老年患者心房顫動(dòng)的抗凝治療

董敏 鄒彤 楊杰孚

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·綜述·

老年患者心房顫動(dòng)的抗凝治療

董敏 鄒彤 楊杰孚

心房顫動(dòng)； 老年； 卒中

1 心房顫動(dòng)流行病學(xué)

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上常見的心律失常之一，發(fā)生率隨年齡增長而上升，在老年患者中發(fā)生比例更高，75歲以上患者發(fā)生率可高達(dá)10%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國約有230萬房顫患者，大多數(shù)患者年齡在65歲以上[2]；歐洲有超過600萬的房顫患者，80歲以上患者比例為9%[3]。我國80歲以上人群，房顫的患病率為7.5%[4]，且數(shù)量仍在日益增加。 有研究發(fā)現(xiàn)，年齡是房顫患者發(fā)生卒中的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)是房顫患者抗凝后出血的危險(xiǎn)因素[5]。 老年患者由于基礎(chǔ)狀態(tài)較差，多臟器功能低下，多病共存，存在多重用藥，其管理有別于一般房顫患者?；谝陨显蚣跋嚓P(guān)倫理問題，目前尚未有專門針對(duì)老年房顫患者的大規(guī)模前瞻性研究，而且很多相關(guān)研究均未把75歲以上老年患者納入研究范圍。因此，臨床上缺乏老年房顫患者進(jìn)行抗凝治療的有效性及安全性的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國內(nèi)外亦無老年房顫患者的相關(guān)指南推薦。因而為老年房顫患者實(shí)施抗凝治療，最大的挑戰(zhàn)在于沒有指南和共識(shí)明確指導(dǎo)的前提下，需要兼顧多種合并癥與伴發(fā)病，在有效預(yù)防卒中的同時(shí)，盡可能減少出血事件。本文整理了近年來有關(guān)房顫的指南更新和涉及老年房顫患者的相關(guān)臨床研究，為目前老年患者的抗凝治療提供一些參考和借鑒。

2 老年房顫患者抗凝治療的現(xiàn)狀及重要性

2.1 老年房顫患者抗凝治療的重要性

房顫的主要危害是缺血性卒中帶來的高致死率和致殘率，抗凝是預(yù)防卒中最有效的治療方式，可降低64%的卒中風(fēng)險(xiǎn)[6]。不同類型房顫所致血栓栓塞(包括卒中)的風(fēng)險(xiǎn)不同。非瓣膜病房顫患者中，每年缺血性卒中的發(fā)生率約為5%，是非房顫患者的2～7倍，且近半數(shù)房顫導(dǎo)致的卒中人群年齡在75歲以上[7]。非瓣膜病房顫是指無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械或生物人工心臟瓣膜、二尖瓣修復(fù)術(shù)的房顫。瓣膜病房顫患者的卒中發(fā)生率明顯高于非瓣膜病房顫患者[8]。

我國房顫患者的卒中發(fā)生率也明顯高于非房顫患者(13.0%比2.3%，P<0.001)[4]，80歲以上房顫患者卒中發(fā)生率可高達(dá)32.8%[9]，這與Framingham[10]研究結(jié)果相似。未出現(xiàn)卒中的房顫患者亦具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)，超過半數(shù)患者CHADS2評(píng)分≥2分，超過3/4的患者CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分[11]。

薈萃分析結(jié)果顯示，應(yīng)用華法林進(jìn)行有效的抗凝治療[維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2～3]與安慰劑相比，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低64%；而與抗血小板藥物相比，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低38%[6]。BAFTA研究也支持老年房顫患者能從抗凝治療中獲益，而且獲益大于年輕患者[12-13]。Singer等[14]還報(bào)道了應(yīng)用口服抗凝藥物(OAC)的臨床凈獲益是隨年齡增長而增加的，尤其對(duì)于85歲以上的高齡患者凈獲益是最大的。Friberg等[15]發(fā)現(xiàn)房顫患者抗凝后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)雖然增加，但華法林的應(yīng)用仍獲益。上述研究均表明，老年房顫患者應(yīng)用華法林預(yù)防卒中的凈獲益是存在的，即便這部分人群的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，2010年歐洲房顫指南首次將抗凝治療放在房顫治療的首位，預(yù)防血栓栓塞成為房顫治療管理的重點(diǎn)[16]。目前，指南推薦中高危房顫患者應(yīng)接受抗凝治療以降低血栓栓塞事件[17]。

