逍遙散抗抑郁的藥理學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

梁文青 程凱 鞏子漢 孟丹華 左陽 佘楷杰 楊婧雯 岳廣欣

抑郁癥目前已經(jīng)成為高發(fā)的精神疾病之一，以持續(xù)性的情緒低落、悲觀等為主要臨床表現(xiàn)[1]。抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，尚未完全清楚，目前有以下幾種假說：神經(jīng)遞質(zhì)假說、下丘腦—垂體—腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis ，HPA軸)假說、細(xì)胞分子假說、神經(jīng)營養(yǎng)因子假說、表觀遺傳學(xué)假說等[2-3]。抑郁癥臨床表現(xiàn)與中醫(yī)典籍中“百合病”“臟躁”“郁證”等較為相似，故諸多學(xué)者從這些類似病證中推測其病機(jī)?？偨Y(jié)古人的臨床經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代研究表明[4]，郁證的致病臟腑主要為肝、心、脾，常見病機(jī)有肝氣郁結(jié)、心陰虧虛、心脾兩虛、肝郁脾虛等。可見，從肝論治更符合臨床實(shí)際，故常用逍遙散論治。經(jīng)多項(xiàng)研究證明，逍遙散治療抑郁癥有一定的臨床療效，本文總結(jié)基礎(chǔ)研究證據(jù)，探討逍遙散抗抑郁的藥理學(xué)機(jī)制研究近年的研究進(jìn)展。

1 逍遙散對(duì)神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1 提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平改善神經(jīng)可塑性

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，對(duì)神經(jīng)元的存活、分化和生長發(fā)育起重要作用，調(diào)節(jié)人體學(xué)習(xí)、記憶和行為的相關(guān)神經(jīng)元[5]。有研究表明[6]逍遙散可能通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元功能，促進(jìn)BDNF和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)的合成和分泌，從而改善慢性應(yīng)激引起的抑郁癥狀。還可通過激活BDNF-TrkB-CREB[7]、P13K-AKT-Nrf2/BDNF[8]信號(hào)通路，提高BDNF水平，改善神經(jīng)可塑性。逍遙散全方及柴當(dāng)薄組連續(xù)給藥4周，可對(duì)抗慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)大鼠外周與中樞部位BDNF、酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor B，TrkB)、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)水平的下調(diào)，表明該拆方藥對(duì)及逍遙散通過上調(diào)BDNF-TrkB-CREB水平發(fā)揮抗抑郁作用，且柴胡—當(dāng)歸—薄荷抗抑郁作用與全方相當(dāng)，這為臨床精簡藥方提供了依據(jù)[7，9]。亦有研究證明逍遙散可通過激活TrkB誘導(dǎo)CREB磷酸化進(jìn)而上調(diào)BDNF水平，改善妊娠期抑郁子代小鼠抑郁癥狀，這為逍遙散在抑郁癥臨床應(yīng)用中擴(kuò)大治療范圍提供了理論基礎(chǔ)[10]。

逍遙散通過調(diào)節(jié)BDNF信號(hào)通路，影響神經(jīng)可塑性，減少神經(jīng)元損害，從而起到抗抑郁作用。且通過妊娠期給藥，可以改善子代小鼠的抑郁狀況，為抑郁癥的預(yù)防提供了新的思路和方法。

1.2 降低一氧化氮含量改善神經(jīng)可塑性

一氧化氮(nitric oxide,NO)是目前所知最強(qiáng)的血管舒張因子和收縮因子，它能作為介質(zhì)、信使、遞質(zhì)或細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子參與機(jī)體許多生理或病理過程。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，可以促進(jìn)遞質(zhì)釋放，參與突觸可塑性過程，調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，參與腦的高級(jí)功能活動(dòng)，如學(xué)習(xí)和記憶功能等。高濃度的NO具有細(xì)胞毒性作用，可以加重缺血性腦組織損害，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。有研究表明谷氨酸等興奮性氨基酸可作用于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體，使Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)濃度過高并與鈣調(diào)蛋白結(jié)合于NOS相應(yīng)位點(diǎn)，激活誘導(dǎo)型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，催化L-精氨酸為瓜氨酸，引起包括腦組織在內(nèi)的廣泛組織NO的產(chǎn)生增加，產(chǎn)生的NO可迅速與臨近部位的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase ，sGC)結(jié)合，催化鳥苷三磷酸轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，后者又介導(dǎo)蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng)產(chǎn)生各種生理病理效應(yīng)，從而導(dǎo)致抑郁[11]。逍遙散[12]可通過上調(diào)nNOS(neuronal nitric oxide synthase)、iNOS和降低eNOS(endothelial nitric oxide synthases)蛋白水平，增強(qiáng)對(duì)海馬神經(jīng)元組織和血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。NO又可調(diào)節(jié)血清素(serotonin，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、谷氨酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[13]，影響神經(jīng)可塑性，從而引起抑郁癥的發(fā)生。而方中白芍的成分芍藥苷也主要是通過降低NO含量而減少神經(jīng)毒性，減少神經(jīng)元的萎縮及壞死實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用[14]。

