• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    老年患者心房顫動(dòng)的抗凝治療

    2017-08-09 06:55:10董敏鄒彤楊杰孚
    中國介入心臟病學(xué)雜志 2017年7期
    關(guān)鍵詞:抗栓華法林房顫

    董敏 鄒彤 楊杰孚

    ?

    ·綜述·

    老年患者心房顫動(dòng)的抗凝治療

    董敏 鄒彤 楊杰孚

    心房顫動(dòng); 老年; 卒中

    1 心房顫動(dòng)流行病學(xué)

    心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上常見的心律失常之一,發(fā)生率隨年齡增長而上升,在老年患者中發(fā)生比例更高,75歲以上患者發(fā)生率可高達(dá)10%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),美國約有230萬房顫患者,大多數(shù)患者年齡在65歲以上[2];歐洲有超過600萬的房顫患者,80歲以上患者比例為9%[3]。我國80歲以上人群,房顫的患病率為7.5%[4],且數(shù)量仍在日益增加。 有研究發(fā)現(xiàn),年齡是房顫患者發(fā)生卒中的重要危險(xiǎn)因素,同時(shí)是房顫患者抗凝后出血的危險(xiǎn)因素[5]。 老年患者由于基礎(chǔ)狀態(tài)較差,多臟器功能低下,多病共存,存在多重用藥,其管理有別于一般房顫患者?;谝陨显蚣跋嚓P(guān)倫理問題,目前尚未有專門針對(duì)老年房顫患者的大規(guī)模前瞻性研究,而且很多相關(guān)研究均未把75歲以上老年患者納入研究范圍。因此,臨床上缺乏老年房顫患者進(jìn)行抗凝治療的有效性及安全性的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù),國內(nèi)外亦無老年房顫患者的相關(guān)指南推薦。因而為老年房顫患者實(shí)施抗凝治療,最大的挑戰(zhàn)在于沒有指南和共識(shí)明確指導(dǎo)的前提下,需要兼顧多種合并癥與伴發(fā)病,在有效預(yù)防卒中的同時(shí),盡可能減少出血事件。本文整理了近年來有關(guān)房顫的指南更新和涉及老年房顫患者的相關(guān)臨床研究,為目前老年患者的抗凝治療提供一些參考和借鑒。

    2 老年房顫患者抗凝治療的現(xiàn)狀及重要性

    2.1 老年房顫患者抗凝治療的重要性

    房顫的主要危害是缺血性卒中帶來的高致死率和致殘率,抗凝是預(yù)防卒中最有效的治療方式,可降低64%的卒中風(fēng)險(xiǎn)[6]。不同類型房顫所致血栓栓塞(包括卒中)的風(fēng)險(xiǎn)不同。非瓣膜病房顫患者中,每年缺血性卒中的發(fā)生率約為5%,是非房顫患者的2~7倍,且近半數(shù)房顫導(dǎo)致的卒中人群年齡在75歲以上[7]。非瓣膜病房顫是指無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械或生物人工心臟瓣膜、二尖瓣修復(fù)術(shù)的房顫。瓣膜病房顫患者的卒中發(fā)生率明顯高于非瓣膜病房顫患者[8]。

    我國房顫患者的卒中發(fā)生率也明顯高于非房顫患者(13.0%比2.3%,P<0.001)[4],80歲以上房顫患者卒中發(fā)生率可高達(dá)32.8%[9],這與Framingham[10]研究結(jié)果相似。未出現(xiàn)卒中的房顫患者亦具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn),超過半數(shù)患者CHADS2評(píng)分≥2分,超過3/4的患者CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分[11]。

    薈萃分析結(jié)果顯示,應(yīng)用華法林進(jìn)行有效的抗凝治療[維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2~3]與安慰劑相比,卒中風(fēng)險(xiǎn)降低64%;而與抗血小板藥物相比,卒中風(fēng)險(xiǎn)降低38%[6]。BAFTA研究也支持老年房顫患者能從抗凝治療中獲益,而且獲益大于年輕患者[12-13]。Singer等[14]還報(bào)道了應(yīng)用口服抗凝藥物(OAC)的臨床凈獲益是隨年齡增長而增加的,尤其對(duì)于85歲以上的高齡患者凈獲益是最大的。Friberg等[15]發(fā)現(xiàn)房顫患者抗凝后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)雖然增加,但華法林的應(yīng)用仍獲益。上述研究均表明,老年房顫患者應(yīng)用華法林預(yù)防卒中的凈獲益是存在的,即便這部分人群的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,2010年歐洲房顫指南首次將抗凝治療放在房顫治療的首位,預(yù)防血栓栓塞成為房顫治療管理的重點(diǎn)[16]。目前,指南推薦中高危房顫患者應(yīng)接受抗凝治療以降低血栓栓塞事件[17]。

    2.2 我國老年房顫抗凝治療的現(xiàn)狀

    我國房顫抗凝治療的現(xiàn)狀不容樂觀,卒中高?;颊呖鼓委熉实停?8.3%~71.7%高危房顫患者未接受抗凝治療[11]。尤其是在老年患者中,由于對(duì)出血并發(fā)癥、多種合并癥、多重合并用藥及肝腎功能的顧忌,規(guī)范化抗凝藥物使用的比例更低,這種抗凝治療的不充分也是我國房顫患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的一個(gè)重要原因。

    2.3 卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)

    非瓣膜病房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)與其基線特征密切相關(guān),而與房顫類型無關(guān)。臨床上常用CHADS2[慢性心力衰竭、高血壓病、年齡≥75歲、糖尿病各1分,有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的為2分,滿分6分]或CHA2DS2-VASc (慢性心力衰竭、高血壓病、糖尿病、血管疾病、女性各1分,卒中或TIA病史2分,年齡65~74歲1分,年齡≥75歲2分,滿分共9分)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)與CHADS2評(píng)分相比,更能篩選出需要抗凝的中高?;颊摺?016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)房顫管理指南建議,所有房顫患者均應(yīng)采用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)行危險(xiǎn)分層,對(duì)評(píng)分≥1分的男性房顫患者和≥2分的女性房顫患者推薦OAC治療,可選用華法林或新型口服抗凝藥物(NOAC);評(píng)分為0分者無需抗凝及抗血小板治療。對(duì)于瓣膜病房顫患者,推薦華法林進(jìn)行抗凝治療(維持INR 2~3或2.5~3.5,根據(jù)瓣膜類型和位置做出選擇)[17]。

    此外,其他預(yù)示卒中風(fēng)險(xiǎn)升高的因素還包括:使用華法林后INR值的波動(dòng)大、維持INR在治療窗內(nèi)的時(shí)間(TTR)較短、曾經(jīng)有出血或貧血、過量飲酒、治療依從性差、慢性腎病、高敏肌鈣蛋白升高、N末端B型腦鈉肽前體升高[17]。上述因素在老年患者中更常見,因此,老年患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)更高。

