物的生發(fā)與生長的原動力。膽氣是少陽相火之氣，主春氣的肝膽從三焦相火而化?！端貑枴ぬ煸o(jì)大論篇》：“君火以明，相火以位”，其中蘊(yùn)含著天地之氣運(yùn)行規(guī)律的特點(diǎn)、五運(yùn)六氣運(yùn)化之終始與三陰三陽相結(jié)合對應(yīng)。

1.3 少陽主樞陰陽之變化

《素問·陰陽離合論篇》[10]：“太陽為開……少陽為樞?！?“樞”為交通之意，少陽交通太陽和陽明，主樞一身陽經(jīng)。主樞“氣”，運(yùn)化水谷，助膀胱氣化；運(yùn)化津液，行營衛(wèi)之氣?！秱s病論》[12]其所論六經(jīng)病變本質(zhì)上是陽氣在人體的出入變化，其樞紐就是厥陰、少陽二經(jīng)，因少陽為陽氣之微，厥陰雖為太陰和少陰之樞，本質(zhì)上厥陰主少陽的變化，故少陽、厥陰在陰陽的變化中起重要作用[13]。

總之，少陽雖為陽氣之微，具有樞轉(zhuǎn)氣機(jī)的升降出入，使氣機(jī)的正常運(yùn)行，其輸布陽氣、調(diào)節(jié)相火、協(xié)調(diào)陰陽可維持機(jī)體正常的生命活動。

2 樞機(jī)不利，相火妄動，膽氣不和，神機(jī)失用是導(dǎo)致AD的核心病機(jī)

2.1 少陽不和，樞機(jī)不利

《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》：“人之神明有體用，神明之體藏于腦，神明之用出于心?！鄙訇柹舷聝?nèi)外一身盡到，少陽生理如是，少陽病變亦如是，散無紀(jì)極。少陽不和，樞機(jī)不利，多以郁為主，從而產(chǎn)生痰、瘀、火等病理性因素[14]。痰濁上犯頭部，痹阻腦絡(luò)，蒙蔽清竅，神機(jī)失用，髓?？仗摚X失濡養(yǎng)而成呆；火郁生熱，火熱熾盛，灼傷陰液，火炎髓竭，元神漸昏，火熱上擾清竅，阻抑清陽，神明被擾而成呆；氣郁而血脈運(yùn)行不暢，不能行血，瘀血隨經(jīng)脈上行于腦，神機(jī)失用而致呆病。

從經(jīng)脈循行路線上看，膽經(jīng)經(jīng)別“上肝、貫心”，手少陽三焦經(jīng)入缺盆，布膻中絡(luò)心包，與手厥陰心包經(jīng)相表里，心包為心之外垣，具有代心受邪的作用。若少陽經(jīng)脈受邪，樞機(jī)不利，外邪則可以通過膽經(jīng)、三焦經(jīng)經(jīng)絡(luò)循行路線影響至心，心主神志功能受到影響，出現(xiàn)神志異常等疾病[15]?？傊臑樯裰?，腦為神之體，膽為神之樞，腦、心、膽三者相互協(xié)同，共主神機(jī)變化，司神志、語言、情智、思維等。

2.2 相火妄動，君火失衡

少陽與神明的關(guān)系也相當(dāng)密切，膽五行屬木，與心為母子關(guān)系，膽氣通于心，心火為純陽之火，名曰君火，膽屬相火，人體思維、神志、四肢關(guān)節(jié)運(yùn)動等均由君火施令，君火在萬物生命活動中起主導(dǎo)作用。心為神之主非膽不斷，相火行君火令，火隨風(fēng)動，相火離位則君火受擾，氣的升降出入運(yùn)行紊亂，可致少陽膽火逆行，少陽膽經(jīng)下行貫心，膽中相火循經(jīng)逆行擾動君火，形成君相火旺之勢，神明被擾，出現(xiàn)妄言，悸動不安、神明不清等表現(xiàn)。

2.3 膽氣不和，三焦不調(diào)