2.2 我國老年房顫抗凝治療的現(xiàn)狀

我國房顫抗凝治療的現(xiàn)狀不容樂觀，卒中高?；颊呖鼓委熉实停?8.3%～71.7%高危房顫患者未接受抗凝治療[11]。尤其是在老年患者中，由于對(duì)出血并發(fā)癥、多種合并癥、多重合并用藥及肝腎功能的顧忌，規(guī)范化抗凝藥物使用的比例更低，這種抗凝治療的不充分也是我國房顫患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的一個(gè)重要原因。

2.3 卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)

非瓣膜病房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)與其基線特征密切相關(guān)，而與房顫類型無關(guān)。臨床上常用CHADS2[慢性心力衰竭、高血壓病、年齡≥75歲、糖尿病各1分，有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的為2分，滿分6分]或CHA2DS2-VASc (慢性心力衰竭、高血壓病、糖尿病、血管疾病、女性各1分，卒中或TIA病史2分，年齡65～74歲1分，年齡≥75歲2分，滿分共9分)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)與CHADS2評(píng)分相比，更能篩選出需要抗凝的中高?；颊摺?016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)房顫管理指南建議，所有房顫患者均應(yīng)采用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)評(píng)分≥1分的男性房顫患者和≥2分的女性房顫患者推薦OAC治療，可選用華法林或新型口服抗凝藥物(NOAC)；評(píng)分為0分者無需抗凝及抗血小板治療。對(duì)于瓣膜病房顫患者，推薦華法林進(jìn)行抗凝治療(維持INR 2～3或2.5～3.5，根據(jù)瓣膜類型和位置做出選擇)[17]。

此外，其他預(yù)示卒中風(fēng)險(xiǎn)升高的因素還包括：使用華法林后INR值的波動(dòng)大、維持INR在治療窗內(nèi)的時(shí)間(TTR)較短、曾經(jīng)有出血或貧血、過量飲酒、治療依從性差、慢性腎病、高敏肌鈣蛋白升高、N末端B型腦鈉肽前體升高[17]。上述因素在老年患者中更常見，因此，老年患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)更高。

對(duì)于服用OAC的患者，有多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)可以評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)。目前較為常用的是HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)[高血壓病、肝功能/腎功能異常各計(jì)1分，卒中、出血病史或出血傾向、INR不穩(wěn)定、老年(>65歲)、合用藥物/乙醇各計(jì)1分]，其與CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)有共同的危險(xiǎn)因素如年齡、卒中史。因此，老年是房顫患者出現(xiàn)缺血性卒中及出血的重要預(yù)示因子。但是，年齡及高出血評(píng)分并不是應(yīng)用OAC的禁忌證。對(duì)于上述出血風(fēng)險(xiǎn)增高的患者，我們應(yīng)當(dāng)積極識(shí)別并糾正能糾正的危險(xiǎn)因素，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 卒中預(yù)防的抗栓策略選擇

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，抗血小板治療對(duì)預(yù)防卒中的效果非常有限，而應(yīng)用OAC如華法林在預(yù)防卒中、系統(tǒng)性栓塞、心肌梗死及血管性死亡方面，優(yōu)于阿司匹林和(或)氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療[18]。服用華法林期間能夠維持INR TTR越長，獲益將更大。此外，雙聯(lián)抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)與OAC相似[19]。因此，房顫患者的卒中預(yù)防推薦抗凝治療，而不推薦抗血小板治療。