    對(duì)于服用OAC的患者,有多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)可以評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)。目前較為常用的是HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)[高血壓病、肝功能/腎功能異常各計(jì)1分,卒中、出血病史或出血傾向、INR不穩(wěn)定、老年(>65歲)、合用藥物/乙醇各計(jì)1分],其與CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)有共同的危險(xiǎn)因素如年齡、卒中史。因此,老年是房顫患者出現(xiàn)缺血性卒中及出血的重要預(yù)示因子。但是,年齡及高出血評(píng)分并不是應(yīng)用OAC的禁忌證。對(duì)于上述出血風(fēng)險(xiǎn)增高的患者,我們應(yīng)當(dāng)積極識(shí)別并糾正能糾正的危險(xiǎn)因素,以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

    2.4 卒中預(yù)防的抗栓策略選擇

    循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,抗血小板治療對(duì)預(yù)防卒中的效果非常有限,而應(yīng)用OAC如華法林在預(yù)防卒中、系統(tǒng)性栓塞、心肌梗死及血管性死亡方面,優(yōu)于阿司匹林和(或)氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療[18]。服用華法林期間能夠維持INR TTR越長,獲益將更大。此外,雙聯(lián)抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)與OAC相似[19]。因此,房顫患者的卒中預(yù)防推薦抗凝治療,而不推薦抗血小板治療。

    3 房顫抗凝治療的藥物分類及老年患者的推薦劑量

    目前,臨床上使用的抗凝藥物分為以下幾類:(1)普通肝素;(2)低分子肝素;(3)維生素K拮抗劑(VKA):華法林;(4)NOAC:如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群。

    3.1 普通肝素與低分子肝素

    肝素通過與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)結(jié)合,催化滅活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa而發(fā)揮抗凝作用,其劑量調(diào)整主要通過監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)或活化凝血時(shí)間(ACT)來實(shí)現(xiàn),皮下、肌內(nèi)及靜脈注射均吸收良好。由于其半衰期短,個(gè)體劑量差異較大,除了出血并發(fā)癥外,還可引起過敏、免疫介導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)及骨質(zhì)疏松[20]。目前,臨床上已經(jīng)較少使用肝素作為房顫患者的抗凝治療。

    低分子肝素是由普通肝素分離或裂解后得到的一些片段,其仍與ATⅢ結(jié)合,選擇性地抑制Ⅹa活性,而對(duì)Ⅱa和其他凝血因子作用較弱;還可作用于血管壁,使其釋放具有抗栓作用的內(nèi)源性氨基多糖;另可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物,溶解微血栓,抑制血栓擴(kuò)大和促進(jìn)血栓再通。臨床上常用的低分子肝素(達(dá)肝素、那屈肝素、依諾肝素)。由于其為注射劑型,較華法林起效快、半衰期較普通肝素稍長(約為4 h),目前在房顫患者中主要用于華法林啟動(dòng)和終止時(shí)的橋接治療、房顫復(fù)律前后的抗凝治療以及并發(fā)腦栓塞時(shí)的急性期抗凝治療,且為短期治療。

    3.2 華法林

    華法林是一種香豆素類抗凝藥,其在體內(nèi)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的γ-羧基化,也抑制抗凝蛋白C和S的作用。小規(guī)模臨床研究證實(shí),老年房顫患者可以從抗凝治療中獲益[12-14]。目前,各國指南對(duì)老年房顫患者應(yīng)用華法林抗凝強(qiáng)度的推薦不是很統(tǒng)一。2014年美國心臟協(xié)會(huì)房顫指南建議,年齡≥75歲患者INR靶目標(biāo)值設(shè)定為1.6~2.5[21],而ESC房顫管理指南不建議將老年患者的抗凝強(qiáng)度調(diào)整為INR<2.0[17]。日本房顫指南建議INR維持在2.0~3.0,與ESC指南基本一致,但年齡≥70歲患者建議INR為1.6~2.6[22]。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),中國人群服用華法林的抗凝強(qiáng)度一直參考?xì)W美國家建議。2011年《老年人心房顫動(dòng)診治中國專家建議》中提到:年齡<75歲的老年房顫患者,INR維持在2.0~3.0;年齡≥75歲者INR維持在1.6~2.5[23]。由于中國患者出血性卒中的比例較高,而且亞裔人群服用華法林后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較白種人增加,國內(nèi)大多數(shù)學(xué)者傾向于對(duì)老年房顫患者采用低強(qiáng)度抗凝,即INR維持1.6~2.5為宜[24]。

    華法林的劑量效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜,在不同種族、年齡及基因差別上存在不均一性,且治療窗較窄,與很多的食物、藥物間均存在相互作用,需頻繁取血監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量。即使按時(shí)監(jiān)測(cè)INR并調(diào)整劑量,其TTR也很難超過整個(gè)療程的65%[25]。隨訪研究發(fā)現(xiàn),接受華法林治療的患者很多都無法堅(jiān)持長期應(yīng)用,約有1/3的患者在30個(gè)月后中斷華法林治療[26]。華法林的有效性及安全性取決于抗凝強(qiáng)度的穩(wěn)定性和合理性,其雖是有效的抗凝藥物,應(yīng)用卻因各種原因而受到限制。因此,臨床上亟待安全、有效、方便的NOAC簡(jiǎn)化老年房顫患者的抗凝策略。

    3.3 NOAC

    目前,臨床上NOAC有Ⅹa因子抑制藥,如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班和直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制藥如達(dá)比加群。

    利伐沙班對(duì)游離型、結(jié)合型Ⅹa因子及凝血酶原復(fù)合物均有較強(qiáng)的抑制作用。ROCKET-AF研究的亞組分析提示,≥75歲的高齡房顫患者使用利伐沙班較華法林有更好的療效及安全性[27]。

    有關(guān)依度沙班的ENGAGE AF-TIMI48研究[28]是迄今最大的一項(xiàng)房顫一級(jí)預(yù)防研究,共納入21 105例患者,結(jié)果表明依度沙班大劑量組(60 mg/d)在預(yù)防卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)上均優(yōu)于華法林,而小劑量組(30 mg/d)預(yù)防栓塞事件上與華法林相當(dāng),出血風(fēng)險(xiǎn)仍優(yōu)于華法林。

    ARISTOTLE研究[29]是阿哌沙班與華法林一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果顯示阿哌沙班在預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞方面更有效,且出血發(fā)生率及全因死亡率更低。亞組分析顯示,年齡65~75歲以及≥75歲的房顫患者中,阿哌沙班組的年事件發(fā)生率明顯低于華法林組。因此,阿哌沙班可作為老年房顫患者的另一抗凝選擇。AVERROES研究[30]同樣表明,年齡≥75歲房顫患者應(yīng)用阿哌沙班,較阿司匹林更能顯著降低卒中和體循環(huán)栓塞的發(fā)生,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn) 。

