藥物涂層球囊在冠狀動脈分支開口病變中的應(yīng)用

翟東東 高炬 張萌 劉鴻宇 王斌 曲濤

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·臨床研究·

藥物涂層球囊在冠狀動脈分支開口病變中的應(yīng)用

翟東東 高炬 張萌 劉鴻宇 王斌 曲濤

目的 評價藥物涂層球囊在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療分支開口病變(Medina 0,0,1型)的有效性和近期療效。方法 符合入選條件的患者共48例，隨機分為藥物涂層球囊(drug coated balloon，DCB)血管成形術(shù)治療組(DCB組)和切割球囊(cutting balloon，CB)血管成形術(shù)治療組(CB組)。DCB組應(yīng)用DCB擴張治療靶病變，CB組用CB擴張治療靶病變，分析比較術(shù)中即刻效果及遠期預(yù)后。結(jié)果 術(shù)前兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)中兩組間均無冠狀動脈穿孔、心臟壓塞、急性血栓事件發(fā)生。兩組病變血管最小內(nèi)徑(minimal lumen diameter，MLD)術(shù)前及術(shù)后即刻比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；DCB組的隨訪MLD[(1.8±0.2)mm比(1.5±0.3)mm，P=0.006]明顯優(yōu)于CB組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；隨訪期間無死亡、非致死性心肌梗死、血運重建發(fā)生。結(jié)論 在冠狀動脈分支開口病變治療中，DCB與CB治療相比，即刻效果相似，但近期療效優(yōu)于CB。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； 切割球囊； 藥物涂層球囊； 分支開口病變

冠狀動脈分支開口病變屬于冠狀動脈分叉病變中的0,0,1型(Medina分型)[1]，分支血管管徑一般較小，多在3 mm以下，病變多位于開口部位，因特殊的解剖特點，目前的介入治療方式存在諸多困難。支架置入術(shù)較常用，但因病變血管直徑較小、易形成支架內(nèi)血栓，同時因定位困難，極易影響到主支血管，甚至需要額外置入支架，增加術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率[2-4]。單純普通球囊擴張易造成不規(guī)則內(nèi)膜損傷和嚴重撕裂，而且擴張后易彈性回縮，再狹窄發(fā)生率高[5]。切割球囊(cutting balloon，CB)血管成形術(shù)的低壓擴張具有減輕血管彈性回縮及血管內(nèi)膜損傷較輕的優(yōu)點。既往研究顯示，與單純普通球囊擴張及支架置入術(shù)相比，CB血管成形術(shù)優(yōu)勢明顯，但再狹窄發(fā)生率仍高達37.5%～41.0%[5-6]。近年來，藥物涂層球囊(drug coated balloon，DCB)在我國已逐漸應(yīng)用，目前主要應(yīng)用于支架內(nèi)再狹窄[7-10]及小血管病變[11-14]等治療，因其能明顯降低再狹窄發(fā)生率，為臨床處理冠狀動脈分支開口病變提供了新的思路。本研究旨在探討DCB治療分支開口病變的有效性及近期療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年6月至2016年6月在航天中心醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)部住院的冠心病且擬行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI)患者。入選標準：(1) 符合1979年世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于缺血性心臟病的命名和診斷標準[13]；(2)年齡<80歲；(3)存在客觀的心肌缺血證據(jù)，如心電圖(靜息、動態(tài)或負荷試驗)出現(xiàn)典型性ST段改變，心肌核素或超聲心動圖檢查顯示灌注缺損和(或)室壁運動異常等；(4)經(jīng)選擇性定量冠狀動脈造影(quantitative coronary angiography，QCA)判斷分支開口狹窄至少>70%，且相應(yīng)主支血管無明顯狹窄，符合Medina分型0,0,1型病變；(5)同意接受PCI。排除標準：(1)年齡>80歲患者；(2)急性心肌梗死行急診PCI患者；(3)心源性休克患者；(4)嚴重腎功能不全患者；(5)碘過敏及PCI禁忌證患者；(6)預(yù)期壽命<3年且合并其他疾病患者；(7) QCA提示病變長度>10 mm，狹窄程度<70%，靶病變部位處主支血管存在病變，支架內(nèi)再狹窄。共入選患者48例，采用隨機數(shù)字表法隨機分組，分為DCB組及CB組。

