氫嗎啡酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展

[摘要] 氫嗎啡酮是一種高選擇性純?chǔ)台C阿片受體激動(dòng)劑，在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛方面的效果顯著，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于傳統(tǒng)阿片類藥物。研究表明氫嗎啡酮可有效緩解剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛，促進(jìn)產(chǎn)婦早期康復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，并有助于增強(qiáng)母嬰關(guān)系。氫嗎啡酮在產(chǎn)科術(shù)后鎮(zhèn)痛領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。本文綜述氫嗎啡酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 氫嗎啡酮；剖宮產(chǎn)；術(shù)后鎮(zhèn)痛；多模式鎮(zhèn)痛；區(qū)域神經(jīng)阻滯

[中圖分類號(hào)] R614" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.20.030

剖宮產(chǎn)術(shù)是產(chǎn)科常見分娩方式之一。剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛不僅顯著影響產(chǎn)婦的康復(fù)質(zhì)量，還可影響產(chǎn)婦的心理狀態(tài)、情緒穩(wěn)定、與嬰兒的關(guān)系等。若術(shù)后疼痛未能有效緩解，可發(fā)展為慢性疼痛。因此，剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛管理在圍手術(shù)期至關(guān)重要。氫嗎啡酮是高選擇性μ–阿片受體激動(dòng)劑。本文闡述近年來氫嗎啡酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展，以期為臨床用藥提供參考。

1" 氫嗎啡酮的藥理特性

氫嗎啡酮作為一種半合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，具備多途徑給藥特性，包括口服、靜脈注射及椎管內(nèi)注射等。氫嗎啡酮通過抑制痛覺信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用。氫嗎啡酮在激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ–阿片受體的同時(shí)，通過細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體減少痛覺遞質(zhì)如谷氨酸等的釋放，進(jìn)而有效阻斷疼痛感知。與嗎啡不同，氫嗎啡酮代謝主要在肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶作用下，分解為無活性的代謝產(chǎn)物。氫嗎啡酮在急診、術(shù)后急性疼痛管理方面較嗎啡有更大優(yōu)勢(shì)。氫嗎啡酮通過硬膜外直接作用于脊髓層次阿片受體，在硬膜外的起效時(shí)間約為24min。氫嗎啡酮與局麻藥物如羅哌卡因聯(lián)合使用可縮短鎮(zhèn)痛起效時(shí)間，同時(shí)也能改善鎮(zhèn)痛效果。Manabe等^[1]研究表明氫嗎啡酮可激活G蛋白信號(hào)通路，抑制或減少G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白β-arrestin活性。這種偏向性激活特性可提高氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛時(shí)安全性和耐受性，減少因β-arrestin蛋白激活所致呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

氫嗎啡酮是一種強(qiáng)效生物阿片類藥物。氫嗎啡酮通過結(jié)合多種阿片受體發(fā)揮作用，主要與μ–阿片受體發(fā)生相互作用，其藥代學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)使其在緩解術(shù)后疼痛和癌性疼痛方面非常有效。此外氫嗎啡酮還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)延髓水平發(fā)揮作用，導(dǎo)致除鎮(zhèn)痛效應(yīng)外的呼吸抑制和咳嗽抑制不良反應(yīng)。其不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度呈劑量依耐性，并與個(gè)體差異有關(guān)。目前硬膜外用量通常不超過0.6mg，即可達(dá)到良好鎮(zhèn)痛效果。較嗎啡而言，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果更好，其鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的5～8倍；惡心、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率較嗎啡低，所致呼吸抑制不良反應(yīng)可被納諾酮拮抗，安全性較高。

2" 氫嗎啡酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

腰硬聯(lián)合麻醉是剖宮產(chǎn)術(shù)常用麻醉方式，硬膜外鎮(zhèn)痛因其便利性成為術(shù)后鎮(zhèn)痛常見選擇。盡管硬膜外鎮(zhèn)痛泵應(yīng)用廣泛，但其使用可限制產(chǎn)婦活動(dòng)，進(jìn)而增加術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)及其他并發(fā)癥的發(fā)生率。因此探索更安全有效的硬膜外鎮(zhèn)痛方式具有重要意義。單次硬膜外氫嗎啡酮可達(dá)到與硬膜外泵相似的鎮(zhèn)痛效果，兩種方式的鎮(zhèn)痛效果并無顯著差異，且氫嗎啡酮的使用劑量更少，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低^[2]。目前，剖宮產(chǎn)硬膜外鎮(zhèn)痛金標(biāo)準(zhǔn)是嗎啡。嗎啡在剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛中的療效已被證實(shí)。氫嗎啡酮是嗎啡衍生物，二者鎮(zhèn)痛效果相似。氫嗎啡酮硬膜外單次給藥已被推薦作為剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛替代方案。氫嗎啡酮經(jīng)硬膜外使用可產(chǎn)生強(qiáng)烈的“節(jié)段性”鎮(zhèn)痛效果。在達(dá)到相同鎮(zhèn)痛效果時(shí)，硬膜外給藥相對(duì)靜脈途徑所需藥物劑量更少，較小的藥物劑量即可達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果。與硬膜外使用局麻藥相比，注射阿片類藥物如氫嗎啡酮在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，不會(huì)引起產(chǎn)婦術(shù)后肌張力減退、本體感覺喪失或交感神經(jīng)阻滯，對(duì)產(chǎn)婦術(shù)后康復(fù)活動(dòng)影響較小。適當(dāng)阿片類藥物可改善患者的術(shù)后恢復(fù)體驗(yàn)，并降低進(jìn)一步鎮(zhèn)痛藥物需求。