谷氨酸等興奮性氨基酸可以引起NO增高，而NO又可以調(diào)節(jié)谷氨酸及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等的釋放，影響神經(jīng)可塑性。逍遙散可以通過降低NO含量或調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減輕細(xì)胞毒性，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，改善抑郁樣行為，體現(xiàn)了逍遙散作用多靶點(diǎn)、多方向的特點(diǎn)。

1.3 調(diào)節(jié)中樞AMPA受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate receptor,AMPAR)改善神經(jīng)可塑性

AMPA受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)。芝加哥天藍(lán)6B(CSB6B)抑制囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(recombinant vesicular glutamate transporter 1 ,VGLUT1)的功能，導(dǎo)致AMPA受體GluR1下調(diào)，BDNF、VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白表達(dá)減少，誘導(dǎo)抑郁樣行為[15]。逍遙散通過緩解海馬CA1區(qū)抑制狀態(tài)[16]，拮抗杏仁核AMPA受體，糾正杏仁核和海馬的“興奮—抑制”失衡[17]，通過調(diào)節(jié)AMPA受體相關(guān)蛋白及輔助因子的作用來調(diào)節(jié)突觸可塑性，從而雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善抑郁狀態(tài)[18]。逍遙散可下調(diào)大鼠GluR1在CA1、DG區(qū)免疫陽性反應(yīng)物，上調(diào)大鼠GluR2在CA1、CA3、DG區(qū)免疫陽性反應(yīng)物，具有雙重調(diào)節(jié)作用，顯示了逍遙散在調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)方面的優(yōu)勢[19]。GluR2/4為抑郁癥發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵靶點(diǎn)，針刺刺激可以提高模型大鼠海馬—額葉的GluR2/4的表達(dá)[20]，逍遙散和針灸結(jié)合，可擴(kuò)增治療靶點(diǎn)，更好地調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，從而提高臨床療效。

逍遙散具備雙向調(diào)節(jié)作用，可以對(duì)不同腦區(qū)的受體起到相反的調(diào)節(jié)作用，平衡腦區(qū)間的“興奮—抑制”狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，改善抑郁狀態(tài)，這也是中藥優(yōu)于西藥之處，把握中藥的雙向調(diào)節(jié)作用，突出其作用特點(diǎn)，為臨床提供更好的治療方案，為科研提供更多的探索思路，為中藥的開發(fā)與新藥的研制提供更多的可能。

2 逍遙散通過調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)改善抑郁狀態(tài)

2.1 調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)改善免疫炎癥反應(yīng)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-HT、NE和DA等。5-HT是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，又稱血清素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，它不僅與炎癥和免疫有關(guān)，還參與體內(nèi)許多生理和病理過程。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[21]，在抑郁狀態(tài)下5-HT的濃度下降、重?cái)z率提高。根據(jù)其下降趨勢的明顯程度，還可用于判斷抑郁癥的嚴(yán)重程度[22]。有研究發(fā)現(xiàn)[23]炎癥和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)僅限于5-HT自身免疫反應(yīng)陽性的抑郁癥患者，其可能是由5-HT與氧化和亞硝化應(yīng)激( inflammation, oxidative & nitrosative stress,IO&NS)通路之間的關(guān)系引起的。血漿促炎細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines,PICs)激活吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)可能會(huì)降低血漿和大腦中的色氨酸，從而進(jìn)一步耗盡大腦中的5-HT含量，加重5-HT自身免疫的影響[24]。其次，IDO激活導(dǎo)致抑郁、焦慮和神經(jīng)毒性的色氨酸分解代謝產(chǎn)物增加，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，加重5-HT消耗。因此，由自身免疫反應(yīng)引起的5-HT的減少可能進(jìn)一步增加炎癥，抑郁可能是由于5-HT和炎癥通路之間的相互作用所致[23]。

