ＪＡＫ／ＳＴＡＴｓ通路與肥胖發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

周增丁　李小林　巫國輝

周增丁1綜述，李小林2 巫國輝2審校

[摘要]瘦素(leptin)是一種由肥胖基因(obese gene，ob基因)編碼、由白色脂肪組織合成和分泌的蛋白質(zhì)，與肥胖的發(fā)病密切相關(guān)。leptin主要通過Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子通路(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription pathway，JAK/STATs通路)參與體脂代謝、機(jī)體攝食，能夠有效抑制肥胖的產(chǎn)生。然而近來研究發(fā)現(xiàn)在肥胖個(gè)體中普遍存在著leptin抵抗、血液中高leptin表達(dá)；leptin并不能發(fā)揮體脂調(diào)控作用。其失活機(jī)制還不是十分清楚，研究表明JAK/STATs通路異常與機(jī)體內(nèi)leptin失活存在密切關(guān)系。本文就肥胖與JAK/STATs通路的關(guān)系進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]leptin；leptin抵抗；肥胖；JAK/STATs通路

[中圖分類號(hào)]Q813.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2009）02-0271-04

Progress on JAK/STATs pathway and pathogenesis of obesity

ZHOU Zeng-ding1,LI Xiao-lin2,WU Guo-hui2

(1. Medical college of nanchang university,Nanchang 330006,Jiangxi,China;2.Department of Plastic and maxillofacial Surgery, Jiangxi Provincial People's Hospital, Nanchang 330006, Jiangxi, China)

Abstract：Leptin is a protein encoded by obese gene(ob gene),mainly synthesised and secreted by white adipose tissue,and it is closely related to the incidence of obesity.Primarily using the Janus kinase /signal transducer and activator of transcription pathway(JAK/STATs pathway)to involve in fat metabolismfood intake and can effectively suppress the emergence of obesity. However, recent study found that obese individuals are in the prevalence of leptin resistance and high blood leptin expression;leptin does not play a role in regulating body fat.The mechanism is not very clear, some studies showed that it was a close relationship between JAK/STATs pathway abnormal and leptininactivation.This article on obesity caused by leptin resistence and JAK/STATs pathway relations were reviewed.

Key words: leptin;leptin resistence;obesity;JAK/STATs pathway

進(jìn)入新世紀(jì)以來，肥胖年輕化趨勢越來越明顯，研究已經(jīng)證實(shí)肥胖會(huì)提高心腦血管疾病、糖尿病等的發(fā)病率和死亡率[1]。了解肥胖的發(fā)病機(jī)理以及如何有效的控制肥胖的產(chǎn)生成為當(dāng)前刻不容緩需要解決的問題。leptin的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了肥胖認(rèn)識(shí)和控制的新紀(jì)元；十幾年來，人們對(duì)leptin以及l(fā)eptin抵抗、JAK/STATs通道的認(rèn)識(shí)不斷深入，為肥胖研究及臨床防治指明了嶄新方向。

1leptin

1.1 leptin結(jié)構(gòu)、分泌及表達(dá)調(diào)控：leptin是由ob基因編碼的一種分子量為16KD的分泌型蛋白質(zhì),由167個(gè)氨基酸殘基組成。其主要由白色脂肪組織合成和分泌。leptin分泌具有節(jié)律變化，在午夜和凌晨最高，中午至下午最低，但肥胖者晝間leptin變化較弱而且搏動(dòng)衰弱。在分泌入血過程中，去除了其中由21個(gè)氨基酸組成的N末端肽，形成了成熟的leptin，具有強(qiáng)親水性,以單體形式存在于血漿中[2]。

