血清 Hsp90α 聯(lián)合β2-MG檢測在結(jié)直腸癌早期診斷和預(yù)后評估中的應(yīng)用價值

中圖分類號：R735.3 文獻標志碼：A DOI：10.11958/2025117

Application value serum Hsp90x combined with β2-MG detection in early diagnosis and prognosis colorectal cancer

CAO Zhenzhen， YE Rui，LIU Jiayao，MENG Tong， SUNRong， XU Lingyao

Abstract： Objective To explore application value serum heat shock protein 9Oα（Hsp9Oα）combined with β2- microglobulin（β2-MG）detection in earlydiagnosisand prognosis colorectal cancer（CRC）.MethodsAtotal 101 patientswith CRC who receivedir first treatment wereselectedas CRC group （no surgery，radiorapy or chemorapybefore enrollment），1OO patients with benign colontumor admitedtoour hospital during same period were selected as benign tumor groupand 94 healthyindividuals who underwent physical examinations in ourhospital were used as control group.Thelevels serum Hsp9Oα and β2-MG inallsubjects were detectedbyELISA.Follow-up was conductedeverythreemonthswithinfirst twoyearsaftersurgery，andeverysixmonthsinthirdyearforatotalfollowup period 3years，andsurvival status CRC patients within 3 years was recorded.ROCcurve analysis was used to evaluatediagnostic value serum Hsp9Oαand β2-MGforCRC.TheKaplan-Meier methodwasused to draw survival curves CRC patients with diferent expresion levels Hsp9Oαand β2-MG.ResultsThe serum levels Hsp90α and β2-MG increased successively in control group， benign tumor group and CRC group（ Plt;0.05 ） There were nosignificant diferences inserumlevels Hsp9Oαandβ2-MGbetweenCRCpatientsdiferent genders，ges and lesion locations.The levels serum Hsp9Oα and β2-MG in patients with tumor diameter gt;5 cm， low differentiation degree，TNM stage II and lymph node metastasis were higher than those in patients with tumordiameter ?5 cm， moderate to high differentiation degree， TNM stage and no lymph node metastasis Plt;0.05 ）. The ROC results showed that combined diagnostic efficacy serum Hsp90α and β2-MG was superior to that serum Hsp9Oα or β2-MG alone （ Z=

2.433， 2.435， Plt;0.05 ）.Based on average expression levels serum Hsp9Oα and β2-MG in CRC patients （76.66 μg/L and 6.52μg/L ）， patients were divided into high expression group Hsp9Oα （59 cases）， lowexpression group Hsp90α （42cases）， high expression group β2-MG （63cases）and low expresson group β2-MG（38 cases）. Among 101 CRC patients，31 died and 7O survived，with a total survival rate 69.31% .The Kaplan-Meier survival curve showedthat3-year survivalrates patients with high expressionlevels Hsp9Oαand β2-MGwere lower than ose patients with low expression levels Hsp9Oα and β2-MG （ Plt;0.01 ）.ConclusionThe expression levels serum Hsp90α and β2-MGareboth elevated in CRC patients，and yare closely related to occurence，development and prognosis CRC.

Key words：colorectal neoplasms; HSP90 heat-shock proteins;beta 2-microglobulin; prognosis;arlydiagnosis

結(jié)直腸癌（CRC）源自大腸上皮黏膜，是胃腸道常見惡性腫瘤，2020年全球CRC新增約190萬例，與CRC相關(guān)死亡人數(shù)約90萬例，是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1-2]。CRC主要發(fā)生于直腸或直腸與乙狀結(jié)腸交界處，早期多發(fā)生在黏膜及其下層，在發(fā)病初期，癥狀隱匿性較強，患者多表現(xiàn)為腹脹、腹部不適及消化不良等非特異性癥狀。隨著病情進展，排便習(xí)慣亦發(fā)生改變，但這些早期預(yù)警信號往往因缺乏典型性而被患者忽視，多數(shù)病例確診時已為中晚期，患者的相對生存率從I一Ⅱ期的 90% 下降至Ⅲ—Ⅳ的不足 20% ，死亡風(fēng)險顯著上升[3-4]。因此，早期診斷和治療對提高CRC患者生存率、改善患者預(yù)后具有重要意義。結(jié)腸鏡檢查是診斷CRC的\"金標準”，但因其對操作者技術(shù)要求高且屬于有創(chuàng)操作，大規(guī)模全面篩查會造成衛(wèi)生資源的浪費[5-6]。因此，探尋高效、敏感的生物標志物對CRC進行早期診斷及預(yù)測預(yù)后是目前的重點和熱點。熱休克蛋白 （Hsp）90α 是細胞質(zhì)蛋白，作為一種新型腫瘤標志物在多種惡性腫瘤中呈高表達，并參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[]。β2-微球蛋白（β2-MG）是細胞膜主要組織相容性抗原的一部分，主要由淋巴細胞產(chǎn)生，近年來其與惡性腫瘤的關(guān)系廣受研究者關(guān)注[8]。目前，尚少見 Hsp90α 聯(lián)合β2-MG用于CRC早期診斷和預(yù)后評估的相關(guān)報道。基于此，本研究旨在探討 Hsp90α 、β2-MG聯(lián)合檢測在CRC早期診斷和預(yù)后評估中的應(yīng)用價值。

