黃褐斑與微生態(tài)失衡、自由基損害、血管內(nèi)皮功能異常

黃褐斑的發(fā)病是體內(nèi)外許多因素綜合作用于機(jī)體，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)外環(huán)境平衡失調(diào)的結(jié)果。微生態(tài)失衡、自由基損害和血管內(nèi)皮功能異常是其重要的致病因素。本文擬就此作一探討。

1 微生態(tài)失衡

通常情況下，皮膚表面寄生有葡萄球菌(包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌)、痤瘡丙酸桿菌、綠膿桿菌、非放射性分支桿菌、大腸桿菌及微球菌等大量微生物，依據(jù)其存在的久暫分為常住菌和暫住菌(又稱共生菌)。菌群之間存在共生或拮抗作用，并參與形成表皮脂質(zhì)膜，構(gòu)成皮膚生物屏障，營(yíng)養(yǎng)皮膚組織，參與皮膚細(xì)胞代謝。人體皮膚有維持自身微生態(tài)穩(wěn)定的能力，如果某些因素導(dǎo)致宿主的皮膚、環(huán)境和菌群之間的微生態(tài)失調(diào)，就會(huì)造成皮膚的病理損害。已知微生態(tài)系統(tǒng)的大部分暫住菌可通過其特殊配體，透過皮膚的保護(hù)膜和表皮，到達(dá)真皮，并誘導(dǎo)真皮免疫反應(yīng)，引發(fā)局部或系統(tǒng)疾病，也包括黃褐斑。研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑皮損區(qū)菌群與健康人比較，常住菌中表皮葡萄球菌的活菌數(shù)與分離率無顯著性差異，痤瘡丙酸桿菌、微球菌及其他產(chǎn)色素的微球菌和格蘭氏陰性桿菌等暫住菌的活菌數(shù)和分離率均顯著高于健康人，以產(chǎn)褐色素、菊黃色素的微球菌增加顯著，且產(chǎn)色素的微球菌隨溫度升高和時(shí)間延長(zhǎng)而活菌數(shù)增多，產(chǎn)生的色素也明顯加深。由此推導(dǎo)，黃褐斑患者之所以夏季色斑加深或復(fù)發(fā)、冬季色淡或消褪，其原因之一可能與高溫高熱有關(guān)。換言之，熱環(huán)境是產(chǎn)色素微球菌賴以存活和繁殖的溫床。另外，常住厭氧菌的活菌數(shù)與分離率減少，使皮膚定植抗力降低，菌群之間的競(jìng)爭(zhēng)性抑制和干擾力減弱，導(dǎo)致其他產(chǎn)色素的微球菌大量繁殖，粘附、定植于表皮，使表皮出現(xiàn)色素沉著?；谄p區(qū)微生態(tài)失衡是形成黃褐斑的重要病理因素，因此，臨床常常采用調(diào)整皮膚菌群的生態(tài)療法，促使黃褐斑消退。一項(xiàng)研究顯示，使用康膚生膏霜(主要含無毒株表皮葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌及其代謝產(chǎn)物，如谷氨酸、賴氨酸等18種氨基酸)治療234例黃褐斑患者，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)效果，結(jié)果痊愈(皮損區(qū)色斑完全消退)52例(22％)，顯效(色斑消退2/3以上)75例(31％)，有效(色斑消退1/2以上)72例(31％)，無效(色斑變淡，但面積<1/2或色斑完全無改變)35例(15％)。對(duì)其中10例治療后的皮膚菌群分析顯示，皮損區(qū)常住厭氧菌痤瘡丙酸桿菌分離率顯著增加，產(chǎn)色素微球菌分離率顯著減少，表明康膚生膏霜的作用在于調(diào)整皮膚正常菌群，促進(jìn)皮膚菌群的生態(tài)平衡。萬苗堅(jiān)等對(duì)51例使用皮膚益生素霜(用正常皮膚優(yōu)勢(shì)菌群及其促進(jìn)物經(jīng)發(fā)酵等工藝制備而成)治療的患者進(jìn)行皮損區(qū)菌群分析，并與健康人比較，也發(fā)現(xiàn)治療后皮損區(qū)產(chǎn)色素微球菌與治療前相比顯著減少，常住厭氧菌明顯增加，表明應(yīng)用微生態(tài)抑制劑治療后，黃褐斑皮損區(qū)的微生態(tài)逐漸恢復(fù)平衡。其作用機(jī)制可能是皮膚益生素霜改變了皮膚菌群的定植，增加常住厭氧菌的定植率，提高皮膚定植抗力，減少暫住菌尤其是產(chǎn)色素微球菌的定植率，恢復(fù)并重建皮膚微生態(tài)平衡。上述結(jié)論顯示，菌群調(diào)整療法是一種防治皮膚色素吸附、沉積的有效手段。