經(jīng)研究表明[25]，應(yīng)激狀態(tài)下大鼠海馬內(nèi)色氨酸的含量升高, 5-HT的含量卻下降, 可能是應(yīng)激抑制了海馬內(nèi)色氨酸生成5-HT的代謝途徑; 而逍遙散對(duì)抑郁癥模型大鼠海馬內(nèi)色氨酸代謝及5-HT的合成有一定調(diào)節(jié)作用, 表明逍遙散能使色氨酸更多地向5-HT方向轉(zhuǎn)化, 改善5-HT系統(tǒng)功能紊亂，從而調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)。逍遙散中柴胡的主要成分柴胡皂苷A可上調(diào)高香草酸(homovanillic acid,HVA)、NE、DA和5-HT，從而起到調(diào)整抑郁狀態(tài)的作用[26]。還有研究發(fā)現(xiàn)[27]無抽搐電休克治療也可有效調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、5-HT水平。而劉義等[28]研究亦表明，與藥物組治療4周末相比，針?biāo)幗M促炎性細(xì)胞因子白介素-1β(interleukin-1 beta ，IL-1β)、白介素-6(interleukin 6，IL-6)水平明顯降低，而抗炎性細(xì)胞因子白介素4(interleukin-4，IL-4)、白介素10(interleukin-10，IL-10),水平明顯升高，可見針?biāo)幝?lián)合治療更有利于調(diào)節(jié)抑郁障礙患者血清炎性細(xì)胞因子的失衡，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制假說中占有重要地位，可與炎癥因子通路相互作用，引起神經(jīng)元異常，從而導(dǎo)致抑郁的產(chǎn)生，目前可作為抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。逍遙散可以通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥細(xì)胞因子水平改善抑郁狀態(tài)，且聯(lián)合針刺療法，能更快、更有效地緩解抑郁障礙急性期癥狀，也為抗抑郁治療提供更多的方案和選擇。

2.2 降低多種細(xì)胞因子水平改善免疫炎癥反應(yīng)

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物活性的小分子蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫、適應(yīng)性免疫、細(xì)胞生長和損傷組織修復(fù)等功能。細(xì)胞因子可分為白細(xì)胞介素、干擾素、趨化因子和生長因子等。有研究[29]表明CUMS能上調(diào)大鼠免疫細(xì)胞的功能，導(dǎo)致細(xì)胞因子過表達(dá)和HPA軸過度激活，大鼠血清IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、γ干擾素(IFN-γ)和皮質(zhì)酮(corticosterone, CORT)水平均異常升高。而Cort可通過血腦屏障，與中樞糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GC-R)結(jié)合，形成Cort-GC-R復(fù)合物并進(jìn)入細(xì)胞核，從基因水平干擾中樞5-HT/CREB/BDNF信號(hào)通路的正常傳遞，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。其通過研究發(fā)現(xiàn)逍遙散通過下調(diào)炎性細(xì)胞因子和皮質(zhì)酮水平發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，此作用與該方影響5-HT、BDNF水平的作用是相互依存的。且通過拆方藥對(duì)發(fā)現(xiàn)逍遙散對(duì)細(xì)胞因子的影響主要與體現(xiàn)疏肝治法的柴胡—薄荷藥組有關(guān)，而對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干預(yù)主要與體現(xiàn)養(yǎng)血治法的當(dāng)歸-白芍藥組有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清TNF-α、白介素8(interleukin-8，IL-8)、細(xì)胞間粘附分子(intercellular cell adhesion molecule-1 ，ICAM-1)、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor- kappa B，NF-kB)、白介素13(interleukin-13，IL-13)、白介素17(interleukin-17，IL-17)、IL-6含量升高也提示應(yīng)激大鼠體內(nèi)還是存在慢性炎癥反應(yīng)[30-32]，逍遙散可通過調(diào)控大鼠海馬區(qū)炎性因子水平，恢復(fù)細(xì)胞免疫平衡[33-34]，從而改善抑郁狀態(tài)。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[35]，大腦皮層和海馬內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AST)形態(tài)、功能和可塑性的改變也是抑郁癥患者的一個(gè)主要病變。逍遙散通過成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)調(diào)控前額皮質(zhì)AST功能，從而改善抑郁狀態(tài)[36]。在應(yīng)激狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放多種促炎細(xì)胞因子，引起神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常，從而引起抑郁狀態(tài)[37]。逍遙散可能部分是通過上調(diào)髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體-2( triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2)表達(dá)，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化，增加對(duì)髓鞘碎片吞噬能力，減輕局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)髓鞘再生，從而改善抑郁表型[38]。