2.1" 氫嗎啡酮椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)后皮膚瘙癢的影響

皮膚瘙癢是阿片類藥物在硬膜外使用時(shí)的常見不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與機(jī)體μ–受體激活及組胺釋放等有關(guān)。氫嗎啡酮與嗎啡的親脂性和鎮(zhèn)痛效果相似，但其親水性較低，因此向頭側(cè)擴(kuò)散相對(duì)較少，在產(chǎn)生相同鎮(zhèn)痛效果劑量下氫嗎啡酮的產(chǎn)后皮膚瘙癢概率更低，但較高劑量下同樣導(dǎo)致皮膚瘙癢及惡心等不良反應(yīng)。因此硬膜外使用氫嗎啡酮應(yīng)將劑量控制在安全范圍內(nèi)，慎用高劑量，嚴(yán)密觀察產(chǎn)婦體征，以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

2.2" 氫嗎啡酮硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)后應(yīng)激反應(yīng)的影響

受手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛、炎癥反應(yīng)等多因素影響，剖宮產(chǎn)術(shù)后機(jī)體釋放的激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等使其發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體對(duì)自身損傷所引發(fā)的保護(hù)性反應(yīng)，若應(yīng)激反應(yīng)過強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間過長可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷。甘育濤等^[3]研究表明在抑制疼痛和減輕炎癥因子水平方面，氫嗎啡酮較布托啡諾表現(xiàn)出更好的效果；特別是在術(shù)后12～24h，氫嗎啡酮可顯著降低白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子水平，展現(xiàn)出良好的抗炎作用。氫嗎啡酮可顯著降低皮質(zhì)醇和去甲腎上腺素氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，提示其對(duì)減輕術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)具有優(yōu)勢(shì)。劉華等^[4]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量氫嗎啡酮組大鼠的超氧化物歧化酶水平高于低劑量組，而丙二醛水平顯著降低，表明氫嗎啡酮具有抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。另有相關(guān)研究指出氫嗎啡酮用于超前鎮(zhèn)痛不僅可有效緩解術(shù)后疼痛，還能減輕手術(shù)相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)^[5]。

2.3" 硬膜外聯(lián)合氫嗎啡酮靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)后抑郁的影響

文金剛等^[6]研究發(fā)現(xiàn)相比單獨(dú)使用羅哌卡因，硬膜外聯(lián)合氫嗎啡酮剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后第3天、第6天和第42天的愛丁堡產(chǎn)后憂郁量表評(píng)分更低，提示該組合可在一定程度上緩解產(chǎn)婦的術(shù)后抑郁癥狀。其機(jī)制可能與氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果有關(guān)。此外，氫嗎啡酮還可通過對(duì)外側(cè)丘腦的作用促進(jìn)積極情緒反應(yīng)，常表現(xiàn)為愉悅、滿足、興趣等情感狀態(tài)，并伴隨生理、認(rèn)知和行為的積極變化，對(duì)產(chǎn)后情緒產(chǎn)生積極影響^[7]。

3" 氫嗎啡酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

氫嗎啡酮在肝臟中代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物均無活性，而嗎啡代謝生成的嗎啡–3–葡萄糖醛酸雖沒有鎮(zhèn)痛作用，但可引發(fā)不良反應(yīng)，導(dǎo)致嗎啡在臨床使用中藥效的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度出現(xiàn)差異。Meissner等^[8]研究顯示相較于氫嗎啡酮，嗎啡在靜脈注射后的1h內(nèi)鎮(zhèn)痛效果不顯著，但其呼吸抑制作用的強(qiáng)度高于延遲出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