3 房顫抗凝治療的藥物分類及老年患者的推薦劑量

目前，臨床上使用的抗凝藥物分為以下幾類：(1)普通肝素；(2)低分子肝素；(3)維生素K拮抗劑(VKA)：華法林；(4)NOAC：如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群。

3.1 普通肝素與低分子肝素

肝素通過與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)結(jié)合，催化滅活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa而發(fā)揮抗凝作用，其劑量調(diào)整主要通過監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)或活化凝血時(shí)間(ACT)來實(shí)現(xiàn)，皮下、肌內(nèi)及靜脈注射均吸收良好。由于其半衰期短，個(gè)體劑量差異較大，除了出血并發(fā)癥外，還可引起過敏、免疫介導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)及骨質(zhì)疏松[20]。目前，臨床上已經(jīng)較少使用肝素作為房顫患者的抗凝治療。

低分子肝素是由普通肝素分離或裂解后得到的一些片段，其仍與ATⅢ結(jié)合，選擇性地抑制Ⅹa活性，而對(duì)Ⅱa和其他凝血因子作用較弱；還可作用于血管壁，使其釋放具有抗栓作用的內(nèi)源性氨基多糖；另可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物，溶解微血栓，抑制血栓擴(kuò)大和促進(jìn)血栓再通。臨床上常用的低分子肝素(達(dá)肝素、那屈肝素、依諾肝素)。由于其為注射劑型，較華法林起效快、半衰期較普通肝素稍長(約為4 h)，目前在房顫患者中主要用于華法林啟動(dòng)和終止時(shí)的橋接治療、房顫復(fù)律前后的抗凝治療以及并發(fā)腦栓塞時(shí)的急性期抗凝治療，且為短期治療。

3.2 華法林

華法林是一種香豆素類抗凝藥，其在體內(nèi)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的γ-羧基化，也抑制抗凝蛋白C和S的作用。小規(guī)模臨床研究證實(shí)，老年房顫患者可以從抗凝治療中獲益[12-14]。目前，各國指南對(duì)老年房顫患者應(yīng)用華法林抗凝強(qiáng)度的推薦不是很統(tǒng)一。2014年美國心臟協(xié)會(huì)房顫指南建議，年齡≥75歲患者INR靶目標(biāo)值設(shè)定為1.6～2.5[21]，而ESC房顫管理指南不建議將老年患者的抗凝強(qiáng)度調(diào)整為INR<2.0[17]。日本房顫指南建議INR維持在2.0～3.0，與ESC指南基本一致，但年齡≥70歲患者建議INR為1.6～2.6[22]。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，中國人群服用華法林的抗凝強(qiáng)度一直參考?xì)W美國家建議。2011年《老年人心房顫動(dòng)診治中國專家建議》中提到：年齡<75歲的老年房顫患者，INR維持在2.0～3.0；年齡≥75歲者INR維持在1.6～2.5[23]。由于中國患者出血性卒中的比例較高，而且亞裔人群服用華法林后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較白種人增加，國內(nèi)大多數(shù)學(xué)者傾向于對(duì)老年房顫患者采用低強(qiáng)度抗凝，即INR維持1.6～2.5為宜[24]。

華法林的劑量效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜，在不同種族、年齡及基因差別上存在不均一性，且治療窗較窄，與很多的食物、藥物間均存在相互作用，需頻繁取血監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量。即使按時(shí)監(jiān)測(cè)INR并調(diào)整劑量,其TTR也很難超過整個(gè)療程的65%[25]。隨訪研究發(fā)現(xiàn)，接受華法林治療的患者很多都無法堅(jiān)持長期應(yīng)用，約有1/3的患者在30個(gè)月后中斷華法林治療[26]。華法林的有效性及安全性取決于抗凝強(qiáng)度的穩(wěn)定性和合理性，其雖是有效的抗凝藥物，應(yīng)用卻因各種原因而受到限制。因此，臨床上亟待安全、有效、方便的NOAC簡(jiǎn)化老年房顫患者的抗凝策略。