    達(dá)比加群酯是直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制藥,其作為一種前體藥物,口服后在體內(nèi)經(jīng)非特異性酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物——達(dá)比加群,特異性地與凝血酶結(jié)合,阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,從而阻斷凝血瀑布反應(yīng)的最后步驟而發(fā)揮抗凝作用。RELY研究[31]經(jīng)年齡分層后的亞組分析結(jié)果表明,老年房顫患者(>75歲)應(yīng)用達(dá)比加群酯150 mg、每日2次的出血風(fēng)險(xiǎn)稍高于華法林,主要為消化道出血,可能與達(dá)比加群酯對(duì)老年人局部胃腸道黏膜的作用有關(guān)。而達(dá)比加群酯低劑量組(110 mg、每日2次)療效等同于華法林,出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林更低[32]。因此,老年患者建議選擇達(dá)比加群酯低劑量組抗凝。

    NOAC為老年房顫患抗凝者提供了新的選擇,其無需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能,起效快,半衰期短,可固定劑量使用,比較適合那些新診斷房顫而未用過華法林、出血風(fēng)險(xiǎn)高、高危因素多或?qū)θA法林使用有禁忌的患者。因此,目前指南推薦NOAC可用于大多數(shù)非瓣膜病房顫患者的抗凝治療,并被作為Ia類推薦[17]。由于缺乏頭對(duì)頭的對(duì)照研究,難以評(píng)價(jià)幾種NOAC的療效及安全性孰優(yōu)孰劣。此外,NOAC經(jīng)過腎代謝清除,而老年患者大多存在腎功能減退,因此需要根據(jù)年齡及腎功能水平相應(yīng)調(diào)整劑量(表1)。

    在安全性方面,NOAC主要不良事件是出血,但其引起顱內(nèi)出血和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)均低于華法林[23-25]。除了出血以外的其他不良事件[包括眩暈、乏力、呼吸困難、咳嗽、胸背痛、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶和(或)膽紅素升高、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、泌尿系統(tǒng)感染、上呼吸道感染等]的發(fā)生率與華法林相近[36],唯有達(dá)比加群酯的消化道不良反應(yīng)較華法林略高 (11.3%~11.8%比5.8%,P<0.01)[32]。

    此外,應(yīng)用NOAC時(shí)還需注意以下幾點(diǎn):(1)根據(jù)年齡、體重、腎功能及危險(xiǎn)因素相應(yīng)調(diào)整劑量,肝功能評(píng)級(jí)為Child-Pugh B或C級(jí)以及嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率 <15 ml/min)患者,NOAC應(yīng)視為禁忌。(2)出血評(píng)分為高危的房顫患者(HAS-BLED評(píng)分≥3分)不是抗凝的禁忌證,應(yīng)選用出血風(fēng)險(xiǎn)最低的抗凝藥物及劑量,如達(dá)比加群酯110 mg、每日2次或阿哌沙班5 mg、每日2次;如果使用華法林,應(yīng)將INR控制在2.0~2.5。(3)由于NOAC半衰期短,漏服1次可能導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng),從而引發(fā)血栓事件等嚴(yán)重后果。因此,NOAC在老年患者中使用時(shí),可通過設(shè)置鬧鐘提醒、使用分藥盒等方式提高其依從性。對(duì)于依從性較差的房顫患者,建議選用一天一次給藥的利伐沙班。由于目前NOAC的特異性拮抗劑仍在Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段,一旦出現(xiàn)致命性大出血,需采用其他辦法積極救治。因此,NOAC的遠(yuǎn)期療效及安全性仍有待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

    4 老年房顫患者合并其他疾病的抗凝策略

    老年房顫患者有其獨(dú)特的疾病特點(diǎn),常合并其他多種疾病,包括高血壓病、糖尿病、冠心病、心功能不全、慢性腎病(CKD)、消化道疾病、腦血管病、血栓栓塞、外周血管疾病、癡呆、容易跌倒、貧血及認(rèn)知功能障礙。與房顫引起的癥狀相比,這些疾病狀態(tài)對(duì)患者的生活質(zhì)量影響更大,而且也影響OAC使用的決策及安全性。有研究顯示,80歲以上的高齡房顫患者與80歲以下的患者相比,有更高的卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血評(píng)分,但其抗凝治療的比例卻比年輕患者低,而且,抗凝的質(zhì)量也不如年輕患者[37]。因此,老年房顫患者合并其他疾病的抗凝策略仍值得仔細(xì)探討。

    表1 不同NOAC的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)及劑量推薦

    注:CrCl,肌酐清除率;NOAC,新型口服抗凝藥物

    4.1 合并冠心病的抗栓策略

    2014年美國房顫管理指南中提到,房顫患者中超過60%同時(shí)合并冠心病[21]。根據(jù)國內(nèi)GARFIELD研究[11],我國房顫患者合并冠心病的比例為32.4%。而冠心病患者中又有19%伴發(fā)房顫,其中老年(年齡>65歲)、病程長、既往有心肌梗死病史或伴發(fā)心力衰竭的患者房顫發(fā)生率更高[38]。急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)為2.3%~37.0%[39]。冠心病患者一旦合并房顫,CHA2DS2-VASc評(píng)分在2分以上的高?;颊弑壤黠@增加,其卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高。APEX-AMI及ACTION等多項(xiàng)研究提示,不同類型冠心病患者(無論是心絞痛、急性心肌梗死還是支架置入術(shù)后)若合并房顫,其卒中、大出血及死亡的發(fā)生率明顯升高,揭示了房顫是冠心病患者出現(xiàn)死亡、卒中等不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[38,40]。

    大多數(shù)冠心病患者在置入藥物洗脫支架(DES)后6個(gè)月至1 年內(nèi)需服用雙聯(lián)抗血小板藥物預(yù)防支架內(nèi)血栓[41],但抗血小板藥物預(yù)防卒中的療效弱于OAC,而單純應(yīng)用OAC亦不能減少支架內(nèi)血栓的發(fā)生。因此,房顫合并冠心病患者需聯(lián)合應(yīng)用OAC與抗血小板藥物加強(qiáng)抗栓療效,以減少卒中和冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但這樣也增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)。尤其在老年患者中,卒中、冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)均很高,這給抗栓方案的選擇帶來了新的挑戰(zhàn)。近幾年來,世界各國紛紛進(jìn)行了多項(xiàng)研究比較雙聯(lián)抗栓治療(OAC加單藥抗血小板)與三聯(lián)抗栓治療(OAC加雙聯(lián)抗血小板)的療效及安全性,以探討適合老年房顫合并冠心病患者的最佳抗栓策略。薈萃分析結(jié)果顯示,三聯(lián)抗栓治療較雙聯(lián)抗栓治療可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn),而兩者在降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)方面的療效相當(dāng),并且三聯(lián)抗栓治療由于增加大出血風(fēng)險(xiǎn)而抵消了降低卒中風(fēng)險(xiǎn)帶來的獲益,最后的凈獲益與雙聯(lián)抗栓治療相當(dāng)[42]。近些年來,NOAC在冠心病中應(yīng)用的研究也層出不窮。近期剛公布的PIONEER AF-PCI研究[43]提示雙聯(lián)抗栓治療組(利伐沙班加氯吡格雷)較三聯(lián)抗栓治療組(華法林加雙聯(lián)抗血小板)可顯著降低心血管事件和出血發(fā)生率,再次驗(yàn)證了NOAC相比于華法林的優(yōu)勢(shì),最后得出利伐沙班15 mg、每日1次與氯吡格雷75 mg、每日1次的聯(lián)合方案優(yōu)于其他聯(lián)合方案。