3.1" 氫嗎啡酮對(duì)剖宮產(chǎn)患者自控靜脈鎮(zhèn)痛效果的影響

患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）是目前臨床上常用的鎮(zhèn)痛方式之一，可根據(jù)患者自身情況選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物，在PCIA中實(shí)現(xiàn)充分鎮(zhèn)痛的同時(shí)最大程度降低麻醉藥物帶來的不良反應(yīng)。PCIA中常用的阿片類藥物有舒芬太尼、氫嗎啡酮和羥考酮等。無背景劑量的氫嗎啡酮可達(dá)到與有背景劑量舒芬太尼相似的鎮(zhèn)痛效果。氫嗎啡酮可使用更低劑量達(dá)到與舒芬太尼相似的鎮(zhèn)痛效果，是PCIA阿片類藥物中的不錯(cuò)選擇。王一曌等^[9]研究兩種不同參數(shù)的氫嗎啡酮PCIA配置方案在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的差異，結(jié)果表明高劑量（0.3mg/kg）氫嗎啡酮PCIA可有效增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果而不增加不良反應(yīng)。Huang等^[10]建議將0.05mg/ml氫嗎啡酮與0.7mg/ml納布啡聯(lián)合應(yīng)用作為剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效方案，該方案不僅可有效緩解產(chǎn)后手術(shù)切口疼痛，還可有效減小內(nèi)臟痛、產(chǎn)婦術(shù)后宮縮痛。孟志明等^[11]在研究中使用含有10mg氫嗎啡酮、500mg曲馬多、10mg地塞米松和20mg甲氧氯普胺的PCIA方案，PCIA設(shè)置參數(shù)為：背景劑量2ml/h，自控劑量2ml/次、鎖定時(shí)間15min；研究顯示此用法不僅可有效緩解術(shù)后急、慢性疼痛，還可改善產(chǎn)婦術(shù)后情緒狀態(tài)。大量研究表明氫嗎啡酮通過PCIA使用可緩解產(chǎn)婦術(shù)后疼痛且不引起明顯不適，但其配方及使用參數(shù)尚未完全統(tǒng)一，目前尚無統(tǒng)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)氫嗎啡酮在PCIA中的具體劑量及參數(shù)配置。

3.2" 氫嗎啡酮靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)后哺乳的影響

氫嗎啡酮在短期靜脈給藥后對(duì)哺乳的影響較小，嬰兒通過母乳吸收到的藥物劑量極少，因此風(fēng)險(xiǎn)通常不大^[12]。然而使用過程中仍需密切監(jiān)測(cè)嬰兒狀況以確保安全。對(duì)哺乳期產(chǎn)婦，若需使用氫嗎啡酮進(jìn)行術(shù)后疼痛管理，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)新生兒有無喂養(yǎng)困難、嗜睡、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，保證嬰兒健康與安全。

3.3" 氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)后寒戰(zhàn)的影響

李科霖^[13]在剖宮產(chǎn)術(shù)嬰兒出生后靜脈給予產(chǎn)婦氫嗎啡酮聯(lián)合咪達(dá)唑侖，發(fā)現(xiàn)其可減少產(chǎn)婦寒顫的發(fā)生，有效降低牽拉痛的發(fā)生率，提升產(chǎn)婦舒適度，對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后快速恢復(fù)具有積極意義。

3.4" 氫嗎啡酮靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)肝功能的影響

氫嗎啡酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后PCIA中被廣泛應(yīng)用，主要經(jīng)葡萄糖醛酸化在肝臟中代謝。因此肝功能受損患者需謹(jǐn)慎使用，避免藥物蓄積導(dǎo)致代謝延遲和潛在不良反應(yīng)。通常情況下，阿片類藥物如氫嗎啡酮在正常治療劑量下不會(huì)對(duì)肝功能產(chǎn)生較大影響；然而在藥物過量情況下，可引起急性肝損傷。這種損傷并非由氫嗎啡酮直接造成，而是因其引發(fā)的呼吸抑制或休克等因素間接所致。對(duì)肝功能正常產(chǎn)婦，產(chǎn)后靜脈使用氫嗎啡酮通常不導(dǎo)致肝功能損傷。與大多數(shù)臨床使用阿片類藥物類似，氫嗎啡酮未與血清酶水平升高有顯著關(guān)聯(lián)，也無確鑿證據(jù)表明氫嗎啡酮可引起特發(fā)性急性或明顯肝損傷。

4" 氫嗎啡酮在剖宮產(chǎn)術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

多模式鎮(zhèn)痛作為一種常用的術(shù)后疼痛管理模式，通過整合多種鎮(zhèn)痛手段，為產(chǎn)婦提供安全、舒適的術(shù)后恢復(fù)環(huán)境，并有效減少阿片類藥物的使用及其相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。區(qū)域神經(jīng)阻滯是多模式鎮(zhèn)痛重要方式，具有緩解疼痛精準(zhǔn)、影響范圍小的優(yōu)點(diǎn)，有助于減少術(shù)后并發(fā)癥，保障產(chǎn)婦術(shù)后活動(dòng)能力。越來越多的臨床醫(yī)生將區(qū)域神經(jīng)阻滯作為術(shù)后鎮(zhèn)痛方式之一，該方式已被證實(shí)安全、有效且易于操作。氫嗎啡酮作為區(qū)域神經(jīng)阻滯佐劑，通過外周給藥不僅延長鎮(zhèn)痛效果，還可避免因氫嗎啡酮作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致惡心、呼吸抑制等全身不良反應(yīng)的發(fā)生。

氫嗎啡酮作為高選擇性μ–阿片受體激動(dòng)劑，在多種產(chǎn)科術(shù)后鎮(zhèn)痛方式中表現(xiàn)出顯著療效，其有效緩解術(shù)后疼痛的能力為產(chǎn)婦康復(fù)提供重要支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–02–05）

（修回日期：2025–03–26）

通信作者：阿良德，電子信箱：917407446@qq.com