癌痛發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展*

王 穩(wěn) 樊碧發(fā)

（中日友好醫(yī)院疼痛科，北京100029）

全球癌癥負(fù)擔(dān)正在進(jìn)一步加重，2018 年《全球癌癥報(bào)告》顯示：2018 年全球新增 1810 萬例癌癥病例，死亡人數(shù)達(dá) 960 萬。其中亞洲占全球癌癥新發(fā)病例近50%，死亡病例約60%。由于我國人口基數(shù)大，占據(jù)了癌癥發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)全球雙榜首[1]。癌癥病人中有超過一半經(jīng)歷疼痛，轉(zhuǎn)移或終末期病人癌痛發(fā)生率更高，有38.0%的癌痛病人訴中重度疼痛[2]。

雖然目前癌痛治療方法較多，其中包括藥物治療、微創(chuàng)介入治療等，但仍有很多病人的癌痛并未得到有效地控制，嚴(yán)重影響了癌癥病人的生活質(zhì)量[3,4]。因此，癌痛的發(fā)生機(jī)制一直深受研究者們的關(guān)注，為了幫助臨床醫(yī)師進(jìn)一步認(rèn)識(shí)癌痛的發(fā)生和發(fā)展，在臨床上有針對(duì)性的聯(lián)合用藥，本文就癌痛的原因、機(jī)制以及相關(guān)的最新研究進(jìn)展做一綜述。

一、癌痛的原因

癌癥病人的疼痛可涉及多方面的原因，由于疼痛程度和表現(xiàn)方式差異性較大，大致可分為急性和慢性兩種。癌癥病人的急性疼痛多與診斷性檢查或治療有關(guān)，少部分與疾病相關(guān)（如腫瘤急性內(nèi)部出血、病理性骨折、中空臟器急性梗阻或穿孔等）；而癌癥病人的慢性疼痛常與腫瘤本身或抗腫瘤治療（如放化療、手術(shù)）有關(guān)。當(dāng)疼痛與腫瘤本身相關(guān)時(shí)，常是由于腫瘤直接侵犯了對(duì)疼痛敏感的結(jié)構(gòu)，如腫瘤侵犯骨骼、神經(jīng)，空腔臟器梗阻，器官包膜擴(kuò)張，血管畸形或閉塞，浸潤?quán)徑浗M織等[5]。就癌痛病理生理機(jī)制而言，可大致分為傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、精神性疼痛，臨床上以混合性疼痛最為常見[6]。

二、癌痛的機(jī)制及最新研究進(jìn)展

1.腫瘤、腫瘤微環(huán)境與癌痛

癌細(xì)胞幾乎肆虐人體每一個(gè)部位，腫瘤組織除特定的腫瘤細(xì)胞以外，還包括腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞，后者主要由內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，以及許多炎癥和免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞）組成[7,8]。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞及其相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)，其中許多已被證實(shí)可直接激活或敏化初級(jí)感覺傳入神經(jīng)元，具有致痛作用。

（1）酸性物質(zhì)：骨骼是腫瘤常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，腫瘤細(xì)胞通過激活破骨細(xì)胞釋放一些酸性物質(zhì)和蛋白酶等來溶解骨骼，且腫瘤細(xì)胞的pH 值通常較正常細(xì)胞低，故腫瘤細(xì)胞和破骨細(xì)胞可協(xié)同誘導(dǎo)酸性骨微環(huán)境[9]。已知部分的感覺神經(jīng)表達(dá)瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) 和酸敏感離子通道3 (acid-sensing ion channel 3, ASIC3)，這兩個(gè)離子通道對(duì)酸性物質(zhì)較為敏感，可被細(xì)胞外低pH 激活。研究顯示，在小鼠多發(fā)性骨髓瘤模型中，破骨細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤協(xié)同誘導(dǎo)酸性骨微環(huán)境，并激活感覺神經(jīng)元ASIC3 誘發(fā)骨癌痛[9]。在肺癌模型小鼠中，酸性腫瘤微環(huán)境可激活支配骨的感覺神經(jīng)上的TRPV1，進(jìn)而促進(jìn)骨癌痛，而敲除TRPV1 可減輕骨癌痛[10,11]。除了酸性物質(zhì)可激活TRPV1，有研究顯示，腫瘤組織釋放的甲醛、谷氨酸等同樣可通過激活外周神經(jīng)纖維上的TRPV1，增強(qiáng)痛覺信號(hào)的傳遞、誘導(dǎo)骨癌痛[12～14]。

（2）集落刺激因子：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF) 可通過調(diào)節(jié)腫瘤與神經(jīng)的相互作用、周圍神經(jīng)的重構(gòu)和受損的感覺神經(jīng)敏化參與骨癌痛的發(fā)生。研究表明，GM-CSF 在人類骨肉瘤中高表達(dá)，且骨癌痛大鼠表現(xiàn)出機(jī)械痛敏和熱痛敏現(xiàn)象，而拮抗GM-CSF 可顯著減輕痛敏反應(yīng)，GM-CSF 介導(dǎo)的骨癌痛涉及的潛在機(jī)制可能與鈉通道和Jak2/Stat3通路有關(guān)[15]。