3.3 NOAC

目前，臨床上NOAC有Ⅹa因子抑制藥，如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班和直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制藥如達(dá)比加群。

利伐沙班對(duì)游離型、結(jié)合型Ⅹa因子及凝血酶原復(fù)合物均有較強(qiáng)的抑制作用。ROCKET-AF研究的亞組分析提示，≥75歲的高齡房顫患者使用利伐沙班較華法林有更好的療效及安全性[27]。

有關(guān)依度沙班的ENGAGE AF-TIMI48研究[28]是迄今最大的一項(xiàng)房顫一級(jí)預(yù)防研究，共納入21 105例患者，結(jié)果表明依度沙班大劑量組(60 mg/d)在預(yù)防卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)上均優(yōu)于華法林，而小劑量組(30 mg/d)預(yù)防栓塞事件上與華法林相當(dāng)，出血風(fēng)險(xiǎn)仍優(yōu)于華法林。

ARISTOTLE研究[29]是阿哌沙班與華法林一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示阿哌沙班在預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞方面更有效，且出血發(fā)生率及全因死亡率更低。亞組分析顯示，年齡65～75歲以及≥75歲的房顫患者中，阿哌沙班組的年事件發(fā)生率明顯低于華法林組。因此，阿哌沙班可作為老年房顫患者的另一抗凝選擇。AVERROES研究[30]同樣表明，年齡≥75歲房顫患者應(yīng)用阿哌沙班，較阿司匹林更能顯著降低卒中和體循環(huán)栓塞的發(fā)生，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn) 。

達(dá)比加群酯是直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制藥，其作為一種前體藥物，口服后在體內(nèi)經(jīng)非特異性酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物——達(dá)比加群，特異性地與凝血酶結(jié)合，阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布反應(yīng)的最后步驟而發(fā)揮抗凝作用。RELY研究[31]經(jīng)年齡分層后的亞組分析結(jié)果表明，老年房顫患者(>75歲)應(yīng)用達(dá)比加群酯150 mg、每日2次的出血風(fēng)險(xiǎn)稍高于華法林，主要為消化道出血，可能與達(dá)比加群酯對(duì)老年人局部胃腸道黏膜的作用有關(guān)。而達(dá)比加群酯低劑量組(110 mg、每日2次)療效等同于華法林，出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林更低[32]。因此，老年患者建議選擇達(dá)比加群酯低劑量組抗凝。

NOAC為老年房顫患抗凝者提供了新的選擇，其無需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能，起效快，半衰期短，可固定劑量使用，比較適合那些新診斷房顫而未用過華法林、出血風(fēng)險(xiǎn)高、高危因素多或?qū)θA法林使用有禁忌的患者。因此，目前指南推薦NOAC可用于大多數(shù)非瓣膜病房顫患者的抗凝治療，并被作為Ia類推薦[17]。由于缺乏頭對(duì)頭的對(duì)照研究，難以評(píng)價(jià)幾種NOAC的療效及安全性孰優(yōu)孰劣。此外，NOAC經(jīng)過腎代謝清除，而老年患者大多存在腎功能減退，因此需要根據(jù)年齡及腎功能水平相應(yīng)調(diào)整劑量(表1)。

在安全性方面，NOAC主要不良事件是出血，但其引起顱內(nèi)出血和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)均低于華法林[23-25]。除了出血以外的其他不良事件[包括眩暈、乏力、呼吸困難、咳嗽、胸背痛、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶和(或)膽紅素升高、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、泌尿系統(tǒng)感染、上呼吸道感染等]的發(fā)生率與華法林相近[36]，唯有達(dá)比加群酯的消化道不良反應(yīng)較華法林略高 (11.3%～11.8%比5.8%，P<0.01)[32]。