    鑒于上述研究證據(jù),2016年ESC房顫管理指南對(duì)房顫合并不同類型冠心病患者的抗栓方案及療程作了不同的推薦[17]:(1)房顫合并穩(wěn)定性冠心病(擬行支架置入術(shù))患者,評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)若相較于ACS或支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)低時(shí),可考慮三聯(lián)抗栓治療1個(gè)月,后改為雙聯(lián)抗栓治療(OAC+單藥抗血小板)至術(shù)后1年,此后OAC單藥治療;若出血風(fēng)險(xiǎn)較高,建議三聯(lián)抗栓治療1個(gè)月,后雙聯(lián)抗栓治療縮短至術(shù)后6個(gè)月,此后OAC單藥治療(推薦級(jí)別Ⅱa,證據(jù)級(jí)別B)。(2)房顫合并ACS且擬行支架置入術(shù)患者,若出血風(fēng)險(xiǎn)較低,三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月,后改為雙聯(lián)抗栓治療至術(shù)后1年,此后OAC單藥治療;若出血風(fēng)險(xiǎn)較高,建議三聯(lián)抗栓治療縮短至1個(gè)月,后雙聯(lián)抗栓治療至術(shù)后1年, 此后OAC單藥治療(推薦級(jí)別Ⅱa,證據(jù)級(jí)別C)。(3)房顫合并ACS未置入支架患者,建議OAC聯(lián)合單藥抗血小板治療至1年(推薦級(jí)別Ⅱa,證據(jù)級(jí)別C)。(4)房顫合并穩(wěn)定性冠心病無需置入支架的患者,則推薦OAC單藥治療??傊?,房顫合并ACS或行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)的患者,短期的三聯(lián)治療(OAC、阿司匹林及氯吡格雷)是必須的,部分患者可使用雙聯(lián)抗栓治療代替三聯(lián)治療,雙聯(lián)抗栓方案以O(shè)AC與氯吡格雷的聯(lián)合作為首要推薦,并建議盡量縮短雙聯(lián)或三聯(lián)治療的時(shí)間。上述指南推薦同樣適用于老年房顫合并冠心病患者[44]。

    有研究發(fā)現(xiàn),不同NOAC對(duì)冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)的影響存在差異。多項(xiàng)研究分析提示,利伐沙班有降低冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì),而達(dá)比加群酯則顯著增加患者冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率,關(guān)于阿哌沙班對(duì)冠狀動(dòng)脈事件的影響存在分歧[27,29,32,45]。因此,房顫合并冠心病患者在使用NOAC時(shí)更推薦利伐沙班,其可降低ACS患者死亡率。

    4.2 合并CKD的抗凝治療

    CKD在老年患者中并不少見,不僅增加房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),還增加出血風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析結(jié)果顯示,輕至中度的CKD(CKD2~3期)患者應(yīng)用NOAC后,其發(fā)生卒中、系統(tǒng)性栓塞及大出血的風(fēng)險(xiǎn)較華法林低[46],這類患者更適合應(yīng)用NOAC。

    而在嚴(yán)重CKD(肌酐清除率<25 ml/ min)和已經(jīng)開始血液透析的患者中,房顫患病率約為2.7人/每100人年,一旦發(fā)生房顫,其遠(yuǎn)期死亡率明顯增加[47]。目前,臨床上沒有NOAC在嚴(yán)重CKD及血液透析患者中應(yīng)用的研究,故對(duì)嚴(yán)重CKD患者不建議應(yīng)用NOAC。有研究分析顯示,血液透析患者應(yīng)用華法林可能增加卒中風(fēng)險(xiǎn)或是中性結(jié)果[48-49]。與此相反,另一項(xiàng)研究則顯示,腎替代治療的患者應(yīng)用華法林可以獲益[50]。因此,行血液透析的房顫患者應(yīng)用OAC的療效及安全性,仍有待大規(guī)模的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

    此外,老年房顫患者的腎功能隨著年齡增加而逐年下降,在抗凝期間應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)腎功能,以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量及重新進(jìn)行危險(xiǎn)分層。在對(duì)CKD 患者調(diào)整用藥劑量時(shí),還應(yīng)考慮其他影響藥動(dòng)學(xué)的因素,如年齡、體重、肝功能及是否同時(shí)使用與NOAC有相互作用的其他藥物。

    4.3 合并胃腸道疾病的抗凝治療

    對(duì)合并胃腸道疾病如消化性潰瘍、有消化道出血史或存在消化道高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者,在選擇NOAC時(shí),推薦選用消化道并發(fā)癥最低的阿哌沙班(5 mg、每日2次)或低劑量的依度沙班(30 mg、每日1次),并盡量避免使用達(dá)比加群酯。而服用達(dá)比加群酯時(shí)出現(xiàn)的消化道不良反應(yīng),可采用服藥時(shí)多飲水、與食物同服或聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑等方法避免。

    4.4 合并卒中的二級(jí)預(yù)防

    房顫患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)約為33%,在老年患者中更為常見,其中2/3為心源性栓塞,而1/3是粥樣硬化性血栓[51]。房顫患者發(fā)生卒中最重要的危險(xiǎn)因素有:年齡、既往栓塞性卒中病史或TIA[52]。因此,老年患者是卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的高危人群,具有上述危險(xiǎn)因素的患者,更應(yīng)該積極抗凝。

    一旦發(fā)生栓塞性卒中,抗凝藥在不同程度卒中的不同階段獲益不同,需慎重應(yīng)用。在大面積卒中的最初幾天,注射抗凝藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)超過其卒中預(yù)防的獲益,而TIA或小面積卒中患者可從早期抗凝或繼續(xù)抗凝治療中獲益。因此,2016年ESC房顫管理指南指出,房顫患者發(fā)生卒中后不推薦即刻開始肝素或低分子肝素抗凝治療[17]。卒中發(fā)生后1~12 d內(nèi),是否抗凝取決于卒中的嚴(yán)重程度[53]。中至重度缺血性卒中患者有較高的腦出血風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)當(dāng)反復(fù)進(jìn)行影像學(xué)檢查及多學(xué)科評(píng)估,短期中斷抗凝治療3~12 d,期間用阿司匹林替代卒中的二級(jí)預(yù)防,反復(fù)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)以確定啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)機(jī)[17]。

    與其他類型的卒中相比,房顫所致的卒中復(fù)發(fā)率更高。房顫患者卒中后的二級(jí)預(yù)防仍離不開抗凝?,F(xiàn)有證據(jù)表明,房顫患者在卒中發(fā)生4~8周后可重新啟動(dòng)抗凝治療,尤其是當(dāng)出血原因和相關(guān)危險(xiǎn)因素已得到控制時(shí),這樣可減少卒中復(fù)發(fā),降低死亡率[54]??鼓幬锟蛇x用VKA或NOAC,而更推薦NOAC治療,尤其是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證的利伐沙班或阿哌沙班,主要由于其顱內(nèi)出血和出血性卒中的發(fā)生率更低。但是,不推薦聯(lián)合OAC與抗血小板藥物進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防[17]。