1對象與方法

1.1研究對象選取2018年2月—2020年12月我院收治的101例CRC患者為CRC組，其中男59例，女42例，年齡38＼～76歲，平均 （55.12±6.82 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BM I）20～25kg/m²"平均 （22.42±1.33）kg/m²"。納入標準：（1）病理診斷為CRC；（2）首次治療，人組前未行手術(shù)、放化療等治療；（3）具有完整的臨床及病理資料。排除標準：（1）免疫系統(tǒng)缺陷疾??；（2）結(jié)直腸手術(shù)史；（3）其他惡性腫瘤；（4）依從性差；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）凝血功能異常；（7）重要臟器功能不全。選取同期本院收治的100例結(jié)腸良性腫瘤患者為良性腫瘤組，其中男56例，女44例，年齡40＼～77歲，平均 （55.24±6.73） 歲，BMI21～26kg/m² ，平均 （22.24±1.21）kg/m² 。選取同期在本院健康體檢者94例為對照組，其中男51例，女43例，年齡40＼～78歲，平均 55.33±6.74） 歲， BMI21～25kg/m² ，平均 （22.36±1.18）kg/m²_o 3組性別 （χ²=0.347 ）、年齡（ _F=0.025 ）、BMI（ F=0.874 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ）。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核（編號：HUSOM2023-145），且患者知情同意。

1.2酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清 Hsp90α 、β2-MG水平抽取受試者入院后晨起或體檢當日空腹靜脈血 5mL 靜置 20min 后以 3500r/min 離心 10min ，分離并留取上清液，嚴格根據(jù)ELISA試劑盒操作說明測定血清Hsp90α、β2-MG水平。試劑盒分別購自上海雙贏生物科技有限公司、上海通蔚生物科技有限公司。

1.3資料收集收集101例CRC患者性別、年齡、病灶位置、腫瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理信息。比較不同臨床病理特征CRC患者血清Hsp90α、β2-MG水平。

1.4隨訪通過定期門診復(fù)診、電話或線上等方式隨訪，術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，第3年每6個月隨訪1次，共隨訪3年，統(tǒng)計CRC患者3年內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存狀況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以x+s表示，2組間比較行t檢驗，多組間比較行單因素方差分析，組間多重比較采用 SNK-q 檢驗；血清 Hsp90α 、β2-MG水平對CRC的診斷價值使用受試者工作特征（ROC）曲線分析，兩者聯(lián)合診斷與其獨立診斷CRC的曲線下面積（AUC）對比進行 Z 檢驗；Kaplan-Meier法繪制 Hsp90α 、β2-MG不同表達情況CRC患者的生存曲線，Log-rank檢驗比較高表達與低表達患者間的生存率差異。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.13組血清 水平比較對照組、良性腫瘤組、CRC組血清 Hsp90α 、β2-MG水平逐次升高 （Plt;0.05） ，見表1。

2.2不同臨床特征CRC患者血清 Hsp90α 、β2-MG水平比較不同性別、年齡、病灶位置CRC患者血清 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ ?Pgt; 0.05），腫瘤直徑 gt;5cm 、低分化程度、TNM分期Ⅲ期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清 Hsp90α 、β2-MG水平分別高于腫瘤直徑 ≤5cm 、中高分化程度、TNM分期I—Ⅱ期及淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者（ （Plt;0.05） ，見表2。

2.3血清 Hsp90α 、β2-MG對CRC的診斷價值ROC曲線結(jié)果顯示，血清 Hsp90α，β2-MG 單獨及聯(lián)合診斷CRC的診斷價值均較高，其中兩者聯(lián)合診斷的效能優(yōu)于單獨診斷（Z分別為2.433、2.435，均Plt;0.05， ，見圖1、表3。

2.4血清 Hsp90α，β2-MG 水平與CRC患者預(yù)后的關(guān)系101例CRC患者隨訪結(jié)束后，無失訪病例，死亡31例，生存70例，總生存率為 69.31% （70/101）。以CRC患者血清 Hsp90α β2-MG表達水平平均值