此外，應(yīng)用NOAC時(shí)還需注意以下幾點(diǎn)：(1)根據(jù)年齡、體重、腎功能及危險(xiǎn)因素相應(yīng)調(diào)整劑量，肝功能評(píng)級(jí)為Child-Pugh B或C級(jí)以及嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率 <15 ml/min)患者，NOAC應(yīng)視為禁忌。(2)出血評(píng)分為高危的房顫患者(HAS-BLED評(píng)分≥3分)不是抗凝的禁忌證，應(yīng)選用出血風(fēng)險(xiǎn)最低的抗凝藥物及劑量，如達(dá)比加群酯110 mg、每日2次或阿哌沙班5 mg、每日2次；如果使用華法林，應(yīng)將INR控制在2.0～2.5。(3)由于NOAC半衰期短，漏服1次可能導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)，從而引發(fā)血栓事件等嚴(yán)重后果。因此，NOAC在老年患者中使用時(shí)，可通過設(shè)置鬧鐘提醒、使用分藥盒等方式提高其依從性。對(duì)于依從性較差的房顫患者，建議選用一天一次給藥的利伐沙班。由于目前NOAC的特異性拮抗劑仍在Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，一旦出現(xiàn)致命性大出血，需采用其他辦法積極救治。因此，NOAC的遠(yuǎn)期療效及安全性仍有待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

4 老年房顫患者合并其他疾病的抗凝策略

老年房顫患者有其獨(dú)特的疾病特點(diǎn)，常合并其他多種疾病，包括高血壓病、糖尿病、冠心病、心功能不全、慢性腎病(CKD)、消化道疾病、腦血管病、血栓栓塞、外周血管疾病、癡呆、容易跌倒、貧血及認(rèn)知功能障礙。與房顫引起的癥狀相比，這些疾病狀態(tài)對(duì)患者的生活質(zhì)量影響更大，而且也影響OAC使用的決策及安全性。有研究顯示，80歲以上的高齡房顫患者與80歲以下的患者相比，有更高的卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血評(píng)分，但其抗凝治療的比例卻比年輕患者低，而且，抗凝的質(zhì)量也不如年輕患者[37]。因此，老年房顫患者合并其他疾病的抗凝策略仍值得仔細(xì)探討。

表1 不同NOAC的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)及劑量推薦

注：CrCl，肌酐清除率；NOAC,新型口服抗凝藥物

4.1 合并冠心病的抗栓策略

2014年美國房顫管理指南中提到，房顫患者中超過60%同時(shí)合并冠心病[21]。根據(jù)國內(nèi)GARFIELD研究[11]，我國房顫患者合并冠心病的比例為32.4%。而冠心病患者中又有19%伴發(fā)房顫，其中老年(年齡>65歲)、病程長、既往有心肌梗死病史或伴發(fā)心力衰竭的患者房顫發(fā)生率更高[38]。急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)為2.3%～37.0%[39]。冠心病患者一旦合并房顫，CHA2DS2-VASc評(píng)分在2分以上的高?；颊弑壤黠@增加，其卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高。APEX-AMI及ACTION等多項(xiàng)研究提示，不同類型冠心病患者(無論是心絞痛、急性心肌梗死還是支架置入術(shù)后)若合并房顫，其卒中、大出血及死亡的發(fā)生率明顯升高，揭示了房顫是冠心病患者出現(xiàn)死亡、卒中等不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[38,40]。

