長時(shí)間大劑量氫嗎啡酮PCIA 治療難治性癌痛1 例*

吳官鴻 樊碧發(fā) 謝廣倫△

（1 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院疼痛康復(fù)與姑息醫(yī)學(xué)科，鄭州450000；2 中日友好醫(yī)院疼痛科，北京 100029）

1. 病例介紹

1.1 一般資料

病例，男性，46 歲，因“縱隔型肺腺癌2 年余、背部疼痛2 年余”于2020-8-31 入院。2017-10 月因背部疼痛于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT 示：上縱隔占位，與主動(dòng)脈弓分界不清，左鎖骨上可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2017-10 月至北京某醫(yī)院行左鎖骨上淋巴結(jié)活檢示：轉(zhuǎn)移性腺癌，免疫組化支持肺來源。2017-11-18 至2018-1-15 同步放化療，行“EP”方案化療同步進(jìn)行縱隔區(qū)腫瘤放療。2018-10-16 復(fù)查CT 提示膽囊結(jié)節(jié)，惡性可能大。遂于2018-10-23 于我院肝膽外科行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，術(shù)后病理示：（膽囊）低分化腺癌浸潤/轉(zhuǎn)移，侵及外膜，免疫組化提示肺來源可能性大。術(shù)后于2018-11-7 至2019-1-9 給予“培美曲塞 + 卡鉑 + 貝伐珠單抗”方案化療4周期。于2019-1-25 開始行帕博利珠單抗免疫治療，2019-4-2 復(fù)查PET-CT 提示骨轉(zhuǎn)移，于2019-4-9、2019-4-30 行“紫杉醇+帕博利珠單抗”化療2 周期，療效評價(jià)SD。為進(jìn)一步提高療效，后行“帕博利珠單抗+安羅替尼+白蛋白結(jié)合型紫杉醇”化療2 周期，2019-7-4 始行“帕博利珠單抗+安羅替尼”方案治療6 周期，并每3 周應(yīng)用唑來膦酸抗骨轉(zhuǎn)移治療。2020-1-19 MRI 提示膽總管上段結(jié)節(jié)，肝內(nèi)膽管、左右肝管擴(kuò)張，并膽紅素升高，于我院介入科行經(jīng)皮穿刺肝膽管造影置管引流術(shù)，并行腰椎轉(zhuǎn)移灶放射治療，放療后給予“長春瑞濱+安羅替尼+英飛凡（PD-L1 抑制劑）”治療10 周期，耐受良好。2020-8-31 我院內(nèi)科復(fù)查CT 提示：多發(fā)胸腰椎及附件、左側(cè)坐骨及右側(cè)髂骨骨質(zhì)破壞，較前范圍增大，考慮轉(zhuǎn)移，病人胃腸功能差，消化道造影檢查提示不全性腸梗阻。

病人因背部疼痛，于2018-10 月起間斷口服“去痛片、雙氯芬酸鈉”鎮(zhèn)痛治療，后因背部疼痛加重，口服奧施康定10 mg, q12 h 起始鎮(zhèn)痛治療，并逐漸增加劑量，至本次入院奧施康定已加量至200 mg, q12 h?，F(xiàn)病人因不全性腸梗阻禁食水，無法口服鎮(zhèn)痛藥物，背部疼痛NRS 評分7 分，停服奧施康定后24 小時(shí)內(nèi)爆發(fā)痛10 次，共肌注嗎啡100 mg 效果不佳，且惡心嘔吐癥狀明顯，請我科會(huì)診后建議轉(zhuǎn)我科鎮(zhèn)痛治療。

1.2 查體

轉(zhuǎn)入我科后查體：病人精神欠佳，全身皮膚及鞏膜中度黃染，睡眠質(zhì)量差，慢性病容。膽道外引流管通暢，引流量少。

1.3 疼痛評估

背部疼痛為主，呈持續(xù)性鈍痛，偶爾會(huì)放射至前胸，NRS 評分7 分，爆發(fā)痛頻繁，因疼痛劇烈無法保持平臥體位。考慮原發(fā)腫瘤生長痛，合并胸椎轉(zhuǎn)移灶骨癌痛伴神經(jīng)病理性疼痛。

1.4 臨床診斷

①縱隔型肺腺癌左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、膽囊轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移 IV 期；②癌痛；③不全性腸梗阻；④膽道外引流術(shù)后。