張志聰云[16]：“膽主甲子，為五運(yùn)六氣之首，膽氣升則十一臟腑之氣皆升，故取決于膽也。”膽生發(fā)調(diào)暢一身之氣機(jī)，膽經(jīng)流注時(shí)間為子時(shí)，決斷一陽始升，五臟六腑皆需膽的樞轉(zhuǎn)。膽腑之氣升而匯于頭，頭為清竅，膽氣攜精微物質(zhì)生發(fā)長養(yǎng)腦髓，腦得以維持認(rèn)知與思維能力。韓景獻(xiàn)教授[17]提出的“三焦氣化失司—衰老”學(xué)說，認(rèn)為不僅三焦是氣血津液升降出入的關(guān)鍵通道，又為精微物質(zhì)化生的必要場所。樞機(jī)不利，三焦氣化失司，一則水液代謝失常，致使水濕停聚，痰濁內(nèi)生，氣機(jī)不利，清竅被蒙；二則氣血生化乏源，精的生成、輸布受到影響，精微物質(zhì)不能上行滋養(yǎng)精明之府，使腦髓空虛。

3 治療從少陽病證特點(diǎn)辨證選方

3.1 和解少陽，復(fù)其開闔

少陽樞機(jī)不利，邪氣郁于半表半里之處，應(yīng)以“和法”，宣透解郁，以便復(fù)其開闔，小柴胡湯是以和解少陽為主的名方，出自《傷寒論》第96條：“傷寒五六日中風(fēng)，往來寒熱，胸脅苦滿……小柴胡湯主之?！狈揭圆窈?、黃芩、半夏、人參、大棗、生姜和甘草組成，主治少陽樞機(jī)不利兼體虛者。凡傷寒體虛，外邪侵襲或太陽病治療不當(dāng)，邪氣內(nèi)陷而致少陽樞機(jī)不利，或內(nèi)傷雜病，素體虛弱，七情所困，膽郁氣滯，相火妄動，少陽樞機(jī)不利者均宜用之。臨床常表現(xiàn)為胸脅苦滿、不思飲食、心煩不安、口干口苦、頭暈?zāi)垦！⒍Q耳聾、納呆體倦、舌苔薄白或黃薄、脈弦細(xì)。臨床應(yīng)用時(shí)需關(guān)注患者氣滯與火郁情況，疏利與清泄藥物的合用，或加紫蘇葉、合歡皮、青皮、茵陳助柴胡疏利氣機(jī)，白花蛇舌草、垂盆草、連翹、雙花、竹茹助黃芩清泄少陽相火[18-20]。而方中人參，可用黨參或太子參替換，并可加荷葉、蘇梗升發(fā)清陽。諸藥合用，和解少陽，調(diào)暢樞機(jī)，使少陽郁滯得行，肝膽氣郁得解，氣、血、水、火正常輸布。

3.2 調(diào)伏相火，君火以明

在五運(yùn)六氣中，“君火以明”與天氣相對應(yīng)，“相火以位”與地氣相對應(yīng)，“君火”“相火”與心、腎相對應(yīng)，只有元陽相火不斷地生化，五臟六腑才能各安其位，故少陽相火為運(yùn)行氣機(jī)之根本[21]。蒿芩清膽湯是俞根初《重訂通俗傷寒論》中和解膽經(jīng)的良方，蒿、芩為君，二陳清胃化痰，佐以碧玉，引相火下泄，主治少陽樞機(jī)不利，以相火郁熾，痰濕熱結(jié)為主之證。AD中醫(yī)病機(jī)常以少陽被郁，三焦氣機(jī)不暢，升降出入受阻，清竅閉塞，失其所用，邪熱郁結(jié)，痰濁內(nèi)壅，膽火上炎，相火乃熾，擾動君火，治當(dāng)投之以清泄相火兼調(diào)氣和膽的蒿芩清膽湯，以復(fù)其開闔出入。

3.3 調(diào)氣和膽，斡旋三焦

黃連溫膽湯出自《六因條辨》，黃連溫膽湯以黃連、半夏、竹茹、枳實(shí)、陳皮、茯苓、炙甘草等藥物組成，其主要病機(jī)為痰濕熱郁，少陽被郁，膽氣不降，三焦不通。膽為中正之官，喜靜惡躁，痰熱擾神，則出現(xiàn)神志不安，心胸?zé)?、驚惕難眠，口苦痞滿等病證。黃連溫膽湯以苦降辛通，降氣和膽、清利三焦為主，方中黃連、半夏燥濕化痰為君藥，陳皮利氣祛痰，使?jié)袢ザ迪蜍呓∑⒒瘽?，枳?shí)化痰散痞、破氣消積，竹茹清熱化痰。