大多數(shù)冠心病患者在置入藥物洗脫支架(DES)后6個(gè)月至1 年內(nèi)需服用雙聯(lián)抗血小板藥物預(yù)防支架內(nèi)血栓[41]，但抗血小板藥物預(yù)防卒中的療效弱于OAC，而單純應(yīng)用OAC亦不能減少支架內(nèi)血栓的發(fā)生。因此，房顫合并冠心病患者需聯(lián)合應(yīng)用OAC與抗血小板藥物加強(qiáng)抗栓療效，以減少卒中和冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但這樣也增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)。尤其在老年患者中，卒中、冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)均很高，這給抗栓方案的選擇帶來了新的挑戰(zhàn)。近幾年來，世界各國紛紛進(jìn)行了多項(xiàng)研究比較雙聯(lián)抗栓治療(OAC加單藥抗血小板)與三聯(lián)抗栓治療(OAC加雙聯(lián)抗血小板)的療效及安全性，以探討適合老年房顫合并冠心病患者的最佳抗栓策略。薈萃分析結(jié)果顯示，三聯(lián)抗栓治療較雙聯(lián)抗栓治療可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，而兩者在降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)方面的療效相當(dāng)，并且三聯(lián)抗栓治療由于增加大出血風(fēng)險(xiǎn)而抵消了降低卒中風(fēng)險(xiǎn)帶來的獲益，最后的凈獲益與雙聯(lián)抗栓治療相當(dāng)[42]。近些年來，NOAC在冠心病中應(yīng)用的研究也層出不窮。近期剛公布的PIONEER AF-PCI研究[43]提示雙聯(lián)抗栓治療組(利伐沙班加氯吡格雷)較三聯(lián)抗栓治療組(華法林加雙聯(lián)抗血小板)可顯著降低心血管事件和出血發(fā)生率，再次驗(yàn)證了NOAC相比于華法林的優(yōu)勢(shì)，最后得出利伐沙班15 mg、每日1次與氯吡格雷75 mg、每日1次的聯(lián)合方案優(yōu)于其他聯(lián)合方案。

鑒于上述研究證據(jù)，2016年ESC房顫管理指南對(duì)房顫合并不同類型冠心病患者的抗栓方案及療程作了不同的推薦[17]：(1)房顫合并穩(wěn)定性冠心病(擬行支架置入術(shù))患者，評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)若相較于ACS或支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)低時(shí)，可考慮三聯(lián)抗栓治療1個(gè)月，后改為雙聯(lián)抗栓治療(OAC+單藥抗血小板)至術(shù)后1年，此后OAC單藥治療；若出血風(fēng)險(xiǎn)較高，建議三聯(lián)抗栓治療1個(gè)月，后雙聯(lián)抗栓治療縮短至術(shù)后6個(gè)月，此后OAC單藥治療(推薦級(jí)別Ⅱa，證據(jù)級(jí)別B)。(2)房顫合并ACS且擬行支架置入術(shù)患者，若出血風(fēng)險(xiǎn)較低，三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月，后改為雙聯(lián)抗栓治療至術(shù)后1年，此后OAC單藥治療；若出血風(fēng)險(xiǎn)較高，建議三聯(lián)抗栓治療縮短至1個(gè)月，后雙聯(lián)抗栓治療至術(shù)后1年， 此后OAC單藥治療(推薦級(jí)別Ⅱa，證據(jù)級(jí)別C)。(3)房顫合并ACS未置入支架患者，建議OAC聯(lián)合單藥抗血小板治療至1年(推薦級(jí)別Ⅱa，證據(jù)級(jí)別C)。(4)房顫合并穩(wěn)定性冠心病無需置入支架的患者，則推薦OAC單藥治療?？傊?，房顫合并ACS或行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)的患者，短期的三聯(lián)治療(OAC、阿司匹林及氯吡格雷)是必須的，部分患者可使用雙聯(lián)抗栓治療代替三聯(lián)治療，雙聯(lián)抗栓方案以O(shè)AC與氯吡格雷的聯(lián)合作為首要推薦，并建議盡量縮短雙聯(lián)或三聯(lián)治療的時(shí)間。上述指南推薦同樣適用于老年房顫合并冠心病患者[44]。

有研究發(fā)現(xiàn)，不同NOAC對(duì)冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)的影響存在差異。多項(xiàng)研究分析提示，利伐沙班有降低冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，而達(dá)比加群酯則顯著增加患者冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率，關(guān)于阿哌沙班對(duì)冠狀動(dòng)脈事件的影響存在分歧[27,29,32,45]。因此，房顫合并冠心病患者在使用NOAC時(shí)更推薦利伐沙班，其可降低ACS患者死亡率。

