偏頭痛多巴胺機制研究進展*

楊建霞 張莉莉 周冀英 萬 琪

（1 西安楊森制藥有限公司醫(yī)學事務(wù)部，北京100025；2 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016；3 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京210029）

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，在我國的患病率為9.3%[1]。該病主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)、反復發(fā)作的搏動性頭痛，同時可合并惡心、嘔吐、畏光或畏聲等自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。偏頭痛的高致殘率和復發(fā)率給個人、家庭以及社會帶來沉重負擔，偏頭痛除疾病本身造成的損害以外，還會導致嚴重的腦白質(zhì)病變、認知功能下降、腦梗死等[1]。揭示偏頭痛的發(fā)病機制，研發(fā)個體化的有效治療方案，具有重要的臨床意義和社會意義。而偏頭痛的發(fā)病機制尚不清楚，學說眾多，包括三叉神經(jīng)血管學說、皮層擴布抑制學說、神經(jīng)源性炎癥學說等[2～4]，尚沒有一種學說可以全部解釋偏頭痛的所有癥狀。目前越來越多的證據(jù)表明多巴胺可能在偏頭痛的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。因此，有必要對多巴胺在偏頭痛發(fā)病機制的研究進展進行綜述，為后續(xù)進一步探索偏頭痛的發(fā)生發(fā)展提供科研參考依據(jù)。

多巴胺 (dopamine, DA) 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，國內(nèi)外研究顯示偏頭痛病人的DA 水平、DA 受體水平、以及DA 合成代謝相關(guān)基因表達存在異常，偏頭痛病人在發(fā)作前或發(fā)作中表現(xiàn)出的惡心、嘔吐等非頭痛癥狀與多巴胺受體的活化相關(guān)，DA 可能通過三叉神經(jīng)血管通路參與偏頭痛的發(fā)生。同時，DA 受體拮抗劑在偏頭痛的治療中亦發(fā)揮重要作用。近年針對偏頭痛多巴胺機制的研究在不斷更新，國外近5 年尚未有新的綜述進行更新，國內(nèi)相關(guān)綜述著重論述多巴胺與偏頭痛的遺傳易感性或多巴胺與偏頭痛共患病的相關(guān)性。本文旨在從多巴胺的合成與代謝，多巴胺與偏頭痛的發(fā)生及其遺傳易感性，多巴胺與三叉神經(jīng)血管通路及藥物治療等方面綜合闡述多巴胺與偏頭痛的相關(guān)性，綜述偏頭痛多巴胺機制的近期研究進展，為深入理解多巴胺在偏頭痛發(fā)病中的基礎(chǔ)研究與臨床治療現(xiàn)狀提供參考依據(jù)。

一、多巴胺的合成與代謝

DA 主要分布于哺乳動物的中腦黑質(zhì)、紋狀體，少量分布于脊髓。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DA 的主要通路有：黑質(zhì)紋狀體通路、中腦皮質(zhì)束和中腦邊緣束、結(jié)節(jié)漏斗束，與運動、認知、心理活動以及泌乳素和生長激素的分泌相關(guān)。DA 的主要合成和代謝途徑如下：酪氨酸在酪氨酸羥化酶 (tyrosine hydroxylase, TH) 作用下轉(zhuǎn)化成左旋多巴，再經(jīng)多巴胺脫羧酶 (dopa decarboxylase, DOC) 轉(zhuǎn)化為DA，并包裹在突觸囊泡中，當細胞受到刺激時，分泌到細胞外。分泌到細胞外的DA 通過與DA 受體結(jié)合影響靶細胞興奮性及代謝，部分DA 可由多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter, DAT) 重攝取回細胞內(nèi)，還可由單胺氧化酶B (monoamine oxidase B, MAO-B)、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 (catechol-O-methyl transferase, COMT) 進行降解[5]，DA 在多巴胺β 羥化酶(dopamine beta-hydroxylase, DβH)的作用下合成另一種神經(jīng)遞質(zhì)—去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)。