（3）內(nèi)皮素(endothelin, ET)：內(nèi)皮素(ET-1、ET-2、ET-3)是一種血管活性肽家族，其受體包括ETA 和ETB，該家族在多種腫瘤中都有高水平的表達(dá)。有研究表明，ET-1 在爆發(fā)性癌痛中發(fā)揮重要作用，選擇性ETA 受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)ET-1 誘導(dǎo)的爆發(fā)痛[16]，且內(nèi)皮素拮抗劑可增強(qiáng)嗎啡對(duì)腫瘤引起的熱痛敏和觸痛敏的阻斷作用，表明內(nèi)皮素受體可能是未來有效的治療靶點(diǎn)之一[17]。

（4）細(xì)胞因子：在疼痛領(lǐng)域研究最多的細(xì)胞因子是腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)，這些細(xì)胞因子由炎癥/免疫細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放。在多種癌痛動(dòng)物模型中可觀察到TNF-α 和IL-6 表達(dá)水平增高，伴有機(jī)械痛閾和熱痛閾降低，且抑制TNF-α 和IL-6信號(hào)可減輕痛覺過敏[18～20]。

（5）神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)：既往的研究表明，絕大多數(shù)的人類實(shí)體腫瘤存在NGF 及其受體TrkA 的過度表達(dá)，而許多腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）都具有表達(dá)和釋放NGF 的能力[21]。NGF 具有營養(yǎng)感覺纖維、調(diào)節(jié)痛覺的作用。針對(duì)NGF 的抗體已被證明可以有效地減輕神經(jīng)病理性和炎癥性疼痛狀態(tài)[22,23]。此外，有研究表明，癌痛的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)可影響疼痛上行傳導(dǎo)通路和下行調(diào)控通路的主要功能區(qū)連接，預(yù)防性應(yīng)用抗NGF 抗體可弱化這種影響[24]。

2. 腫瘤引起骨的機(jī)械不穩(wěn)定性

雖然腫瘤組織很少受神經(jīng)支配，但絕大多數(shù)正常組織（如骨骼）廣泛接受初級(jí)感覺神經(jīng)的支配[25]。腫瘤快速生長可壓迫周圍神經(jīng)，持續(xù)刺激神經(jīng)引起疼痛。隨著骨轉(zhuǎn)移的推進(jìn)，骨失去原有結(jié)構(gòu)的完整性，故不穩(wěn)定和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。此外，激活的破骨細(xì)胞可破壞感覺神經(jīng)纖維，引起神經(jīng)病理性疼痛。

3. 腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷、神經(jīng)纖維芽生和神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)形成

癌癥引起的疼痛既有傷害感受性成分，也有神經(jīng)病理性成分，而后者產(chǎn)生機(jī)制可能與腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)纖維芽生和神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)形成有關(guān)。Zhu 等[27]在外周神經(jīng)病理性疼痛和癌痛大鼠模型中均觀察到同側(cè)脊髓IV 和V 板層異常大量的有髓神經(jīng)軸突芽生。Chartier 等[28]采用股骨閉合骨折誘導(dǎo)小鼠骨骼疼痛模型，在骨折未愈合組小鼠中，骨折部位附近觀察到明顯的感覺和交感神經(jīng)纖維芽生、神經(jīng)纖維密度增加以及神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)形成，觸診骨折未愈合部位時(shí)小鼠均表現(xiàn)出明顯的疼痛行為。

在神經(jīng)纖維異位芽生和神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)形成過程中，Netrin-1、降鈣素基因相關(guān)肽發(fā)揮一定的作用。Wu 等[29]的研究顯示Netrin-1 參與有髓傳入纖維的芽生和神經(jīng)病理性疼痛，而在神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中，減少脊髓背角Netrin-1 及其受體結(jié)直腸癌缺失基因(deleted in colorectal cancer gene, DCC)的表達(dá)、增加受體共濟(jì)失調(diào)基因(uncoordinated-5H2,UNC-5H2)的表達(dá)可以減輕脊髓背角神經(jīng)芽生和神經(jīng)病理性疼痛[30]。在癌性骨痛模型中，骨中降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP)陽性神經(jīng)纖維的芽生與背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 中感覺神經(jīng)元胞體內(nèi)CGRP 含量的增加有關(guān)，鞘內(nèi)注射CGRP 拮抗劑可緩解骨癌痛大鼠患肢的觸誘發(fā)痛[31]。

三、結(jié)語和展望

癌痛發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及腫瘤微環(huán)境、癌性骨痛、癌性內(nèi)臟痛、癌性神經(jīng)病理性疼痛和手術(shù)及化放療等腫瘤相關(guān)治療引起的疼痛。引起癌痛的原因和機(jī)制可隨病情的進(jìn)展而發(fā)生變化：癌痛最初的產(chǎn)生可能與腫瘤相關(guān)的診斷及治療手段有關(guān)，如手術(shù)活檢、手術(shù)切除、放化療有關(guān)的毒副作用。早期持續(xù)的疼痛可能主要是由腫瘤細(xì)胞及其相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞釋放的致痛物質(zhì)引起的。隨著腫瘤的生長，癌痛不斷加劇，此階段可能與腫瘤直接損傷感覺神經(jīng)纖維末梢，以及腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞通過釋放多種致痛因子敏化傷害感受器有關(guān)。隨著病情進(jìn)一步進(jìn)展，往往會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)痛，可能與腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的感覺和交感神經(jīng)纖維芽生、神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)的形成以及中樞敏化有關(guān)。因此，了解癌痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，有針對(duì)性的聯(lián)合用藥、為癌痛病人制定個(gè)體化的治療方案是提高臨床療效的有效途徑。