4.2 合并CKD的抗凝治療

CKD在老年患者中并不少見，不僅增加房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，還增加出血風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析結(jié)果顯示，輕至中度的CKD(CKD2～3期)患者應(yīng)用NOAC后，其發(fā)生卒中、系統(tǒng)性栓塞及大出血的風(fēng)險(xiǎn)較華法林低[46]，這類患者更適合應(yīng)用NOAC。

而在嚴(yán)重CKD(肌酐清除率<25 ml/ min)和已經(jīng)開始血液透析的患者中，房顫患病率約為2.7人/每100人年，一旦發(fā)生房顫，其遠(yuǎn)期死亡率明顯增加[47]。目前，臨床上沒有NOAC在嚴(yán)重CKD及血液透析患者中應(yīng)用的研究，故對(duì)嚴(yán)重CKD患者不建議應(yīng)用NOAC。有研究分析顯示，血液透析患者應(yīng)用華法林可能增加卒中風(fēng)險(xiǎn)或是中性結(jié)果[48-49]。與此相反，另一項(xiàng)研究則顯示，腎替代治療的患者應(yīng)用華法林可以獲益[50]。因此，行血液透析的房顫患者應(yīng)用OAC的療效及安全性，仍有待大規(guī)模的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，老年房顫患者的腎功能隨著年齡增加而逐年下降，在抗凝期間應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量及重新進(jìn)行危險(xiǎn)分層。在對(duì)CKD 患者調(diào)整用藥劑量時(shí)，還應(yīng)考慮其他影響藥動(dòng)學(xué)的因素，如年齡、體重、肝功能及是否同時(shí)使用與NOAC有相互作用的其他藥物。

4.3 合并胃腸道疾病的抗凝治療

對(duì)合并胃腸道疾病如消化性潰瘍、有消化道出血史或存在消化道高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者，在選擇NOAC時(shí)，推薦選用消化道并發(fā)癥最低的阿哌沙班(5 mg、每日2次)或低劑量的依度沙班(30 mg、每日1次)，并盡量避免使用達(dá)比加群酯。而服用達(dá)比加群酯時(shí)出現(xiàn)的消化道不良反應(yīng)，可采用服藥時(shí)多飲水、與食物同服或聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑等方法避免。

4.4 合并卒中的二級(jí)預(yù)防

房顫患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)約為33%，在老年患者中更為常見，其中2/3為心源性栓塞，而1/3是粥樣硬化性血栓[51]。房顫患者發(fā)生卒中最重要的危險(xiǎn)因素有：年齡、既往栓塞性卒中病史或TIA[52]。因此，老年患者是卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的高危人群，具有上述危險(xiǎn)因素的患者，更應(yīng)該積極抗凝。

一旦發(fā)生栓塞性卒中，抗凝藥在不同程度卒中的不同階段獲益不同，需慎重應(yīng)用。在大面積卒中的最初幾天，注射抗凝藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)超過其卒中預(yù)防的獲益，而TIA或小面積卒中患者可從早期抗凝或繼續(xù)抗凝治療中獲益。因此，2016年ESC房顫管理指南指出，房顫患者發(fā)生卒中后不推薦即刻開始肝素或低分子肝素抗凝治療[17]。卒中發(fā)生后1～12 d內(nèi)，是否抗凝取決于卒中的嚴(yán)重程度[53]。中至重度缺血性卒中患者有較高的腦出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)反復(fù)進(jìn)行影像學(xué)檢查及多學(xué)科評(píng)估，短期中斷抗凝治療3～12 d，期間用阿司匹林替代卒中的二級(jí)預(yù)防，反復(fù)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)以確定啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)機(jī)[17]。

與其他類型的卒中相比，房顫所致的卒中復(fù)發(fā)率更高。房顫患者卒中后的二級(jí)預(yù)防仍離不開抗凝?，F(xiàn)有證據(jù)表明，房顫患者在卒中發(fā)生4～8周后可重新啟動(dòng)抗凝治療，尤其是當(dāng)出血原因和相關(guān)危險(xiǎn)因素已得到控制時(shí)，這樣可減少卒中復(fù)發(fā)，降低死亡率[54]?？鼓幬锟蛇x用VKA或NOAC，而更推薦NOAC治療，尤其是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證的利伐沙班或阿哌沙班，主要由于其顱內(nèi)出血和出血性卒中的發(fā)生率更低。但是，不推薦聯(lián)合OAC與抗血小板藥物進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防[17]。