二、多巴胺與偏頭痛的發(fā)生

研究顯示偏頭痛病人DA 水平存在異常，且DA 受體、DβH 酶活性發(fā)生變化，表明多巴胺系統(tǒng)可能參與偏頭痛的發(fā)病過程。早期研究發(fā)現(xiàn)女性無先兆偏頭痛病人月經(jīng)期間血清DA 水平升高(Nagel-Leiby S 等，1990 年)，在偏頭痛發(fā)作期，腦脊液中DA 的代謝產(chǎn)物3,4-二羥基苯乙酸 (3,4-dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC) 水平升高，且與頭痛嚴重程度相關(guān)（Castillo J 等，1996 年）。Gruber等[6]指出偏頭痛發(fā)作間期，女性偏頭痛病人尿液中DA 水平升高。另有研究顯示，無先兆偏頭痛病人血小板DA 水平升高[7]，慢性偏頭痛病人外周血中DA、酪胺、NE 均明顯高于健康對照組，并隨著病程的進展而持續(xù)增高[8]。相比較健康人，偏頭痛病人外周血中淋巴細胞內(nèi)多巴胺D3 受體和D4 受體濃度升高（Barbanti P 等，2000 年），D5 受體濃度亦升高（Barbanti P 等，1996 年）。2018 年針對中國偏頭痛病人的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人血清中多巴胺D2 受體水平升高[9]。月經(jīng)性偏頭痛病人，DβH酶活性升高（Magos A 等，1985 年），偏頭痛發(fā)作間期，DβH 酶活性亦升高（Gotoh F 等，1976 年）。

同時，偏頭痛發(fā)作前或發(fā)作中多表現(xiàn)出惡心、嘔吐、打哈欠、困倦等多巴胺能癥狀[10]，這些癥狀與多巴胺受體活化相關(guān)，偏頭痛病人表現(xiàn)出DA 受體的高敏感性，DA 受體活化閾值降低，對多巴胺受體激動劑亦表現(xiàn)出高敏感反應(yīng)。對偏頭痛病人皮下注射DA 受體激動劑阿撲嗎啡 (apomorphine)，更容易出現(xiàn)惡心、嘔吐、打哈欠、困倦等癥狀[11]。靜脈注射DA 受體激動劑吡貝地爾 (piribedil)，可以增加腦血量，誘發(fā)惡心、嘔吐、低血壓等癥狀[11]。

三、多巴胺與偏頭痛的遺傳易感性

1. 多巴胺受體

目前為止共發(fā)現(xiàn)5 種多巴胺受體，均屬于G 蛋白偶聯(lián)受體家族，根據(jù)DA 調(diào)控第二信使環(huán)磷酸腺苷(cyclic 3,5 adenine-monophosphate, cAMP)的效應(yīng)不同，分為兩類：D1 樣受體家族，包括D1 和D5 受體，與Gs 蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 形成cAMP，激活cAMP 依賴的蛋白激酶，產(chǎn)生興奮效應(yīng)。D2 樣受體家族，包括D2、D3 和D4 受體，與Gi 蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少cAMP 生成，產(chǎn)生抑制作用（Akerman S 等，2007 年）。

既往對多巴胺D2 受體 (dopamine D2 receptor,DRD2) 的研究較多，但是DRD2 基因多態(tài)性與偏頭痛發(fā)病是否相關(guān)尚有一定爭議。Perautka 等早期研究發(fā)現(xiàn)，DRD2 NcoI 基因多態(tài)性與有先兆偏頭痛病人易感性相關(guān)（Peroutka SJ 等，1997 年）。Ghosh 等[12]研究表明DRD2 NcoI 基因多態(tài)性 (rs6275) 可能對偏頭痛有保護作用，DRD2 基因多態(tài)性 (rs1800497) 是偏頭痛的風險因素。2018 年針對中國偏頭痛病人的研究發(fā)現(xiàn)，DRD2 基因多態(tài)性 (rs1800497) 與偏頭痛風險相關(guān)[10]。而Ghosh 等[13]研究表明DRD2 NcoI基因多態(tài)性(rs6275)在偏頭痛和對照組之間無明顯差異。Rebaudengo 等[14]研究發(fā)現(xiàn)DRD2 NcoI 基因多態(tài)性與偏頭痛發(fā)病、先兆、頭痛發(fā)作頻率、伴隨癥狀、病人生活質(zhì)量之間無顯著關(guān)系。Maude 等[15]發(fā)現(xiàn)-141C Ins/Del 多態(tài)性與偏頭痛無相關(guān)性。