1.2 研究方法

兩組患者術(shù)前常規(guī)服用阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次，持續(xù)7 d以上，如未達7 d，在術(shù)前24 h給予負荷劑量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg。手術(shù)開始時患者均給予肝素100 U/kg，術(shù)中每小時追加1000 U?；颊呔捎媒?jīng)右側(cè)橈動脈或股動脈入徑穿刺，均常規(guī)體位行冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查，判斷血管管腔口徑以QCA為準，根據(jù)情況可以應(yīng)用普通球囊進行預(yù)擴張。DCB組術(shù)中使用的球囊為紫杉醇DCB(德國貝朗醫(yī)療)，CB組術(shù)中使用的球囊為CB(波士頓科學(xué)國際有限公司)。DCB選擇直徑與血管直徑的比值為(0.8～1)∶1，盡快到達病變部位后，擴張時以每5秒遞增l atm(1 atm=101.325 kPa)速度擴張至6 atm，最大擴張壓力為8 atm，在最高壓力時持續(xù)30～60 s。CB使用方法為到達病變部位后以每5秒遞增l atm的速度緩慢擴張至4～6 atm，在最高壓力時持續(xù)10～15 s，必要時可以重復(fù)擴張。術(shù)后均服用阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次,持續(xù)12個月以上；術(shù)后6個月復(fù)查CAG。術(shù)后病變血管狹窄程度減少>20%，殘余狹窄<50%，主支血管未受影響，無死亡、急性心肌梗死或需急診冠狀動脈旁路移植術(shù)定義為球囊擴張成功。

1.3 觀察指標

收集患者臨床基線資料包括年齡、性別、冠心病家族史、病史及用藥情況等。經(jīng)QCA判斷并記錄病變部位、病變長度及基準血管直徑。記錄術(shù)前及術(shù)后即刻病變血管最小內(nèi)徑(minimal lumen diameter，MLD)、最大擴張壓及擴張時間等資料。術(shù)后6個月以?？崎T診或電話方式進行隨訪。臨床觀察終點為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)，包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死、靶病變血運重建(target lesion revaseularization，TLR)?；颊咝g(shù)后6個月后復(fù)查CAG，以QCA判斷并記錄靶病變MLD。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較(表1)

兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)，病史(冠心病家族史、高脂血癥、高血壓病、糖尿病)、吸煙、用藥情況(他汀類、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥、β阻滯藥)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 兩組患者靶血管造影結(jié)果比較(表2)

兩組患者均成功完成了CAG及PCI術(shù)，其中DCB組22例患者23處靶血管病變、CB組26例患者28處靶血管病變，QCA結(jié)果提示兩組的靶血管病變情況，包括病變部位、平均病變長度、基準血管直徑等指標，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

注：DCB，藥物涂層球囊；CB，切割球囊；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥；ARB，血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥

表2 兩組患者術(shù)中造影情況對比

注：DCB，藥物涂層球囊；CB，切割球囊

2.3 兩組患者手術(shù)結(jié)果及隨訪情況比較(表3)

DCB組和CB組手術(shù)成功率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。DCB組手術(shù)失敗1例，為球囊擴張術(shù)后內(nèi)膜撕裂，行置入支架術(shù)后成功。CB組手術(shù)失敗2例，其中1例為CB術(shù)后內(nèi)膜撕裂、術(shù)中觀察未影響血流，1例CB未通過病變，考慮與原病變鈣化嚴重有關(guān)。兩組在擴張前MLD及擴張后即刻MLD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (均P>0.05)。兩組患者住院期間各有1例不典型胸痛發(fā)作，但心電圖未見明顯改變。臨床隨訪6個月，兩組患者平均CAG隨訪率及CAG隨訪時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (均P>0.05)，且均未發(fā)生死亡、非致死性心肌梗死、TLR。DCB組隨訪MLD明顯優(yōu)于CB組[(1.8±0.2)mm比(1.5±0.3)mm，P=0.006]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組患者手術(shù)結(jié)果及隨訪情況對比

注：DCB，藥物涂層球囊；CB，切割球囊；MLD,病變血管最小內(nèi)徑； CAG，冠狀動脈造影

3 討論

冠狀動脈分支開口部位有較豐富的膠原纖維，因此，對分支開口病變進行介入治療時，其彈性回縮明顯高于冠狀動脈其他部位的病變，同時存在靶病變直徑較小、定位困難等解剖特點。目前常用的介入治療方法術(shù)中風險大、遠期再狹窄率高，冠狀動脈分支開口病變介入治療是目前棘手的問題。近年來，DCB作為一種新的介入治療技術(shù)在歐洲逐漸廣泛應(yīng)用于冠狀動脈及外周介入領(lǐng)域，在國內(nèi)也有多個 DCB 產(chǎn)品已經(jīng)或即將投入臨床使用。DCB 的出現(xiàn)為我國冠狀動脈疾病的治療提供了新的選擇[7]。