1.2 體內(nèi)影響leptin的分泌和表達(dá)的因素復(fù)雜，主要包括體脂含量（主要是皮下脂肪含量），能量攝入的改變（禁食或過飽食），睡眠，體溫，性別，自身的晝夜節(jié)律性；其他激素如胰島素、生長激素、糖皮質(zhì)激素、睪酮和甲狀腺激素等和leptin具有相互促進(jìn)分泌[3]。Wellhoener等[4]的研究結(jié)果表明，機(jī)體的葡萄糖代謝狀況是決定leptin表達(dá)和分泌的主要因素。

1.3 leptin的能量代謝生物學(xué)作用：leptin作為一種激素,具有廣泛的生物學(xué)作用：抑制攝食,促進(jìn)能量消耗,調(diào)節(jié)代謝,影響激素分泌、生殖、免疫和創(chuàng)傷后血管增生等[5],其中l(wèi)eptin對(duì)于機(jī)體能量代謝的調(diào)控作用在肥胖研究中倍受關(guān)注。Llona等[6]報(bào)道，動(dòng)物體內(nèi)leptin增多，可誘導(dǎo)下丘腦弓狀核中前阿黑皮素表達(dá)，促黑皮素類遞質(zhì)分泌增加，通過下丘腦含促黑皮素受體的神經(jīng)元，減少進(jìn)食，使脂肪組織減少，繼而leptin水平降低，這樣構(gòu)成一個(gè)反饋調(diào)節(jié)環(huán)。Jequier E[7]證實(shí)leptin可以直接作用下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞，刺激厭食蛋白如a-MSH(alpha-melanocyte-stimulating hormone)和CART(cocaine and amphetamine-regulated transcript)產(chǎn)生，限制增食蛋白如NPY(neuropeptide Y)和AGRP(agouti-related peptide)的產(chǎn)生;也可以作用外周促進(jìn)脂肪酸氧化以及胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素活性，能夠有效的減少脂肪生成和蓄積，促進(jìn)能量消耗；而外周作用主要是和leptin受體結(jié)合后實(shí)現(xiàn)。

2leptin受體

leptin通過與定位在中樞和外周多種組織的多種形式的leptin受體(lep-R)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。lep-R是一種跨膜受體, 屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族,JAK-STAT是其主要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[8]。由于lep-R和mRNA剪接的多樣性,體內(nèi)至少有5種不同拼接形式(a、b、c、d、e及其他) 。據(jù)細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)的不同lep-R可分為長型(lep-Rl)和短型(lep-Rs) 2 種。其中只有l(wèi)ep-Rb屬于長受體, 為功能受體,具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能,其它的均為短受體,短受體中的lep-Ra在脈絡(luò)叢表達(dá)量最高,可能與leptin由血入腦的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。其他形式的短受體在各組織器官中有不同水平表達(dá),可能與leptin自血循環(huán)清除有關(guān),也可能介導(dǎo)leptin的外周作用。受體分布廣泛,主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是下丘腦,許多外周組織如肝、腎、甲狀腺、腎上腺和脂肪組織等均有l(wèi)ep-R基因的表達(dá)[9]。研究發(fā)現(xiàn)直接將leptin注入Sprague-Dawley(SD)大鼠的大腦能夠明顯減少食物攝入和體脂量[10]。而在大鼠外周組織注入leptin也能減少體重和體脂，并且這種效應(yīng)不需明顯減少食物攝入即可實(shí)現(xiàn)[11]。通過外周給予leptin所引起的效應(yīng)，可能一部分是由于leptin穿過血腦屏障，然后作用于中樞l(wèi)eptin受體來控制食物攝入和能量代謝；但部分可能依賴于外周組織leptin受體的激活。通過對(duì)脂肪細(xì)胞代謝的研究發(fā)現(xiàn)：leptin在體內(nèi)、體外均能刺激脂肪組織的脂解作用，并能刺激脂肪酸氧化和抑制由胰島素介導(dǎo)的脂肪形成。體外實(shí)驗(yàn)表明leptin可能直接活化脂肪組織的leptin受體；在體內(nèi)，leptin可能直接的或通過釋放另一因子或激活交感神經(jīng)系統(tǒng)間接的刺激脂解作用。leptin除了通過增加脂肪分解、脂肪酸氧化及減少胰島素介導(dǎo)的脂肪形成來減小成熟脂肪細(xì)胞的大小，還可以通過減少前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化進(jìn)而控制個(gè)體肥胖產(chǎn)生。