2 自由基損害

自由基是指化合物分子中的共價(jià)鍵在體內(nèi)代謝過程中發(fā)生均裂后形成的外層軌道具有不成對(duì)電子的原子或原子團(tuán)，具有極活的化學(xué)性質(zhì)。氧自由基主要有超氧陰離子自由基(·O^-₂)、過氧化氫(H₂O₂)、羥自由基(·OH)、單線態(tài)氧、過氧化脂質(zhì)(IJPO)、丙二醛(MDA)等。已知許多生物膜的磷脂中含有很多的多價(jià)不飽和脂肪酸，如花生四烯酸等，細(xì)胞在代謝中產(chǎn)生的H₂O₂若不能及時(shí)被過氧化氫酶(CAT)催化分解，則過多的H₂O₂使多價(jià)不飽和脂肪酸過氧化，形成LPO，損傷生物膜，使細(xì)胞膜、線粒體膜、溶酶體膜通透性改變乃至破裂。LPO還能抑制核蛋白體的蛋白質(zhì)合成、線粒體的氧化磷酸化或直接破壞一些酶的活性，造成機(jī)體損害。LPO本身極不穩(wěn)定，可迅速分解產(chǎn)生一種具有強(qiáng)氧化作用的MDA，后者含量可間接反映自由基的產(chǎn)生情況和機(jī)體組織的脂質(zhì)過氧化程度。

使自由基失去不成對(duì)電子及其特性的物質(zhì)稱為自由基清除劑。體內(nèi)自由基清除劑種類較多，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為非酶類(屬低分子)抗氧化劑和酶類(屬高分子)抗氧化劑，前者如抗壞血酸、胡蘿卜素類、a一生育酚等，后者主要有紅細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、POD等。SOD主要清除·O^-₂，CAT、POD主要清除H₂O₂，GSH—PX主要清除H₂O₂和LPO。酶類抗氧化劑尤其SOD、GSH—Px能有效清除并阻止超氧陰離子自由基及其他有機(jī)氧化物引發(fā)的自由基連鎖反應(yīng)，從而減少LPO的生成和破壞。通常情況下，人體內(nèi)氧自由基的形成和清除始終處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，自由基不斷產(chǎn)生的同時(shí)，又不斷被清除。

自由基損害可波及人體的各個(gè)組織器官，黃褐斑也不例外。研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者這種氧化與抗氧化損傷的平衡狀態(tài)大多遭到破壞，體內(nèi)氧自由基的過量生成和抗氧化酶活性降低，均可造成生物膜的脂質(zhì)過氧化，使膜的結(jié)構(gòu)、功能受損而引發(fā)黃褐斑等皮膚病。日本學(xué)者小倉(cāng)良平測(cè)定黃褐斑患者皮脂中LPO較正常人增高5倍，紫外線照射后更高。LPO作為啟動(dòng)因子，其逐漸增多，促使酪氨酸酶活性增強(qiáng)，酪氨酸氧化反應(yīng)加速，黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑素增加；其降解物MDA又促使蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間發(fā)生交聯(lián)，形成瑩光發(fā)色團(tuán)——色素；同時(shí)，LPO還能對(duì)蛋白質(zhì)分子產(chǎn)生氫抽提加成作用，依次對(duì)蛋白質(zhì)不斷加成，促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)，最終導(dǎo)致黑素生成增多，形成黃褐斑。另外，SOD活性降低，不足以清除生理狀態(tài)下的超氧自由基，使其含量相對(duì)增加，氧化反應(yīng)加劇，黑素生成過多，亦可促使黃褐斑形成。研究發(fā)現(xiàn)，單純色素型黃褐斑患者與正常人比較，SOD明顯降低，LOP明顯偏高，而單純血管型黃褐斑患者SOD、LOP則無明顯變化。