4 小柴胡湯、蒿芩清膽湯、黃連溫膽湯諸方治療AD的現(xiàn)代研究

4.1 小柴胡湯

現(xiàn)代研究中，陳靖等[22]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯加減干預(yù)AD模型小鼠發(fā)現(xiàn)通過p38 MARK/NF-κB信號通路可抑制Aβ對神經(jīng)細(xì)胞的破壞，使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平上升，起腦保護(hù)作用；陳靖等[23]還通過用高劑量小柴胡湯化裁方干預(yù)AD小鼠，發(fā)現(xiàn)水迷宮中的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高，鼠腦中海馬神經(jīng)元組織受到保護(hù)。柴胡主要化學(xué)成分是柴胡皂苷，張兵[24]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D可以明顯降低鋁元素暴露下所致神經(jīng)元細(xì)胞Tau蛋白過度磷酸化水平，從而防治AD；WANG等[25]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡通路、抑制Tau蛋白沉積，發(fā)揮抗阿爾茨海默病的作用。

4.2 蒿芩清膽湯

現(xiàn)代研究中，青蒿的主要化學(xué)成分為青蒿素、青蒿琥酯和雙氫青蒿素，青蒿素為神經(jīng)保護(hù)性多靶點(diǎn)藥物，陳曦等[27]以AD模型大鼠發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯作用機(jī)制可能與抗炎、減少AMPA受體數(shù)量有關(guān)，從而改善大白鼠的記憶功能；Kiss E等[28]用青蒿素、青蒿琥酯治療的AD小鼠大腦發(fā)現(xiàn)低劑量組青蒿素抑制hAPPswe相關(guān)的淀粉樣蛋白斑負(fù)荷并增強(qiáng)抑制性突觸的關(guān)鍵蛋白質(zhì)；Shi J等[29]還發(fā)現(xiàn)除清除淀粉樣蛋白斑負(fù)荷，溶解Aβ蛋白之外，同時(shí)抑制了核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)活性和血清核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(NALP3)炎性體激活；龍惠萍等[30]發(fā)現(xiàn)青蒿素能改善AD模型細(xì)胞的組織活力, 抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)以及降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β) 、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6) 的分泌，其機(jī)制可能與青蒿素增強(qiáng)激活了細(xì)胞的自噬水平、發(fā)揮細(xì)胞的自我清理能力有關(guān)；趙月陽[31]發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素可能是通過加正AD小鼠腦內(nèi)自噬基本水平，來加快腦內(nèi)Aβ的清除，減少凋亡引起的神經(jīng)元過度丟失，恢復(fù)突觸可塑性。黃芩煎劑及黃芩苷具有顯著的安神鎮(zhèn)靜作用，從而抑制陽性條件反射，延長反射時(shí)間，使小鼠的自主活動減少，改善AD引起的學(xué)習(xí)和記憶認(rèn)知功能障礙[32-34]。

4.3 黃連溫膽湯

現(xiàn)代研究中，黃連溫膽湯加減能夠抑制AD模型中海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能，提高氧化應(yīng)激指標(biāo)過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等活性[35-36]。巫紹中[37]以溫膽湯加減，重視調(diào)補(bǔ)膽氣、化痰益腎治療AD，有較為滿意的臨床療效。王瑞等[38]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量的變化可能與神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的癥狀有關(guān)，而黃連溫膽湯可調(diào)節(jié)VEGF的含量。黃連中的有效成分小檗堿可通過降低Aβ堆積和Tau過度磷酸化、抑制促炎性細(xì)胞因子來有效抑制大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥活化，改善AD大腦神經(jīng)炎癥表現(xiàn)。

5 小結(jié)

AD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多端，病變涉及中醫(yī)臟腑之多，其發(fā)病機(jī)制與臟腑、氣血、陰陽失調(diào)均相關(guān)，病因有瘀血阻脈、痰熱上擾、髓海不足、肝腎陰虛、氣血兩虛、陰陽失和等，故以臟腑辨證、八綱辨證往往很難把握其治療要點(diǎn)。本文從少陽與AD的發(fā)生和發(fā)展有著的重要作用，故將其病機(jī)概括為少陽不和，樞機(jī)不利；相火妄動，君火失衡；膽氣不和，三焦不調(diào)，治療以細(xì)細(xì)剖析少陽病的病證辨證選方。小柴胡湯、蒿芩清膽湯、黃連溫膽湯方藥及其中藥主要成分在現(xiàn)代研究中均對AD有明顯的治療效果，故運(yùn)用以上三方加減須抓住和解少陽，復(fù)其開闔；調(diào)伏相火，君火以明；調(diào)氣和膽，斡旋三焦等辨證論治，靈活辨證運(yùn)用，以期提高AD生活質(zhì)量，從而為以少陽治療AD提供新的治療思路。