3肥胖與leptin

目前認(rèn)為,leptin主要是通過3條途徑調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪的代謝,減輕體重：①抑制食欲,減少能量攝??；②增加能量消耗；③抑制脂肪合成,促進(jìn)脂肪分解。前兩條途徑主要是通過leptin與其下丘腦的受體結(jié)合發(fā)揮其中樞作用而實(shí)現(xiàn)的。隨著lep-R被發(fā)現(xiàn)廣泛分布在外周脂肪組織,使人們推測leptin可能有外周直接生理作用, 后一途徑就可能與它的外周作用有關(guān)。在病理情況下,由leptin水平降低或機(jī)體leptin抵抗所產(chǎn)生的leptin相對(duì)不足,則使機(jī)體表現(xiàn)為食欲旺盛、過度攝食而導(dǎo)致肥胖。

4肥胖與leptin抵抗

leptin功能紊亂與肥胖關(guān)系密切，而人類的leptin功能紊亂主要表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)leptin產(chǎn)生抵抗。leptin抵抗是指機(jī)體組織對(duì)leptin的調(diào)節(jié)作用不敏感或無反應(yīng)[12-13]。Correia ML等[13]報(bào)道人類肥胖者以高leptin血癥和leptin抵抗為其特征，增加肥胖者機(jī)體對(duì)leptin的敏感性是控制和治療肥胖的關(guān)鍵所在。深入了解leptin抵抗的本質(zhì)對(duì)肥胖的防治有重要意義,目前可從以下幾個(gè)方面來考慮：①leptin由血液向中樞的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)障礙或者是血腦屏障對(duì)leptin的通透代償性降低,使腦脊液中l(wèi)eptin水平明顯低于血液；②lep-R基因多態(tài)性,lep-R或受體后缺陷的存在,使leptin無法對(duì)靶組織發(fā)揮作用或者血循環(huán)中存在leptin抗體或拮抗物或某種結(jié)合物,拮抗或減弱了leptin的生物活性；③leptin分泌晝夜節(jié)律及脈沖頻率的變化，一般認(rèn)為有節(jié)律波動(dòng)的血leptin水平有利于其通過血腦屏障并保持受體的敏感性,而紊亂的leptin分泌節(jié)律及緩慢的脈沖頻率則易引起leptin抵抗；④衰老相關(guān)的leptin抵抗。伴隨衰老,leptin的下游分子STAT3的活性逐漸減弱,造成leptin敏感性逐漸降低[14]；⑤下丘腦中l(wèi)ep-R信號(hào)傳導(dǎo)途徑JAK/STATs通路缺陷。Ahima Rs等[3]發(fā)現(xiàn)由leptin誘導(dǎo)的細(xì)胞因子抑制信號(hào)子(SOCS-3)可阻斷l(xiāng)ep-R JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路。當(dāng)肥胖機(jī)體體內(nèi)leptin水平升高到一定程度，就會(huì)誘導(dǎo)SOCS-3阻斷l(xiāng)ep-R信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致leptin抵抗進(jìn)而致使機(jī)體肥胖產(chǎn)生；肥胖又可加重瘦素抵抗，形成惡性循環(huán)[15]。

5肥胖與JAK/STATs通路

5.1 JAK/STATs通路：JAK/STATs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有廣泛的生理和生物學(xué)作用，包括生長、發(fā)育、腫瘤生成和機(jī)體免疫等，近年來在不少研究leptin對(duì)肥胖影響過程中，發(fā)現(xiàn)活化JAK/STATs信號(hào)通路是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)[16]；從而認(rèn)識(shí)到JAK/STATs通路是leptin作用于脂肪細(xì)胞和組織重要的一環(huán)，為我們研究減肥找到了又一重要突破口。