本研究中，應(yīng)用DCB血管成形術(shù)治療分支開口病變，與CB血管成形術(shù)治療相比，手術(shù)即刻效果兩者相似，但隨訪復(fù)查CAG發(fā)現(xiàn)DCB組6個月療效明顯優(yōu)于CB組，提示DCB治療有效降低晚期血管丟失率，既往研究也證實了這一點[14-15]。CB擴張壓力小、能減少血管內(nèi)膜的無序撕裂，手術(shù)即刻效果較好，但血管內(nèi)膜撕裂后，刺激血管平滑肌細胞(smooth muscle cells，SMC)向內(nèi)膜發(fā)生增殖、覆蓋，而SMC的過度增生，是造成血管內(nèi)再狹窄的重要因素[16]。同時，內(nèi)膜損傷后膠原暴露，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，促使白細胞和血小板在損傷部位的內(nèi)皮黏附、聚集，導(dǎo)致血管支架內(nèi)再狹窄，雖然CB血管成形術(shù)炎癥反應(yīng)較普通球囊擴張輕，但仍會導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄[17]。DCB的表面為對比劑及抗增殖藥物混合物，短時間的球囊擴張就可以引起持續(xù)的抗增殖作用。Scheller等[18]進行了DCB預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的動物實驗，結(jié)果顯示了紫杉醇DCB與血管壁接觸1 min可顯著降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，與單純普通球囊相比，紫杉醇DCB組的新生內(nèi)膜面積減少63%；涂層藥物在送入冠狀動脈循環(huán)系統(tǒng)擴張前僅丟失6%，擴張后大約80%的藥物快速從球囊傳遞至血管壁并保留較長時間，抗增殖藥物的短期暴露即可明顯阻斷早期的增生啟動因子，抑制細胞骨架生成，阻斷有絲分裂，有效抑制細胞快速增殖，還可抑制SMC遷移和表型改變，抑制內(nèi)膜增生性炎癥反應(yīng)，從而明顯減少晚期管腔丟失[19-20]。因此，DCB血管成形術(shù)遠期效果優(yōu)于CB血管成形術(shù)。

本研究中，DCB治療未出現(xiàn)冠狀動脈穿孔等嚴重并發(fā)癥，手術(shù)失敗l例，為球囊擴張后內(nèi)膜嚴重撕裂，原因考慮為術(shù)中患者不能耐受球囊擴張且術(shù)中擴張速度偏快、造成內(nèi)膜撕裂。本研究DCB使用過程中應(yīng)注意：DCB為一次性使用裝置，不能重復(fù)使用，要盡可能快地到達病變部位，應(yīng)用DCB前應(yīng)該使用普通球囊充分預(yù)擴張，同時可以增加患者缺血預(yù)適應(yīng)能力。如狹窄嚴重、普通球囊預(yù)擴張效果不滿意、可使用CB預(yù)處理。為減少夾層發(fā)生，無論普通球囊、CB還是DCB，操作時均應(yīng)遵循“低壓擴張、慢起慢放”原則，對術(shù)者操作的要求較高,當壓力升到4 atm后，稍停頓，然后以1 atm/5 s速度慢慢擴張球囊，擴張至6～8 atm，維持30～60 s(視患者耐受情況而定)，擴張結(jié)束后再緩慢減壓。

綜上所述，在冠狀動脈分支開口病變治療中，與CB相比，DCB同樣具有成功率高、安全、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點，同時遠期再狹窄率進一步減低，DCB適用于分支開口病變的PCI術(shù)。 盡管如此，DCB 仍存在一些問題有待解決， 例如: 關(guān)于 DCB 治療冠狀動脈原發(fā)病變的研究較少，觀察時間短，其證據(jù)強度還有待進一步加強; DCB 雖然能有效地抑制血管內(nèi)膜增生，但不能克服管壁彈性回縮，后者在再狹窄中起著重要作用。因此，目前對DCB需積累更多的臨床數(shù)據(jù)，尤其是中國人群中的研究證據(jù)，并在未來不斷完善產(chǎn)品的設(shè)計。由于本研究樣本量小，未進行長期隨訪，試驗結(jié)果具有一定局限性，DCB的使用是否具有更大獲益尚需進一步的研究。

[1] Medina A, Suárez de Lezo J, Pan M. A new classification of coronary bifurcation lesions. Rev Esp Cardiol, 2006,59(2):183.

[2] Muramatsu T，Tsukahara R，Ho M,et al．Efficacy of directional coronary atherectomy before stent implantation for coronary ostial lesions．J Invasive Cardiol，2000，12(9)：440-445．

[3] Brunel P, Martin G, Bressollette E, et al. “Inverted” provisional T stenting, a new technique for Medina 0,0,1 coronary bifurcation lesions: Feasibility and follow-up. EuroIntervention,2010，5(7):814-820.

[4] Zimarino M, Corazzini A, Ricci F, et al. Late thrombosis after double versus single drug-eluting stent in the treatment of coronary bifurcations: A meta-analysis of randomized and observational Studies. JACC Cardiovasc Interv,2013,6(7):687-695.