逍遙散可以直接調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子水平，也可通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞功能間接改善機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，恢復(fù)細(xì)胞免疫平衡，從而起到抗抑郁作用。通過對(duì)拆方藥對(duì)的研究，不同藥對(duì)的療效有所側(cè)重，為臨床中藥配伍提供更多思路和選擇，有助于增強(qiáng)療效。

3 調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺軸改善抑郁狀態(tài)

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)特別是HPA軸功能的改變對(duì)抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展有著重要的影響。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應(yīng)激反應(yīng)，并調(diào)節(jié)體內(nèi)消化、免疫反應(yīng)、心情和情緒、性行為，以及能量儲(chǔ)存等多種活動(dòng)。有研究[39]發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀態(tài)下，患者的血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、皮質(zhì)醇(cortisel,CORT)及miR-18a水平顯著上升，表明了HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥重要的病理生理變化。通過中劑量或高劑量的加味逍遙散干預(yù)后，能明顯下調(diào)CRH、ACTH及CORT的水平，在一定程度上拮抗HPA軸功能的亢進(jìn)，達(dá)到改善抑郁癥狀的目的[40]。逍遙抗癌解郁方可通過上調(diào)GC-R的表達(dá)[41]，增強(qiáng)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，提高海馬中BDNF的表達(dá)，還可通過提升突觸后致密蛋白95(postsynaptic density protein-95，PSD95)表達(dá)[42]，從而改善海馬結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)海馬神經(jīng)元突觸可塑性。且從單味藥柴胡的研究發(fā)現(xiàn)，其主要成分柴胡皂苷可通過調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，抑制HPA軸激活，降低皮質(zhì)醇水平，從而調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)[43]。

應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸高度激活，糖皮質(zhì)激素分泌過多，海馬區(qū)GR受體下降，引起B(yǎng)DNF信號(hào)通路異常，神經(jīng)可塑性改變，導(dǎo)致抑郁狀態(tài)。逍遙散可以通過拮抗HPA軸高反應(yīng)性，提高BDNF水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，從而改善抑郁狀態(tài)。

4 通過改善局部臟腑功能調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)

4.1 調(diào)節(jié)胃腸功能紊亂

胃腸功能失調(diào)是抑郁癥常見的伴隨癥狀。逍遙散除了直接調(diào)整抑郁狀態(tài)外，還可通過調(diào)節(jié)胃腸功能進(jìn)行輔助治療。有研究[44]發(fā)現(xiàn)CUMS抑郁癥模型大鼠的血清胃動(dòng)素及胃泌素含量均有所下降，提示CUMS模型可使大鼠胃腸激素分泌紊亂，出現(xiàn)胃腸運(yùn)動(dòng)失調(diào)。逍遙散可對(duì)模型大鼠血清胃動(dòng)素及胃泌素水平的低下呈現(xiàn)對(duì)抗趨勢，逍遙散對(duì)抗CUMS模型動(dòng)物胃腸功能的異常變化起到抗抑郁作用。加味逍遙散[45]能通過降低生長抑素(somatostatin，SS)的水平、增加胃泌素(gastrin，GAS)的水平從而達(dá)到恢復(fù)胃腸道的正常功能，通過調(diào)節(jié)腦—腸軸的異常，起到治療抑郁癥者胃腸道功能失調(diào)的效果。表明逍遙散加生物反饋治療，不僅有助于緩解患者的胃腸癥狀，還能改善患者的抑郁狀態(tài)[46]。