5.1.1 JAK/STATs的活化、轉(zhuǎn)位及分類：細(xì)胞因子受體是介導(dǎo)細(xì)胞因子生物學(xué)功能的第一效應(yīng)體。細(xì)胞因子屬于一種分泌蛋白，它與受體結(jié)合后引起受體交聯(lián)寡聚化，從而使結(jié)構(gòu)性結(jié)合在受體上的JAK相互靠近形成同二聚體或異二聚體，二聚體的JAK彼此籍磷酸化而相互活化。活化的JAK可使受體酪氨酸殘基磷酸化，JAK和受體上磷酸化酪氨酸殘基成為STAT的錨定點(diǎn)。受體激活后，STAT通過Scr同源區(qū)2（Scr homology-2，SH2）錨著在錨定點(diǎn)上繼而被磷酸化。磷酸化的STAT隨后形成同二聚體或異二聚體并從受體和JAK上脫落，二聚體的STAT暴露出核定位信號(hào)并迅速轉(zhuǎn)位到核內(nèi)。作為轉(zhuǎn)錄因子的STAT在核內(nèi)與DNA序列結(jié)合而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄活性。

JAK激酶分為四類：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK家族最明顯的特征是在 C端有2個(gè)功能區(qū)和5個(gè)同源區(qū)，共7個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域(JAKhomology domains ,JH)。研究已證實(shí)[17],在細(xì)胞因子與受體結(jié)合后,JAK與受體相互作用,使后者磷酸化,參與信號(hào)傳遞。哺乳動(dòng)物STAT是一種能與DNA結(jié)合的蛋白家族，由STAT1、 STAT2 、STAT3 、STAT4 、STAT5a、STAT5b和STAT6七種蛋白組成[18]。STAT分子大約有750～850個(gè)氨基酸，分子量84～113KD。它含有以下幾個(gè)功能域：①SH2功能域，它介導(dǎo)STAT與活化受體的酪氨酸殘基相結(jié)合；②C末端，為轉(zhuǎn)錄激活功能域，其中磷酸化絲氨酸決定STAT的核轉(zhuǎn)位，N末端參與DNA結(jié)合；③DNA結(jié)合區(qū)；④酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，位于所有STAT 701位氨基酸上。