4.5 合并跌倒風(fēng)險(xiǎn)及癡呆風(fēng)險(xiǎn)的抗凝治療

老年患者是跌倒的高危人群(包括癡呆、行動(dòng)不便患者)，跌倒后可能導(dǎo)致出血，尤其是顱內(nèi)出血，嚴(yán)重者危及生命。但尚未有明確證據(jù)表明上述情況明顯增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，而且臨床研究也證實(shí)，抗凝治療為高齡房顫患者提供了臨床凈獲益(包括有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的人群)。因此，僅在患者有嚴(yán)重跌倒風(fēng)險(xiǎn)(如癲癇或嚴(yán)重多系統(tǒng)萎縮伴向后跌倒)時(shí)不建議抗凝，癡呆患者在其看護(hù)者不能保證其依從性時(shí)亦不建議抗凝[17]。在選擇抗凝藥時(shí)，建議選用顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較低的NOAC。

5 抗凝引起出血的治療對(duì)策

出血是所有抗凝藥不可避免的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)出血的部位和嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化處理：(1)輕度或局部出血患者，可考慮短時(shí)間停藥或推遲下次服藥時(shí)間，并應(yīng)注意篩查有無合并用藥(如抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥物等)加重出血，及時(shí)停用相關(guān)藥物，并可采取局部壓迫止血。(2)中、重度出血時(shí)應(yīng)立即停藥，服藥2 h以內(nèi)可給予活性炭或洗胃以減少藥物吸收，并采用輸液、成分輸血等常規(guī)支持治療。局部壓迫止血、外科手術(shù)止血也是非常有效的措施。如果服用達(dá)比加群酯，可通過水化、利尿及血液透析清除，但是Xa因子抑制藥用血液透析清除效果不佳。由于NOAC半衰期較短，一般在停藥后12～24 h，體內(nèi)凝血功能也可恢復(fù)正常。(3)危及生命的大出血，需使用凝血酶原復(fù)合物濃縮物(PCC)、活化的PCC或活化的基因重組Ⅶ因子對(duì)抗NOAC的抗凝作用[36]，并根據(jù)情況決定是否采取外科手術(shù)止血。此外，華法林過量所導(dǎo)致的出血可注射維生素K進(jìn)行拮抗，而輸注新鮮冰凍血漿亦可迅速糾正凝血功能。NOAC的特異性拮抗藥尚處在研究階段，只有達(dá)比加群酯有特異性拮抗藥idarucizumab，于2015年10月在美國上市，用于急診手術(shù)、介入性操作或出現(xiàn)無法控制、危及生命的出血。

綜上所述，老年房顫患者作為一個(gè)特殊群體，具有發(fā)生缺血性卒中和出血的雙向風(fēng)險(xiǎn)，且服用抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)高于非老年患者。因此，臨床醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行抗凝決策時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡利弊，積極與患者及家屬溝通，制定個(gè)體化抗凝方案。治療期間還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，反復(fù)評(píng)估卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)調(diào)整OAC劑量。近年來，NOAC的問世為抗凝治療帶來了新的前景，其在老年非瓣膜病房顫患者中的應(yīng)用總體安全有效，但是其遠(yuǎn)期療效及長期安全性還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。此外，老年房顫患者應(yīng)用OAC發(fā)生出血后的再應(yīng)用策略仍有待臨床試驗(yàn)再評(píng)價(jià)。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.07.007

首都臨床特色應(yīng)用研究(Z171100001017203)

100730 北京，北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心

楊杰孚，Email：yangjiefu2011@126.com

R541.75

2017-05-01)