4.2 恢復(fù)肝功能

有研究表明炎癥可能通過影響肝臟的代謝參與了抑郁癥的發(fā)病，逍遙散可顯著增加肝竇內(nèi)皮窗孔數(shù)量與大小，降低血清TNF-α、IL-6水平和色氨酸2,3-雙加氧酶(tryptophan oxygenase，TDO)、IDO表達(dá)[47]，下調(diào)大鼠肝勻漿上清IL-1β和TNF-α含量而抑制肝損傷，恢復(fù)肝功能[48]。通過激活Nrf2/ARE信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[49]，上調(diào)肝臟組織B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)表達(dá)和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)活性[50]，降低肝中TDO表達(dá)、調(diào)控色氨酸代謝，從而改善肝細(xì)胞凋亡[51]。表明逍遙散可以通過調(diào)節(jié)肝功能，減少肝損傷間接起到改善抑郁狀態(tài)的作用。

4.3 修復(fù)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的通透性

抑郁癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性，某些疾病繼發(fā)抑郁癥時(shí)發(fā)現(xiàn)伴隨血腦屏障損傷。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)抑郁癥大鼠存在海馬區(qū)血腦屏障損傷[52]。蔡友麗[53]研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮干預(yù)的抑郁癥體外BBB損傷模型的通透性升高，細(xì)胞活性、跨膜電阻值(transepithelial electrical resistance，TEER)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)表達(dá)水平降低，損傷BBB結(jié)構(gòu)與功能。逍遙散能提高皮質(zhì)酮損傷的BBB模型細(xì)胞活性TEER值、ALP和Y-GT表達(dá)水平，降低乳酸脫氫酶值和HRP流量，改善血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能，發(fā)揮抗應(yīng)激損傷的效果。對(duì)單味藥柴胡各成分的作用研究發(fā)現(xiàn)，給CUMS大鼠柴胡石油醚部位后，可改善抑郁樣狀態(tài)，顯著回調(diào)海馬、皮層、紋狀體、下丘腦組織血腦屏障結(jié)構(gòu)屏障相關(guān)蛋白和功能屏障相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)腦組織起保護(hù)作用[54]。逍遙散可通過修復(fù)BBB的通透性，間接改善大鼠的抑郁狀態(tài)。

5 結(jié)語與展望

逍遙散通過提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、降低一氧化氮含量、調(diào)節(jié)AMPA受體水平改善神經(jīng)可塑性，通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及降低炎癥因子水平以抑制免疫炎癥反應(yīng)，調(diào)控下丘腦腎上腺軸等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及調(diào)節(jié)抑郁伴隨癥狀，如恢復(fù)胃腸功能、肝功能和修復(fù)血腦屏障通透性等多種途徑實(shí)現(xiàn)抗抑郁治療。

這些途徑之間皆相互關(guān)聯(lián)，并非獨(dú)立發(fā)揮作用，如HPA軸高反應(yīng)性可以引起B(yǎng)DNF及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等改變，從而引起神經(jīng)可塑性異常；谷氨酸等遞質(zhì)可以引起NO含量的升高，而NO又可調(diào)節(jié)5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡引起炎癥加重，炎癥反應(yīng)又可加重5-HT含量降低，其相互作用引起抑郁狀態(tài)；炎癥及5-HT失衡又可引起胃腸和肝功能異常；HPA軸過度激活，皮質(zhì)酮過度分泌，引起血腦屏障損傷，導(dǎo)致腦組織損傷，從而引起抑郁狀態(tài)。它們之間存在著復(fù)雜的聯(lián)系和作用機(jī)制，但逍遙散對(duì)于它們之間相互作用的調(diào)節(jié)，尚不明確，有待于進(jìn)一步探究和總結(jié)。

逍遙散抗抑郁具有多靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn)，配合針灸等其他療法，能否擴(kuò)大逍遙散抗抑郁的途徑，從而達(dá)到更好療效，對(duì)臨床有更深的指導(dǎo)意義，這需要深入了解和研究。除妊娠期給藥可減輕子代小鼠的抑郁行為外，還可進(jìn)一步深入研究，其他時(shí)間或狀態(tài)下的預(yù)防給藥，是否可以有效預(yù)防抑郁癥的發(fā)生及加重。且通過減方藥對(duì)的研究，臨床是否可以精簡藥方，以更少的藥，達(dá)到相同或更好的治療效果，減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)減少藥物資源浪費(fèi)，還需要進(jìn)一步探究及驗(yàn)證。