5.1.2 JAK-STATs的調(diào)控：研究證實(shí)，JAK-STAT通路參與了多種細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)過程，其中包括leptin對(duì)脂肪細(xì)胞及組織的生物效應(yīng)，在肥胖研究中了解并掌握J(rèn)AK-STAT通路的調(diào)控機(jī)制非常必要。目前人們已認(rèn)識(shí)到，JAK-STAT的調(diào)節(jié)過程有多種機(jī)制共同參與，包括JAK-STAT的自身負(fù)反饋物質(zhì)如細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)、CIS（cytokine-inducible SH2 containing protein）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosinephosphatase,PTP）的去磷酸化作用等。肥胖研究主要關(guān)注SOCS-3對(duì)JAK/STATs通路的調(diào)節(jié)作用。到目前為止，人們發(fā)現(xiàn)SOCS家族成員共八個(gè)：CIS、SOCS-1～7。它們具有長短和序列各自不同的N-末端、基本一致的中心SH2結(jié)構(gòu)域和保守的C-末端或“SOCS”盒。SOCS盒是一個(gè)由40個(gè)氨基酸組成的、在所有SOCS家族中高度保守一致的共有序列。關(guān)于SOCS盒的確切功能還未完全明了，一般認(rèn)為它可能影響SOCS蛋白的穩(wěn)定性。SOCS-3最初被作為IL-6所誘發(fā)的信號(hào)通路抑制劑克隆出來的。SOCS-3雖然與JAK2有較低的親和力，但不具有抑制JAK1和JAK2的功能。SOCS-3似乎多是通過與活化的細(xì)胞因子受體結(jié)合來發(fā)揮對(duì)信號(hào)通路的抑制作用。盡管SOCS-3也可與受體結(jié)合，但似乎同STAT5不具有競爭性。對(duì)SOCS-3來說，與受體和JAK的雙重作用才能發(fā)揮它對(duì)信號(hào)的抑制功能。SOCS-3對(duì)leptin信號(hào)發(fā)揮重要的調(diào)控效應(yīng)，在肥胖SD大鼠脂肪組織中SOCS-3 mRNA表達(dá)均顯著升高，其改變可能與leptin的刺激作用有關(guān)。Banks 等[19]證實(shí)SOCS-3 mRNA的表達(dá)有賴于lep-Rl 胞內(nèi)段的磷酸化Try1138 所介導(dǎo)的STAT3的活化,說明leptin誘導(dǎo)SOCS-3 的表達(dá)需要通過JAK/STAT通路的參與。Ribiere C等[20]發(fā)現(xiàn)SOCS-3可以由leptin誘導(dǎo)產(chǎn)生,該過程需要JAK/STAT 通路的參與,而誘導(dǎo)產(chǎn)生的SOCS-3轉(zhuǎn)而對(duì)JAK/STAT通路發(fā)揮抑制作用,說明SOCS-3是leptin受體后JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)反饋性調(diào)節(jié)因子，SOCS-3 通過與JAK2 結(jié)合而抑制了JAK2的酪氨酸激酶活性,從而抑制了leptin受體后的JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

5.2 肥胖和JAK/STATs通路：leptin作為一種分泌型蛋白質(zhì)，其作用通過lep-R介導(dǎo)；lep-R 主要通過激活JAK/STAT通路調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)而發(fā)揮生理作用[21]。其作用的一般過程是：leptin與其受體的結(jié)合引起受體的二聚化,使與受體結(jié)合的JAK相互靠近并發(fā)生交互磷酸化而使JAK活化,活化的JAK使受體胞質(zhì)內(nèi)段的特定酪氨酸殘基磷酸化, 為STAT提供錨著位點(diǎn)。STAT與受體胞內(nèi)段結(jié)合后在JAK催化下發(fā)生酪氨酸磷酸化而被活化,活化的STAT與受體分離并發(fā)生同或異二聚化，STAT二聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi),與靶基因啟動(dòng)子中的STAT 反應(yīng)元件結(jié)合,從而啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)肥胖與JAK/STATs通路異常存在著一定的聯(lián)系?，F(xiàn)在研究證實(shí)leptin的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞因子相似，與其受體結(jié)合后，主要通過激活JAK/STATs通路發(fā)揮作用。當(dāng)JAK/STATs通路活性下降、失活或者調(diào)節(jié)異常都會(huì)導(dǎo)致leptin不能夠有效地發(fā)揮其生理作用，形成leptin抵抗；反饋引起機(jī)體代償性分泌更高濃度leptin入血參與激活JAK/STATs通路。JAK/STATs通路異常引起的leptin抵抗進(jìn)一步抑制leptin發(fā)揮作用，最后就形成了高leptin血癥、leptin抵抗與機(jī)體肥胖并存局面。

6展望

本文通過對(duì)leptin抵抗相關(guān)性肥胖與JAK/STATs通路關(guān)系的回顧，發(fā)現(xiàn)JAK/STATs通路與肥胖具有密切關(guān)聯(lián)。JAK/STATs通路不僅本身介導(dǎo)肥胖的產(chǎn)生，而且許多通路調(diào)控因子也參與其中。目前對(duì)于兩者之間關(guān)聯(lián)有所了解，然而還有更加錯(cuò)綜復(fù)雜的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有待闡明和研究確定。進(jìn)一步研究和理解JAK/STATs通路及其調(diào)控機(jī)制在肥胖發(fā)病中的作用和意義，將為我們更加有效控制肥胖拓寬新領(lǐng)域。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Munzberg H,Myers MG Jr. Molecular and anatomical determinants of central leptin resistance[J]. Nat Neurosci, 2005,8(5):566-570.