    4.5 合并跌倒風(fēng)險(xiǎn)及癡呆風(fēng)險(xiǎn)的抗凝治療

    老年患者是跌倒的高危人群(包括癡呆、行動(dòng)不便患者),跌倒后可能導(dǎo)致出血,尤其是顱內(nèi)出血,嚴(yán)重者危及生命。但尚未有明確證據(jù)表明上述情況明顯增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),而且臨床研究也證實(shí),抗凝治療為高齡房顫患者提供了臨床凈獲益(包括有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的人群)。因此,僅在患者有嚴(yán)重跌倒風(fēng)險(xiǎn)(如癲癇或嚴(yán)重多系統(tǒng)萎縮伴向后跌倒)時(shí)不建議抗凝,癡呆患者在其看護(hù)者不能保證其依從性時(shí)亦不建議抗凝[17]。在選擇抗凝藥時(shí),建議選用顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較低的NOAC。

    5 抗凝引起出血的治療對(duì)策

    出血是所有抗凝藥不可避免的不良反應(yīng),應(yīng)根據(jù)出血的部位和嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化處理:(1)輕度或局部出血患者,可考慮短時(shí)間停藥或推遲下次服藥時(shí)間,并應(yīng)注意篩查有無合并用藥(如抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥物等)加重出血,及時(shí)停用相關(guān)藥物,并可采取局部壓迫止血。(2)中、重度出血時(shí)應(yīng)立即停藥,服藥2 h以內(nèi)可給予活性炭或洗胃以減少藥物吸收,并采用輸液、成分輸血等常規(guī)支持治療。局部壓迫止血、外科手術(shù)止血也是非常有效的措施。如果服用達(dá)比加群酯,可通過水化、利尿及血液透析清除,但是Xa因子抑制藥用血液透析清除效果不佳。由于NOAC半衰期較短,一般在停藥后12~24 h,體內(nèi)凝血功能也可恢復(fù)正常。(3)危及生命的大出血,需使用凝血酶原復(fù)合物濃縮物(PCC)、活化的PCC或活化的基因重組Ⅶ因子對(duì)抗NOAC的抗凝作用[36],并根據(jù)情況決定是否采取外科手術(shù)止血。此外,華法林過量所導(dǎo)致的出血可注射維生素K進(jìn)行拮抗,而輸注新鮮冰凍血漿亦可迅速糾正凝血功能。NOAC的特異性拮抗藥尚處在研究階段,只有達(dá)比加群酯有特異性拮抗藥idarucizumab,于2015年10月在美國上市,用于急診手術(shù)、介入性操作或出現(xiàn)無法控制、危及生命的出血。

    綜上所述,老年房顫患者作為一個(gè)特殊群體,具有發(fā)生缺血性卒中和出血的雙向風(fēng)險(xiǎn),且服用抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)高于非老年患者。因此,臨床醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行抗凝決策時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡利弊,積極與患者及家屬溝通,制定個(gè)體化抗凝方案。治療期間還應(yīng)密切監(jiān)測(cè),反復(fù)評(píng)估卒中及出血風(fēng)險(xiǎn),及時(shí)調(diào)整OAC劑量。近年來,NOAC的問世為抗凝治療帶來了新的前景,其在老年非瓣膜病房顫患者中的應(yīng)用總體安全有效,但是其遠(yuǎn)期療效及長期安全性還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。此外,老年房顫患者應(yīng)用OAC發(fā)生出血后的再應(yīng)用策略仍有待臨床試驗(yàn)再評(píng)價(jià)。

    [1] Crandall MA, Bradley DJ, Packer DL, et al. Contemporary management of atrial fibrillation:update on anticoagulation and invasive management strategies. Mayo Clin Proc, 2009, 84(7): 643-662.

    [2] Turagam MK, Velagapudi P, Alpert MA. Does exercise cause atrial fibrillation? Int J Cardiol, 2015, 181:245-246.

    [3] Lip GYH, Brechin CM, Lane DA. The global burden of atrial fibrillation and stroke: a systematic review of the epidemiology of atrial fibrillation in regions outside north America and Europe. Chest, 2012, 142(6): 1489-1498.

    [4] Zhou Z, Hu D. An epidemiological study on the prevalence of atrial fibrillation in the Chinese population of mainland China. J Epidemiol, 2008, 18(5): 209-216.

    [5] Mitrousi K, Lip GYH, Apostolakis S. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients: implications in thromboprophylaxis in the era of novel oral anticoagulants. J Atr Fibrillation, 2013, 6(1):783.

    [6] Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007, 146(12): 857-867.

    [7] 張澍, 楊艷敏, 黃從新, 等. 中國心房顫動(dòng)患者的卒中預(yù)防規(guī)范. 中華心律失常學(xué)雜志, 2015, 19(3): 162-173.

    [8] 李莉. 迷宮手術(shù)治療瓣膜病心房顫動(dòng). 中華心血管病雜志, 2002,30(4): 200-201.

    [9] Hu D, Sun Y. Epidemiology, risk factors for stroke, and management of atrial fibrillation in China. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(10): 865-868.

    [10] Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, et al.Stroke severity in atrial fibillation. The Framingham study. Stroke, 1996, 27(10): 1760-1764.

    [11] 孫藝紅,胡大一.非瓣膜性心房顫動(dòng)患者全球抗凝注冊(cè)研究中國亞組基線數(shù)據(jù)分析. 中華心血管病雜志, 2014, 42(10): 846-850.

    [12] Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet,2007, 370(9586): 493-503.

    [13] Marinigh R, Lip GY, Fiotti N, et al. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients: implications for thromboprophylaxis. J Am Coll Cardiol, 2010, 56(11): 827-837.

    [14] Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2009, 151(5): 297-305.

    [15] Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: A report from the Swedish atrial fibrillation cohort study. Circulation, 2012, 125(19): 2298-2307.

    [16] Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guideline for the management of atrial fibrillation:the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC). Eur Heart J, 2010, 31(19): 2369-2429.

    [17] Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016, 37(38): 2893-2962.

    [18] Sj?lander S. Sj?lander A. Svensson PJ, et al. Atrial fibrillation patients do not benefit from acetylsalicylic acid. Europace, 2014, 16(5):631-638.

    [19] Reddy VY, M?bius-Winkler S,, Miller MA, et al. Left atrial appendage closure with the Watchman device in patients with a contraindication for oral anticoagulation: the ASAP study (ASA plavix feasibility study with Watchman left atrial appendage closure technology). J Am Coll Cardiol, 2013, 61(25): 2551-2556.

    [20] Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, et al. Parenteral anticoagulants: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest,2008, 133(6 Suppl):141S-159S.

    [21] January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(21): e1-e76.

    [22] Lip GY, Huber K, Andreotti F, et al. Antithrombotic management of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary stenting: executive summary- a consensus document of the European Society of Cardiology working group on thrombosis,endorsed by the European Heart Rhythm Association (EHRA)and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J, 2010, 31(11): 1311-1318.