[5] Muramatsu T, Tsukahara R, Ho M, et al．Effectiveness of cutting balloon angioplasty for small vessels less than 3.0 mm in diameter. J Interv Cardiol,2002,15(4):281-286.

[6] Chung CM, Nakamura S, Tanaka K,et al．Comparison of cutting balloon vs stenting alone in small branch ostial lesions of native coronary arteries. Circ J,2003,67(1):21-25.

[7] 陳韻岱,王建安,劉斌，等.藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識.中國介入心臟病學(xué)雜志，2016,24(2)：61-67.

[8] Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J,2014,31(4):264-267.

[9] Siontis GC, Stefanini GG, Mavridis D, et al. Percutaneous coronary interventional strategies for treatment of in-stent restenosis: a network meta-analysis. Lancet,2015,386(9994):655-664.

[10] Scheller B, Ong PJ, Kleber F. Drug-coated balloon treatment as default strategy for DES-ISR. J Am Coll Cardiol,2016,67(3):346-347.

[11] Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, et al. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter. Clin Res Cardiol,2010,99(3):165-174.

[12] Latib A, Colombo A, Castriota F, et al. A randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxel-eluting stent in small coronary vessels: the BELLO (Balloon Elution and Late Loss Optimization) study. J Am Coll Cardiol,2012,60(24):2473-2480.

[13] Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease.Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization Task Force on Standardization of Clinical Nomenclature. Circulation,1979, 59(3):607-609.

[14] Agostoni P, Belkacemi A, Voskuil M,et al. Serial morphological and functional assessment of drug-eluting balloon for in-stent restenotic lesions: mechanisms of action evaluated with angiography, optical coherence tomography, and fractional flow reserve. JACC Cardiovasc Interv,2013,6(6):569-576.

[15] Nishiyama N, Komatsu T, Kuroyanagi T, et al. Clinical value of drug-coated balloon angioplasty for de novo lesions in patients with coronary artery disease. Int J Cardiol,2016,222:113-118.

[16] Gutman D, Golomb G. Liposomal alendronate for the treatment of restenosis. J Control Release,2012,161(2):619-627.

[17] Inoue T, Sakai Y, Hoshi K, et al. Lower expression of neutrophil adhesion molecule indicates less vessel wall injury and might explain lower restenosis rate after cutting balloon angioplasty. Circulation,1998,97(25):2511-2518.

[18] Scheller B, Speck U, Abramjuk C,et al. Paclitaxel balloon coating, a novel method for prevention and therapy of restenosis．Circulation,2004,110(7)：810-814．

[19] Bahl R, Indermuehle A, Froehlich GM,et al. Drug-eluting balloon for instent restenosis--the author′s reply. Heart,2013,99(24):1874-1875.

[20] Byrne RA, Neumann FJ, Mehilli J，et al．Paclitaxel-eluting balloons, paclitaxel-eluting stents, and balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting stent (ISAR-DESIRE 3): a randomised, open-label trial.Lancet,2013,38l (9865)：461-467．

Drug-coated balloon in small branch ostial lesions of coronary arteries

ZHAIDong-dong，GAOJu，ZHANGMeng，LIUHong-yu，WANGBin，QUTao.

DepartmentofCardiology，AerospaceCentralHospital,Beijing100049,China

Correspondingauthor：QUTao，Email:qutaol@126.com

Objective To evaluate the safety and efficacy of drug-coated balloon in small branch ostial lesions of coronary arteries(Medina type 0,0,1 lesion). Methods A total of 48 patients were enrolled in the study and they were randomly divided into the Drug-Coated Balloon (DCB) angioplasty group (22 cases) and the Cutting Balloon (CB) angioplasty group (26 cases). They underwent percutaneous coronary intervention ( PCI) with either DCB or with CB in small branch ostial lesions of coronary arteries respectively，The immediate outcomes and long-term efficacy were investigated. Results There were no statistical differences between the two groups in baseline clinical date before PCI. There were no coronary perforation, pericardial tamponade, acute thrombotic events in the two groups. There was no significant difference in minimal lumen diameter (MLD) immediately after PCI between the two groups.During follow-up angiography,the MLD in the DCB group was significantly larger than in the CB group [(1.8±0.2)mmvs. (1.5±0.3) mm,P=0.006]. There were no death, nonfatal myocardial infarction or revascularization recorded in the groups during 6 months of follow-up. Conclusion The immediate outcomes between DCB and CB were similar in small branch ostial lesions for coronary arteries angioplasty.The long-term efficacy of DCB angioplasty is better than CB angioplasty.

Percutaneous coronary intervention; Cutting balloon; Drug coated balloon; Small branch ostial lesions

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.07.005

中國航天科工集團公司醫(yī)療衛(wèi)生科研項目(2016-LCYL-005)

100049 北京，航天中心醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)部

曲濤,Email: qutaol@126.com

R541.4

2017-01-23)