76.66μg/L，6.52μg/L 為界，將患者分為 Hsp90α 高表達組 （Hsp90α?76.66μg/L，59 例） ，Hsp90α 低表達組C Δ（Hsp90αlt;76.66μg/L ，42例）， β2-MG 高表達組（ β2-MG?6.52μg/L，6. 3例）、β2-MG低表達組（β2-MGlt;6.52μg/L，38 例）。 Hsp90α 高表達組3年生存率為 62.71% （37/59），低于 Hsp90α 低表達組3年生存率 78.57% （33/42）（ HR=4.603 ，95%CI： 1.583＼～13.366；Log-rank χ²=9.603 Plt;0.01 ），見圖2；β2-MG高表達組3年生存率為 60.32%（38/63） ，低于β2-MG低表達組3年生存率 84.21%（32/38）（HR=2.881，95%CI; 1.184＼～7.043;Log-rank χ²=6.055，Plt;0.01， ，見圖3。

3討論

CRC是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，隨著人們飲食習(xí)慣和生活方式的改變，許多國家的CRC發(fā)病率均逐漸升高，對人類健康構(gòu)成巨大威脅9。CRC早期病變多表現(xiàn)為直腸腺瘤、結(jié)直腸息肉等，發(fā)展過程較為隱匿，僅少數(shù)患者可早期診斷，易錯過最佳治療時期，臨床結(jié)局與預(yù)后較差[6，10]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診治是改善CRC患者預(yù)后、提高生存率的重要方式。目前結(jié)腸鏡檢仍是篩查CRC的金標準，然而此方法存在出血、穿孔等風(fēng)險，部分無癥狀高危人群存在排斥心理[1]。因此，探尋一種無創(chuàng)性、操作簡便快捷、敏感度和特異度高的診斷和預(yù)后判斷指標是目前亟待解決的重點。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進展，血清腫瘤標志物檢測被廣泛用于癌癥的早期診斷和預(yù)后評估，此方法具有簡便無創(chuàng)且易于普及、結(jié)果重復(fù)性強等優(yōu)點，患者接受度高[12]。Hsp又稱應(yīng)激蛋白，是機體細胞在受到多種物理和化學(xué)因素刺激后高度表達的一類蛋白[13]。 Hsp90α 是Hsp的一種，可在腫瘤細胞增殖、遷移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種惡性生物學(xué)行為中發(fā)揮重要調(diào)控作用[14]。張陽等[15]研究顯示， Hsp90α 在結(jié)腸癌組織中呈高表達，可能被用作結(jié)腸癌患者預(yù)后不良的潛在生物標志物。β2-MG為低分子量蛋白質(zhì)，其主要由淋巴細胞合成和分泌，在所有的有核細胞中均可表達[16]。β2-MG與細胞毒性T細胞關(guān)系密切，在多種癌癥中表達異常，且與癌癥患者疾病進展及預(yù)后相關(guān)[17]。俞銀娟[18]研究顯示，在非小細胞肺癌患者中，血清β2-MG水平顯著升高，且其表達水平對患者預(yù)后具有良好的評估價值?；诖?，本研究旨在分析血清 Hsp90α 、β2-MG對CRC早期診斷及預(yù)后評估的價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，CRC組患者血清 Hsp90α 、β2-MG水平均高于良性腫瘤組和對照組，提示 Hsp90α 、β2-MG可能參與CRC的發(fā)生。此外，腫瘤直徑超 5cm 、低分化、TNM分期Ⅲ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CRC患者血清 水平較高，提示二者可能參與CRC的惡性進展。 Hsp90α 具有分子伴侶功能，可與多種細胞周期信號通路中的主要蛋白酶相互作用，進而參與腫瘤細胞周期、分化等過程，促進腫瘤惡性進展[19]。β2-MG可介導(dǎo)腫瘤發(fā)生、促進血管生成，異常增生的惡性腫瘤會使大量細胞遭到破壞，釋放β2-MG；此外，腫瘤患者免疫功能較差，無法抑制癌細胞的惡性增殖，進而促進β2-MG分泌8，這些均提示β2-MG水平升高與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。ROC曲線結(jié)果顯示，Hsp90α、β2-MG對CRC具有一定的診斷價值，且兩者聯(lián)合診斷效果優(yōu)于單一指標檢測，提示兩者聯(lián)合檢測對CRC具有較高的診斷價值。此外， Hsp90α 、β2-MG高表達CRC患者3年生存率低于低表達患者，提示 Hsp90α 、β2-MG的表達情況均與CRC患者預(yù)后有關(guān)，進一步證實兩者參與CRC病情惡性進展。

綜上所述，血清Hsp90α、β2-MG在CRC患者中表達水平均升高，且二者與CRC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，可能為臨床診斷CRC及評估患者預(yù)后提供臨床參考依據(jù)，從而有利于臨床實施分層管理及針對性治療。但本研究樣本量較少，且未深入探究 Hsp90α 與β2-MG在CRC中是否存在相互調(diào)控作用，有待未來采取多中心、大樣本量以制定更加嚴謹?shù)呐R床試驗進一步驗證結(jié)論。

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