    [23] 老年人心房顫動(dòng)診治中國專家建議寫作組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì),中華老年醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì). 老年人心房顫動(dòng)診治中國專家建議(2011). 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2012, 30(4): 894-908.

    [24] 馬長生. 心房顫動(dòng)抗凝治療的新觀點(diǎn)和新指南. 中國循環(huán)雜志, 2011, 26(5): 325-327.

    [25] Dlott JS, George RA, Huang X, et al. National assessment of warfarin anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation, 2014, 129(13): 1407-1414.

    [26] Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, et al. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Eur Heart J, 2005, 26(22): 2422-2434.

    [27] Halperin JL, Hankey GJ, Wojdyla DM, et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the rivaroxaban once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation(ROCKET AF). Circulation, 2014, 130(2): 138-146.

    [28] Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369(22): 2093-2104.

    [29] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365(11): 981-992.

    [30] Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 364(9): 806-817.

    [31] Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy(RE-LY) trial. Circulation,2011, 123(21): 2363-2372.

    [32] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361(12): 1139-1151.

    [33] Culebras A. Messé SR. Chaturvedi S, et al. Summary of evidence-based guideline update: prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2014, 82(8): 716-724.

    [34] Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, et al. Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 2. Eur Heart J, 2016, [Epub ahead of print].

    [35] Wittkowsky AK. New oral anticoagulants: a practical guide for guide for clinicians. J Thromb Thrombolysis, 2010, 29(2): 182-191.

    [36] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 非瓣膜病心房顫動(dòng)患者新型口服抗凝藥的應(yīng)用中國專家共識(shí), 中華心律失常學(xué)雜志, 2014,18(5): 321-329.

    [37] Biteker M, Baaran ?, Dogan V, et al. Real-world clinical characteristics and treatment patterns of individuals aged 80 and older with nonvalvular atrial fibrillation: results from the real-life multicenter survey evaluating stroke study. J Am Geriatr Soc, 2017,[Epub ahead of print].

    [38] Zielonka A, Tkaczyszyn M, Mende M, et al. Atrial fibrillation in outpatients with stable coronary artery disease: results from the multicenter RECENT study. Pol Arch Med Wewn, 2015, 125(3): 162-171.

    [39] Schmitt J, Duray G, Gersh BJ, et al. Atrial fibrillation in acute myocardial infarction: a systematic review of the incidence, clinical features and prognostic implications. Eur Heart J, 2009, 30(9):1038-1045.

    [40] van Diepen S, Widimsky P, Lopes RD, et al. Transfer times and outcomes in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction undergoing interhospital transfer for primary percutaneous coronary intervention: APEX-AMI insights. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2012, 5(4): 437-444.

    [41] Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines: an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention, 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease, 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. Circulation, 2016, 134(10):e123-e155.

    [42] Gao F, Zhou YJ, Wang ZJ, et al. Meta-analysis of the combination of warfarin and dual antiplatelet therapy after coronary stenting in patients with indications for chronic oral anticoagulation. Int J Cardiol, 2011, 148(1): 96-101.

    [43] Gibson CM, Pinto DS, Chi G, et al. Recurrent hospitalization among patients with atrial fibrillation undergoing intracoronary stenting treated with 2 treatment strategies of rivaroxaban or a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy. Circulation, 2017, 135(4): 323-333.

    [44] 羅羽慧, 崔坤, 梅霞. 高齡冠心病合并房顫患者不同抗栓治療方案的療效及安全性研究.重慶醫(yī)學(xué), 2017, 46(5): 607-608.

    [45] Cavender MA, Gibson CM, Braunwald E, et al. The effect of rivaroxaban on myocardial infarction in the ATLAS ACS 2 - TIMI 51 trial. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2015, 4(5):468-474.

    [46] Del-Carpio Munoz F, Gharacholou SM, Munger TM, et al. Meta-analysis of renal function on the safety and efficacy of novel oral anticoagulants for atrial fibrillation. Am J Cardiol, 2016, 117(1):69-75.

    [47] Zimmerman D, Sood MM, Rigatto C, et al. Systematic review and meta-analysis of incidence, prevalence and outcomes of atrial fibrillation in patients on dialysis. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27(10): 3816-3822.

    [48] Marinigh R, Lane DA, Lip GY. Severe renal impairment and stroke prevention in atrial fibrillation: implications for thromboprophylaxis and bleeding risk. J Am Coll Cardiol, 2011, 57(12): 1339-1348.

    [49] Shah M, Avgil Tsadok M, Jackevicius CA, et al. Warfarin use and the risk for stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing dialysis. Circulation, 2014, 129(11): 1196-1203.

    [50] Bonde AN, Lip GY, Kamper AL, et al. Net clinical benefit of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease: a nationwide observational cohort study. J Am Coll Cardiol, 2014,64(23): 2471-2482.

    [51] Lip GY, Lim HS. Atrial fibrillation and stroke prevention. Lancet Neurol, 2007, 6(11): 981-993.

    [52] Hijazi Z, Lindb?ck J, Alexander JH, et al. The ABC (age, biomarkers, clinical history) stroke risk score: a biomarker-based risk score for predicting stroke in atrial fibrillation. Eur Heart J, 2016, 37(20): 1582-1590.

    [53] Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2013, 15(5): 625-651.

    [54] Nielsen PB, Larsen TB, Skj?th F, et al. Restarting anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke, mortality, and bleeding: a nationwide cohort study. Circulation, 2015, 132(6):517-525.

    10.3969/j.issn.1004-8812.2017.07.007

    首都臨床特色應(yīng)用研究(Z171100001017203)

    100730 北京,北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心

    楊杰孚,Email:yangjiefu2011@126.com

    R541.75

    2017-05-01)