運(yùn)用藥物干預(yù)機(jī)體的過氧化反應(yīng)被認(rèn)為是防治黃褐斑的有效手段之一。西藥具有抗氧化損傷作用的主要有維生素C、維生素E、谷胱甘肽等。維生素C可使黑素轉(zhuǎn)化為無色物質(zhì)，并能抗氧自由基損傷。維生素E可阻抑黑素形成過程中的氧化反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化損傷的能力；與維生素C合用有協(xié)同作用，一般用于治療黃褐斑較輕者。谷胱甘肽可保護(hù)含巰基(-SH)的蛋白和酶不被氧化、變性，并通過抑制酪氨酸酶的活性來抑制黑素的形成?？寡趸瘬p傷的中藥種類頗多，但被確認(rèn)有效的很少。有文獻(xiàn)報(bào)道，“祛斑霜”(含人參皂甙、茯苓等)外涂，可升高黃褐斑患者血清及實(shí)驗(yàn)小鼠用藥處皮膚組織液中的SOD活性。川芎嗪每日160mg靜滴，連用15天，可使黃褐斑患者LOP明顯降低，SOD明顯升高。綠茶提取物兒茶素可顯著降低黃褐斑患者LOP，升高其GSH、GSH—Px，并使SOD活性上升。祛斑美容膠囊(人參、當(dāng)歸、紅花、枸杞子、香附、白芷、梔子)、祛斑膠囊(女貞子、旱蓮草、菟絲子、杜仲、熟地黃、柴胡、當(dāng)歸、川芎、桃仁、丹參等)分別有降低大鼠血清、腦組織和黃褐斑患者血清中MDA含量，升高SOD活性的作用。

3 血管內(nèi)皮功能

大量研究表明，血管內(nèi)皮不僅是一層屏障，而且是一個(gè)具有許多生理功能的活性器官。內(nèi)皮細(xì)胞感知血液炎性信號(hào)、激素水平、切應(yīng)力、血壓等信息，同時(shí)通過釋放活性物質(zhì)對(duì)這些信息作出反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)的組成。內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管舒張因子主要有一氧化氮(NO)等、血管收縮因子主要有內(nèi)皮素(ET)等，生理狀態(tài)下，NO與ET相互作用與調(diào)節(jié)，處于動(dòng)態(tài)平衡之中。內(nèi)皮細(xì)胞在多種化學(xué)介質(zhì)或切應(yīng)力的作用下，通過一氧化氮合酶(NOS)的催化，將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-胍氨酸，同時(shí)釋放出NO。NO是黑素合成的強(qiáng)效激活因子。NOS是NO的限速酶，測(cè)定NOS的活性可以估計(jì)NP的含量。黃褐斑患者NO有降低的趨勢(shì)。皮膚黑素細(xì)胞外的ET可刺激黑素細(xì)胞增殖、分化，激活酪氨酸酶的活性。以NO和ET為觀察指標(biāo)的祛斑藥物研究目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

4 小結(jié)

導(dǎo)致黃褐斑發(fā)病的因素較多，微生態(tài)失衡、自由基損害和血管內(nèi)皮功能異常是其中的三種。從已有結(jié)果來看，皮膚表面常住菌群和暫住菌群的相互拮抗失衡，導(dǎo)致以微球菌為主的產(chǎn)色素菌顯著增加，是黃褐斑發(fā)病的外在原因之一；體內(nèi)氧自由基的過量生成，或抗氧化酶活性降低，NO降低或ET升高，促使酪氨酸酶活性增強(qiáng)，酪氨酸氧化反應(yīng)加速，黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑素增加，是黃褐斑發(fā)病的內(nèi)在因素之一。目前，雖有一些針對(duì)病因治療的中藥和西藥應(yīng)用于臨床，但大多缺乏特異性而作用不明顯。因此，尋找針對(duì)性強(qiáng)、療效顯著的治療藥物，是我們今后的研究方向。