針對多巴胺其他受體的研究表明，DRD1 (dopamine D1 receptor, DRD1)、多巴胺D3 受體 (Dopamine D3 receptor, DRD3) 和多巴胺D5 受體 (dopamine D5 receptor, DRD5) 與偏頭痛發(fā)病可能不相關(guān)[16,17]，多巴胺D4 受體 (dopamine D4 receptor, DRD4) 的可變數(shù)目串聯(lián)重復序列 (variable number of tandem repeats,VNTR)七次重復等位基因是無先兆偏頭痛的一個保護因素[18]，DRD4 外顯子3 上的一個48 bp 串聯(lián)重復序列與無先兆偏頭痛相關(guān)[19]。

2. 多巴胺轉(zhuǎn)運體 (DAT)

編碼DAT 的基因位于染色體5p15.3，包含15 個外顯子，長約60 bp。目前研究顯示DAT 基因多態(tài)性與偏頭痛發(fā)病無顯著相關(guān)性。針對DAT 基因多態(tài)性的位點主要是：3'非翻譯區(qū)一個40 bp 的串聯(lián)重復序列，內(nèi)含子8 上的一個功能性VNTR，5'非翻譯區(qū)的VNTR，內(nèi)含子14 上的VNTR。研究均表明DAT 基因多態(tài)性與偏頭痛發(fā)病無明顯聯(lián)系[20,21]。猜測多巴胺轉(zhuǎn)運體基因可能不是偏頭痛發(fā)病的重要危險因素。

3. 多巴胺β 羥化酶 (DβH)

編碼DβH 的基因位于染色體9q34，由一個長度約為23bp 的12 個外顯子組成。DβH 在偏頭痛的發(fā)病過程中可能發(fā)揮一定的作用。相比較健康人，偏頭痛病人血清中DβH 的活性升高。多數(shù)基因?qū)W研究顯示，DβH 基因多態(tài)性與偏頭痛的發(fā)病存在顯著相關(guān)性[22～25]。Sezer 等[23]的研究，評估了DβH 的三個基因多態(tài)性1021C ＞ T (Rs1611115)、+ 1603C ＞T (Rs6271; C535R)、+ 444G ＞ A (rs1108580) 與偏頭痛的相關(guān)性。結(jié)果顯示，等位基因和基因型的分布頻率在+ 1603C ＞ T 基因多態(tài)性與偏頭痛間存在顯著關(guān)聯(lián)，1021C ＞ T 和+ 444G ＞ A 基因多態(tài)性與偏頭痛無顯著關(guān)聯(lián)。

4.兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)

編碼COMT 的基因位于22q11 染色體上，目前COMT 與偏頭痛的關(guān)系尚不明確。多數(shù)研究以及Meta 分析結(jié)果顯示，COMT 基因多態(tài)性和偏頭痛易感性無關(guān)[26～28]，而Emin 等的研究顯示，偏頭痛病人更多表現(xiàn)為L/L 或L/H 基因型（Emin EM 等，2001 年）；Park 等[29]于2007 年的研究顯示，盡管COMT 多態(tài)性對無先兆偏頭痛病人易感性無明顯差異，但對無先兆偏頭痛病人的發(fā)病有一定影響，如有L 型COMT 的偏頭痛病人相較于無L 型COMT的偏頭痛病人來說，頭痛發(fā)作更為嚴重，更容易伴隨惡心、嘔吐等癥狀。