[2]Halaas JL,Gajiwala KS,Maffei M,et al. Weihgt-reducing effects of the Plasma Porteinen coded by the obese gene[J]. Seienee,1995,269:543-546.

[3]Ahima RS,Qi Y,Singhal NS.Adipokines that link obesity and diabetes to the hypothalamus[J]. Prog Brain Res,2006,153:155-174.

[4]Wellhoener P,Fruehwald-Schultes B,Kern W,et al.Glucose metabolism rather than insulinis a main determinant of leptin secretion in humans[J]. Clin Endocrinol Metab,2000,85:1267-1271.

[5]Correia MI,Haynes WG. Lessons from leptin,s molecular biology:Potential therapeutic actions of recombinant leptin and leptin- related compounds[J]. Mini Rev Med Chem, 2007,7(1):31-38.

[6]Llona, Barash IA,Cheung CC,et al. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system[J].Endocrinology,1996,137(7):3144-3147.

[7]Jequier E.leptin singaling,adiposity,and energy balance[J]. Ann N Y Acid Sci,2002,967:379-388.

[8]Leshan RL,Bjoenholm M,Munzberg H,et al.Leptin receptor signaling and action in the central nervous system[J].Obesity(Silver Spring),2006,14(5):208S-212S.

[9]Guerra B, Santana A, Fuentes T, et al.Leptin receptors in human skeletal muscle[J].J Appl Physiol,2007,102(5):1786-1792.

[10]Penn DM,Jordan LC,Kelso EW,et al. Effects of central or peripheral leptin administration on norepinephrine turnover in defined fat depots[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2006,291(6):R1613-1621.

[11]Bowen H, Mitchell TD, Harris RB. Method of leptin dosing, strain, and group housing influence leptin sensitivity in high-fat-fed weanling mice[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2003,284(1):R87-R100.

[12]Enriori PJ,Evans AE,Sinnayah P,et al.leptin resistance and obesity[J]. Obesity(Silver Spring),2006,14(5):254S-258S.

[13]Correia MI,Haynes WG.Lessons from leptin,s molecular biology:Potential therapeutic actions of recombinant leptin and leptin-related compounds[J].Mini Rev Med Chem,2007,7(1):31-38.

[14]Scarpace P,Mat heny M, Tumer N. Hypot halamic leptin resistance is associated with impaired leptin signal transduction in aged obese rats[J].Neuroscience,2001,104:1111-1117.

[15]蘇濤,王克超,柳興其.肥胖患者的瘦素抵抗[J].中國醫(yī)學(xué)工程雜志,2005,13(2):179-180.

[16]Fruhbeck G.Intracellular signalling pathways activated by leptin[J]. Biochem J, 2006,393:7-20.

[17]Lhle JN.STATs:signal transducers and activators of transcription[J]. Cell,1996,84(3):331-334.

[18]Imada K,Leonard WJ.The JAK-STAT pathway[J].Mol Immunol,2000,37(1):1-11.

[19]Banks AS,Davis S M,Bates S H,et al.Activation ofdownstream signals by the long form of the leptin receptor[J].J Biol Chem,2000,275: 14563-14572.

[20]Ribiere C,Plut C. Nutritional regulation of leptin signaling[J].Curr Hypertens Rep,2005,7(1):11-16.

[21]Hegyi K,Fulop K,Kovacs K,et al.leptin-induced signal transduction pathways[J].Cell Biol Int,2004,28:158-169.

[收稿日期]2008-09-15[修回日期]2009-1-8

編輯/張惠娟