    猜你喜歡
    抗栓華法林房顫
    老年房顫患者,日常有哪些注意事項(xiàng)
    藥師帶您揭開華法林的面紗
    預(yù)防房顫有九“招”
    大眾健康(2017年8期)2017-08-23 21:18:22
    陣發(fā)性房顫應(yīng)怎樣治療
    老友(2017年7期)2017-08-22 02:36:30
    冠心病患者四聯(lián)抗栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)的觀察及護(hù)理
    華法林出血并發(fā)癥相關(guān)藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展
    中藥影響華法林抗凝作用的研究進(jìn)展
    房顫合并急性冠脈綜合征患者的藥物抗栓治療進(jìn)展
    中國藥房(2016年29期)2016-02-01 03:39:14
    腦梗死應(yīng)用辛伐他汀聯(lián)合抗栓治療的臨床觀察
    房顫伴室內(nèi)差異性傳導(dǎo)與室性早搏的鑒別
    麻豆成人午夜福利视频| 91久久精品国产一区二区成人| 少妇的逼好多水| 精品久久久久久久久av| 精品免费久久久久久久清纯| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 国产成年人精品一区二区| 欧美日韩乱码在线| 草草在线视频免费看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 黄色配什么色好看| 亚洲,欧美,日韩| 午夜精品一区二区三区免费看| 中文字幕久久专区| 色尼玛亚洲综合影院| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品久久视频播放| 国产精品日韩av在线免费观看| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成年人精品一区二区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲av美国av| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产老妇女一区| 麻豆成人av在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲av五月六月丁香网| 91字幕亚洲| 午夜a级毛片| av在线天堂中文字幕| 精品一区二区三区视频在线| 免费一级毛片在线播放高清视频| 精品福利观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 桃红色精品国产亚洲av| 一区二区三区免费毛片| 午夜精品久久久久久毛片777| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 脱女人内裤的视频| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 日韩欧美在线乱码| 日韩欧美在线乱码| 国产熟女xx| 91九色精品人成在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 色5月婷婷丁香| 757午夜福利合集在线观看| 少妇高潮的动态图| 亚洲,欧美,日韩| 岛国在线免费视频观看| 丰满的人妻完整版| 男女下面进入的视频免费午夜| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲av.av天堂| 国产欧美日韩精品亚洲av| or卡值多少钱| 夜夜爽天天搞| 亚洲精品成人久久久久久| 精品人妻视频免费看| 亚洲激情在线av| 亚洲av熟女| 又爽又黄无遮挡网站| 久久久久免费精品人妻一区二区| 五月伊人婷婷丁香| 夜夜爽天天搞| 亚洲不卡免费看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 午夜福利欧美成人| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲无线观看免费| av欧美777| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久伊人香网站| 亚洲av二区三区四区| 国产不卡一卡二| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久99热6这里只有精品| 欧美日本视频| 国产野战对白在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 性欧美人与动物交配| 特级一级黄色大片| 国内揄拍国产精品人妻在线| 俺也久久电影网| 色尼玛亚洲综合影院| 小说图片视频综合网站| 在线免费观看的www视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 午夜久久久久精精品| www日本黄色视频网| 日韩免费av在线播放| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲美女视频黄频| 一二三四社区在线视频社区8| www.999成人在线观看| 亚洲18禁久久av| 国产一区二区激情短视频| 我要搜黄色片| 一区二区三区四区激情视频 | 长腿黑丝高跟| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 免费人成在线观看视频色| 麻豆久久精品国产亚洲av| 天堂动漫精品| 一级黄片播放器| 成人精品一区二区免费| 亚洲成人中文字幕在线播放| a在线观看视频网站| 日韩欧美国产在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 制服丝袜大香蕉在线| 午夜激情福利司机影院| 午夜日韩欧美国产| av国产免费在线观看| 日韩av在线大香蕉| 国产久久久一区二区三区| 在线a可以看的网站| 国产精品,欧美在线| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲欧美日韩高清在线视频| av天堂在线播放| 免费观看人在逋| 性欧美人与动物交配| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美bdsm另类| 国产淫片久久久久久久久 | 久久亚洲精品不卡| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品不卡视频一区二区 | 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲中文字幕日韩| 露出奶头的视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 婷婷精品国产亚洲av| 婷婷六月久久综合丁香| 麻豆成人午夜福利视频| 人人妻人人看人人澡| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日韩高清综合在线| 亚洲午夜理论影院| 日韩成人在线观看一区二区三区| www.www免费av| 日韩大尺度精品在线看网址| 日韩欧美 国产精品| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 在线看三级毛片| 亚洲最大成人中文| 亚洲av免费在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 99久久精品一区二区三区| 日韩欧美国产一区二区入口| 夜夜爽天天搞| 免费一级毛片在线播放高清视频| 婷婷色综合大香蕉| 欧美成狂野欧美在线观看| 色综合婷婷激情| 久久人人精品亚洲av| 精品午夜福利在线看| 久久久久久大精品| 天天一区二区日本电影三级| 国产精品国产高清国产av| 亚洲专区国产一区二区| 99国产极品粉嫩在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美一区二区亚洲| 成年人黄色毛片网站| 色综合欧美亚洲国产小说| 色综合婷婷激情| 亚洲成人久久性| 国产一区二区在线观看日韩| a级毛片a级免费在线| 男人的好看免费观看在线视频| 色av中文字幕| 亚洲无线观看免费| 日韩精品青青久久久久久| 日本a在线网址| 欧美国产日韩亚洲一区| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产黄色小视频在线观看| 国产三级黄色录像| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲精品色激情综合| 日韩有码中文字幕| 日本熟妇午夜| 亚洲av成人av| 又爽又黄无遮挡网站| 又紧又爽又黄一区二区| 国产精品三级大全| 亚洲人成网站在线播| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| a级毛片a级免费在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 97碰自拍视频| 成人无遮挡网站| 国产激情偷乱视频一区二区| 日韩中字成人| 无人区码免费观看不卡| 成人国产综合亚洲| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 国产av一区在线观看免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美激情在线99| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 88av欧美| 国产69精品久久久久777片| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 天堂影院成人在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 日日干狠狠操夜夜爽| 色视频www国产| 亚洲无线观看免费| 两个人的视频大全免费| 亚洲精品在线美女| 日韩欧美三级三区| 午夜老司机福利剧场| 日本在线视频免费播放| 伦理电影大哥的女人| 中文亚洲av片在线观看爽| 一进一出好大好爽视频| 一区二区三区四区激情视频 | 精品日产1卡2卡| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产免费一级a男人的天堂| 国产免费av片在线观看野外av| 久久亚洲真实| 午夜福利成人在线免费观看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| eeuss影院久久| 51午夜福利影视在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 看黄色毛片网站| 国产av在哪里看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 校园春色视频在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 在线观看一区二区三区| 深爱激情五月婷婷| 免费在线观看成人毛片| 色av中文字幕| 又黄又爽又免费观看的视频| 一区二区三区激情视频| av欧美777| 免费观看人在逋| 中文在线观看免费www的网站| 久久精品人妻少妇| 亚洲五月天丁香| 美女被艹到高潮喷水动态| 五月伊人婷婷丁香| 国内精品久久久久久久电影| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲av免费高清在线观看| 色5月婷婷丁香| 五月玫瑰六月丁香| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 一级a爱片免费观看的视频| 麻豆国产av国片精品| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲av熟女| 国产精品不卡视频一区二区 | 免费av观看视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 日韩欧美在线二视频| 午夜影院日韩av| 久99久视频精品免费| 在线观看66精品国产| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美高清成人免费视频www| 欧美黑人欧美精品刺激| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲avbb在线观看| 深夜a级毛片| 三级毛片av免费| 全区人妻精品视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产午夜精品论理片| 色哟哟·www| 国产在视频线在精品| 精品人妻视频免费看| 无人区码免费观看不卡| 亚洲专区中文字幕在线| 