1.5 鎮(zhèn)痛治療

病人口服大劑量奧施康定鎮(zhèn)痛效果不佳，肌注嗎啡后出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀加重，且合并不全性腸梗阻，梗阻性黃疸，無法配合體位，預(yù)期生存期小于2 個(gè)月，病人及家屬均拒絕采用鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛技術(shù)治療。依據(jù)《難治性癌痛專家共識》[1]考慮該病人為晚期惡性腫瘤合并難治性癌痛，決定采用病人自控鎮(zhèn)痛技術(shù)(patient-controlled analgesia, PCA) 治療，因考慮該病人肌注嗎啡后惡心嘔吐癥狀加重，改用氫嗎啡酮病人自控靜脈鎮(zhèn)痛泵 (patient-controlled intravenous analgesia, PCIA) 治療?；A(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物為奧施康定200 mg, q12 h，換算折合口服嗎啡劑量每日600 mg，換算靜脈嗎啡用量每日200 mg，靜脈氫嗎啡酮用量每日40 mg。給予配置氫嗎啡酮靜脈PCIA，配方如下：氫嗎啡酮40 mg + 生理鹽水160 ml，初始劑量設(shè)置為背景量 0.6mg/h，單次追加量每次0.6 mg，NRS 評分5 分，爆發(fā)痛每日10 次。24 小時(shí)后調(diào)整氫嗎啡酮?jiǎng)┝繛?每日30 mg，背景量 1.0 mg/h，單次追加量每次0.5 mg，NRS 評分 4 分，爆發(fā)痛6次，48 小時(shí)后再次調(diào)整氫嗎啡酮泵為每日40 mg，背景量 1.5 mg/h，單次追加量每次0.5 mg，NRS 評分 2 分，無爆發(fā)痛。病人持續(xù)應(yīng)用靜脈鎮(zhèn)痛泵疼痛控制穩(wěn)定。25 天后病人自覺疼痛加劇，爆發(fā)痛頻繁。再次調(diào)整氫嗎啡酮泵為每日60 mg，背景量 2.5mg/h，單次追加量每次1.0 mg，NRS 評分為2 分，無爆發(fā)痛。病人持續(xù)按此劑量應(yīng)用靜脈鎮(zhèn)痛泵20 天后疼痛癥狀再次加重。再次調(diào)整氫嗎啡酮泵為每日80 mg，背景量 3.2 mg/h，單次追加量每次1.5 mg，NRS 評分3 分，無爆發(fā)痛。又繼續(xù)按此劑量用泵22 天后因心功能衰竭于我院ICU 去世。病人用泵期間無明顯惡心嘔吐及呼吸抑制現(xiàn)象，共應(yīng)用氫嗎啡酮PCIA 67天，使用氫嗎啡酮總量4010 mg，氫嗎啡酮平均用量每日59.8 mg，疼痛控制較滿意，NRS 評分大多在3 分以下。

2. 討論

癌痛是腫瘤病人最常見的癥狀，約80%～90%的癌痛病人可以通過傳統(tǒng)口服給藥模式取得良好鎮(zhèn)痛效果，但大約有 10%～20%的病人屬于難治性癌痛[2,3]。這部分病人可能伴有消化道梗阻、出血等無法口服鎮(zhèn)痛藥物的情況；或口服大劑量阿片類藥物后不良反應(yīng)明顯、鎮(zhèn)痛效果差，需要選擇非口服或微創(chuàng)介入方法進(jìn)行治療。近年來，包括PCA 在內(nèi)的各種微創(chuàng)介入方法取得了良好的療效，值得被推廣使用[4]。PCA在20世紀(jì)90年代已應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，具有起效快、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。在癌痛治療方面更是得到了廣泛應(yīng)用，可根據(jù)病人病情選擇經(jīng)靜脈、皮下或鞘內(nèi)等不同的給藥途徑[5]。本例病人采用經(jīng)靜脈PCA 鎮(zhèn)痛（也稱PCIA），具有按需給藥、個(gè)體化給藥、用藥方便、減少醫(yī)護(hù)工作量等優(yōu)點(diǎn)。

氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，為強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，其主要作用于μ 阿片受體，對δ 受體有較弱的作用，而對κ 及ε 受體沒有作用，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的5～10 倍，靜脈給藥后5 min 起效[6]。氫嗎啡酮藥代動(dòng)力學(xué)較嗎啡穩(wěn)定，經(jīng)PCIA 途徑給藥時(shí)，其直接進(jìn)入血液循環(huán)，生物利用度高，起效迅速，在8～20 min 發(fā)揮最強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用[7]。氫嗎啡酮不良反應(yīng)發(fā)生率較嗎啡少，其常見不良反應(yīng)主要為便秘、頭暈、惡心、尿潴留等[7]。既往研究表明，氫嗎啡酮PCIA 應(yīng)用于癌痛病人已取得良好療效與廣泛認(rèn)可[8,9]，但長時(shí)間大劑量靜脈應(yīng)用氫嗎啡酮的安全性與有效性，未見相關(guān)報(bào)道。

本例病人平均每日靜脈氫嗎啡酮?jiǎng)┝?9.8 mg，應(yīng)用時(shí)間長達(dá)67 天，疼痛控制穩(wěn)定，且未發(fā)現(xiàn)病人不能耐受的不良反應(yīng)，隨藥物濃度的增加也未加重其不良反應(yīng)，表明氫嗎啡酮長時(shí)間大劑量經(jīng)PCIA 應(yīng)用于癌痛病人可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，且不良反應(yīng)輕微，能夠有效控制難治性癌痛。