四、多巴胺與三叉神經(jīng)血管通路

在三叉神經(jīng)頸復合體 (trigeminocervical complex, TCC) 分布有D1、D2 受體，DA 可作用于D2受體，抑制TCC 神經(jīng)元疼痛信號的傳遞。外周D1受體則與外周敏化相關(guān)[30]。

皮層擴布抑制 (cortical spreading depression, CSD)可以激活三叉神經(jīng)血管通路，參與偏頭痛的發(fā)生。研究顯示，CSD 可以調(diào)控伏隔核和尾狀核DA 的釋放[31]。多巴胺D2 受體可能參與調(diào)控軀體感覺皮層CSD 的發(fā)生，Haarmann 等[32]于2014 年的研究，通過注射氯化鉀誘導產(chǎn)生CSD，評估了分別使用D2 受體拮抗劑和激動劑對CSD 振幅、持續(xù)時間等相關(guān)特征的影響。結(jié)果顯示，使用D2 受體拮抗劑可以降低CSD 的振幅和持續(xù)時間，而使用D2 受體激動劑可以增強CSD 的振幅和持續(xù)時間，且呈現(xiàn)劑量依賴性 。

五、多巴胺與偏頭痛的藥物治療

多巴胺受體拮抗劑在偏頭痛急性期治療中發(fā)揮一定的作用，目前研究較多的包括甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮 (domperidone)、丙氯拉嗪 (prochlorperazine)、氟哌利多 (droperidol)、氟哌啶醇 (haloperidol) 等[33]，其中甲氧氯普胺和多潘立酮在中國偏頭痛防治指南中是B 級推薦，其他藥物未作推薦[1]。甲氧氯普胺和多潘立酮都是止吐藥，主要對惡心、嘔吐等癥狀起作用，同時對頭痛也有一定的治療作用[1]。小樣本量的研究顯示，在偏頭痛前驅(qū)期服用多潘立酮，或許可以防止頭痛和先兆癥狀的進展（Waelkens J，1984 年）。氟桂利嗪(flunarizine) 是一種鈣離子拮抗劑，是國內(nèi)外指南推薦的A 級預(yù)防治療用藥[2,34]。同時氟桂利嗪也是一種DA 受體拮抗劑，對D2 受體的親和力高于D1 受體[35]。早期研究發(fā)現(xiàn)，其DA 受體拮抗的作用可能發(fā)揮多重作用，可能參與其預(yù)防治療偏頭痛的過程（Piccini P 等，1990 年），可能與其改善病人伴隨的惡心、嘔吐等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)（W?ber C等，1994 年），也可能與其引起帕金森等錐體外系疾病癥狀相關(guān)，DA受體拮抗劑均有可能引起相關(guān)癥狀[33]。在臨床使用中，氟桂利嗪引起這種不良反應(yīng)是十分罕見的，停藥后可恢復，老年人和長期用藥是誘發(fā)因素，老年人隨著年齡的增長，自身代謝水平下降，導致藥物蓄積，黑質(zhì)DA 能神經(jīng)元細胞逐漸凋亡，DA 水平下降，錐體外系疾病癥狀的發(fā)生率進一步升高。

六、結(jié)語

偏頭痛是由多種因素導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，危害嚴重且發(fā)病過程復雜。多巴胺的合成與釋放異常、多巴胺受體敏感性的變化以及多巴胺相關(guān)基因表達的異常，與偏頭痛的發(fā)病、臨床表現(xiàn)、藥物治療等存在密切關(guān)聯(lián)。針對偏頭痛多巴胺機制的進一步深入研究，將為臨床更好理解偏頭痛的發(fā)生發(fā)展提供基礎(chǔ)，為偏頭痛的個體化治療提供重要的輔助作用。

所有作者聲明不存在利益沖突。