日韩有码中文字幕| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 三级国产精品欧美在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲专区国产一区二区| 国产精品久久视频播放| 免费av不卡在线播放| 制服丝袜大香蕉在线| 赤兔流量卡办理| 欧美精品国产亚洲| 国产高清三级在线| 国产av在哪里看| 中亚洲国语对白在线视频| 如何舔出高潮| 欧美成人a在线观看| 校园春色视频在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 草草在线视频免费看| 午夜免费激情av| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲欧美日韩无卡精品| 性色avwww在线观看| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲精华国产精华精| 一本精品99久久精品77| 亚洲成人免费电影在线观看| eeuss影院久久| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 成人三级黄色视频| 国产精品精品国产色婷婷| 国产精品久久电影中文字幕| 色5月婷婷丁香| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 波多野结衣高清作品| 老司机深夜福利视频在线观看| 悠悠久久av| 性色av乱码一区二区三区2| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 一区二区三区激情视频| 97热精品久久久久久| 国产在线男女| 91麻豆精品激情在线观看国产| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 婷婷精品国产亚洲av| 少妇的逼好多水| 一级av片app| 色哟哟哟哟哟哟| 毛片女人毛片| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 亚洲五月婷婷丁香| 18+在线观看网站| 最新中文字幕久久久久| 51国产日韩欧美| 日本黄大片高清| 制服丝袜大香蕉在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 免费电影在线观看免费观看| 国产视频内射| 亚洲,欧美,日韩| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久精品国产自在天天线| 国产视频内射| 麻豆久久精品国产亚洲av| 两个人视频免费观看高清| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 特级一级黄色大片| 偷拍熟女少妇极品色| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 欧美日韩黄片免| 99国产精品一区二区蜜桃av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| www.999成人在线观看| 校园春色视频在线观看| 国产主播在线观看一区二区| xxxwww97欧美| 久久久久久九九精品二区国产| 日韩亚洲欧美综合| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 搡老熟女国产l中国老女人| 一进一出好大好爽视频| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 黄色视频,在线免费观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 一a级毛片在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 国产精品人妻久久久久久| 色哟哟·www| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲精品在线观看二区| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲经典国产精华液单 | 哪里可以看免费的av片| 校园春色视频在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲最大成人手机在线| 国产日本99.免费观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产精品久久久久久久电影| 又粗又爽又猛毛片免费看| 日韩欧美三级三区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 在线观看午夜福利视频| 又爽又黄无遮挡网站| 黄色一级大片看看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 日本免费a在线| 亚洲成人久久爱视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲精品粉嫩美女一区| 日韩 亚洲 欧美在线| av在线老鸭窝| 国产激情偷乱视频一区二区| 午夜a级毛片| 亚洲欧美激情综合另类| 日本黄色视频三级网站网址| 宅男免费午夜| 变态另类丝袜制服| 国产伦人伦偷精品视频| 两人在一起打扑克的视频| 丰满乱子伦码专区| 国产精品一及| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产亚洲av嫩草精品影院| 又爽又黄无遮挡网站| 日韩国内少妇激情av| 亚洲真实伦在线观看| 九色成人免费人妻av| 51国产日韩欧美| netflix在线观看网站| 嫩草影视91久久| 国产黄色小视频在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产av麻豆久久久久久久| 免费看a级黄色片| 极品教师在线免费播放| 久久99热6这里只有精品| 国产精品99久久久久久久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| 最近视频中文字幕2019在线8| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 午夜视频国产福利| 久久香蕉精品热| 国产一区二区在线av高清观看| 成人av在线播放网站| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美黑人巨大hd| 亚洲欧美日韩高清专用| 色尼玛亚洲综合影院| 日本五十路高清| 免费观看人在逋| 免费黄网站久久成人精品 | 午夜福利18| 高清毛片免费观看视频网站| 别揉我奶头 嗯啊视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美在线一区亚洲| 一个人免费在线观看的高清视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 高潮久久久久久久久久久不卡| 婷婷色综合大香蕉| 婷婷丁香在线五月| 国产乱人视频| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 99久久成人亚洲精品观看| 在线天堂最新版资源| 性插视频无遮挡在线免费观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲精品在线观看二区| 青草久久国产| 日本成人三级电影网站| 免费看美女性在线毛片视频| 91在线观看av| 亚洲自偷自拍三级| 又爽又黄无遮挡网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 少妇丰满av| 国产亚洲av嫩草精品影院| 看免费av毛片| 精品国产三级普通话版| 日韩高清综合在线| 波多野结衣巨乳人妻| 国产一区二区在线观看日韩| 一边摸一边抽搐一进一小说| 99久久精品一区二区三区| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 搞女人的毛片| 国产私拍福利视频在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲,欧美精品.| 麻豆av噜噜一区二区三区| 欧美日韩综合久久久久久 | 1000部很黄的大片| 国产欧美日韩一区二区三| 久9热在线精品视频| 看片在线看免费视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 热99在线观看视频| 久久99热6这里只有精品| 欧美不卡视频在线免费观看| 成人三级黄色视频| 国产69精品久久久久777片| 亚洲经典国产精华液单 | 成人av在线播放网站| 国产精品乱码一区二三区的特点| 亚洲美女视频黄频| 国产精华一区二区三区| 99久久精品一区二区三区| 亚洲精品色激情综合| 国产真实乱freesex| 伦理电影大哥的女人| 此物有八面人人有两片| 中亚洲国语对白在线视频| 成年版毛片免费区| 最近视频中文字幕2019在线8| 99热这里只有精品一区| 午夜福利18| 日韩高清综合在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| 我的女老师完整版在线观看| 1024手机看黄色片| 韩国av一区二区三区四区| 丰满乱子伦码专区| 亚洲人与动物交配视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 一个人免费在线观看电影| 中文资源天堂在线| 99在线人妻在线中文字幕| 极品教师在线视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品久久久久久成人av| av天堂在线播放| 偷拍熟女少妇极品色| 久久国产精品人妻蜜桃| 一a级毛片在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久精品综合一区二区三区| 中出人妻视频一区二区| 久久精品91蜜桃| 一区二区三区免费毛片| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲,欧美精品.| 国内精品久久久久精免费| 一a级毛片在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲精品在线美女| 俄罗斯特黄特色一大片| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 成人性生交大片免费视频hd| av在线蜜桃| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产av不卡久久| xxxwww97欧美| 国产野战对白在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 欧美又色又爽又黄视频| 日韩欧美精品免费久久 | 天堂动漫精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 午夜精品在线福利| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产精品亚洲美女久久久| 哪里可以看免费的av片| 国产精品电影一区二区三区| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 亚洲自偷自拍三级| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久国产精品人妻蜜桃| 日本与韩国留学比较| 免费观看的影片在线观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 99热精品在线国产| 国内揄拍国产精品人妻在线| 丝袜美腿在线中文| 中文字幕高清在线视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 成人永久免费在线观看视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 91九色精品人成在线观看| 国产高清视频在线观看网站| 免费观看精品视频网站| 香蕉av资源在线| 免费在线观看亚洲国产| 日本 av在线| 欧美中文日本在线观看视频| 草草在线视频免费看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 色综合亚洲欧美另类图片| 中出人妻视频一区二区| 日本 av在线| 51国产日韩欧美| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 精品一区二区三区视频在线| 国产视频一区二区在线看| 国产淫片久久久久久久久 | 在线观看免费视频日本深夜| 精品一区二区三区视频在线| 色5月婷婷丁香| 久久久久久久午夜电影| 人人妻人人看人人澡| 精品久久久久久久久av| 亚洲美女搞黄在线观看 | 国产一区二区激情短视频|