重癥乙型流感病毒性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病的影響因素分析

中圖分類號：R563.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20251154

Analysis of influencing factors of severe influenza B virus pneumonia complicated with invasive pulmonaryaspergillosis

ZHAO Zhigang，LIU Hui，LIU Hongmei△ DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine，HenanProvincialPeople'sHospital，Zhengzhou45oooo，China △Corresponding Author E-mail： laohu20o381@163.com

Abstract：ObjectiveTo investigate theclinical characteristics andrisk factors ofsevere influenza B viral pneumonia complicated with invasive pulmonary aspergilosis.MethodsForty-six patients withsevere influenza Bvirus pneumonia were collectedanddivided into the invasive pulmonaryaspergillsis （IPA）group（17cases）andthecontrol group （29 cases） based owhether they werecomplicatedwith IPA.The clinical manifestations，laboratory indicators，chest CTimaging findings，bronchoscopic manifestations，broncho alveolar lavage fluid （BALF） cultureand metagenomic next-generation sequencing results werecompared between the two group.Treatment conditions and final treatment outcomes were also compared between the two groups.Univariate and multivariate Logisticregression analyses were conducted toexplore risk factorsof severe influenza B virus pneumonia complicated with IPA.ResultsAfter treatment，a totalof 6patients died 0 35.30% ），allof whom were inthe invasive pulmonaryaspergillosis group.Inboth groups，the symptoms of dyspnea，cough， expectorationand chestpain weremore severe，andsystemic symptomssuchas fatigue，feverand musclepain werealso quite obvious.There were no significant diferences inclinical symptoms，combinedbacterial infectionand hormone use between thetwo groups.Comparedwith thecontrolgroup，whitebloodcellcount，neutrophilcount，bloodGMtestandBALFGMtest werehigherinthecombined group.Theproportionof patientswith nodulesandpatchyshadowson imaging and the proportion of patients showing pseudomembrane manifestations under bronchoscopy were higher （ Plt;0.05 ）. Univariate Logisticregressionanalysis showedthatwhitebloodcellcount，GMinBALF，nodulesand patchyshadowsinlung maging andpseudomembrane manifestationsunder bronchoscopywereinfluencing factors forsevereinfluenzaBviruspneumonia combined with invasive pulmonary aspergillosis （ Plt;0.05 ）.Multivariate Logistic regression analysis showed that GM?1 in BALFand pseudomembrane manifestations under bronchoscopy were risk factors for severe influenza B virus pneumonia combined with invasive pulmonary aspergilosis Plt;0.05 ）.ConclusionWhenGM test level of BALF in patients with severe influenza B virus pneumonia is ?1 and pseudomembrane manifestations are seen under bronchoscopy，the possibility of combined invasive pulmonary aspergillus infection should be highly vigilant.

Keywords：influenaBvius;peumoniaialvial; invasivepulmonaryaspergilosis;bronchoscopes;alactomaantest

流行性感冒（簡稱流感）是一種由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，可能發(fā)展為重癥肺炎。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年有 5% ，10% 的成人和 20%～30% 的兒童罹患季節(jié)性流感，其中200萬＼～300萬病例發(fā)展為重癥，相關(guān)呼吸道并發(fā)癥導(dǎo)致29萬＼～65萬病例死亡[1]。值得注意的是，流感病毒感染常繼發(fā)細(xì)菌或真菌性肺炎，從而增加治療費(fèi)用、平均住院日及病死率。相關(guān)研究顯示，重癥流感患者繼發(fā)細(xì)菌感染的發(fā)生率可達(dá) 28.1% ，較未合并細(xì)菌感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 ΔOR=1.93，95%CI 1.63＼～2.29）[2]，而繼發(fā)侵襲性真菌感染的發(fā)生率為19% ，相應(yīng)病死率達(dá) 51%^[3] 。近年來，乙型流感病毒已成為季節(jié)性流感的重要病原體4，其所致肺炎繼發(fā)侵襲性肺曲霉菌病的臨床特征尚未見系統(tǒng)性報(bào)道?；诖耍狙芯糠治鲋匕Y乙型流感病毒性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病患者的臨床特點(diǎn)及影響因素，以期在臨床工作中早期識別，快速診斷，精準(zhǔn)治療，從而減少病死率。

1對象與方法

1.1研究對象選取2021年11月—2024年3月我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的確診為重癥乙型流感病毒性肺炎患者46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷為乙型流感病毒感染；（2）符合重癥流感診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）病原學(xué)診斷明確；（4）臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他流感病毒感染者；（2）治療結(jié)局不明確。根據(jù)是否合并侵襲性肺曲霉菌病，將患者分為重癥乙型流感病毒性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病組（合并組）17例[（血管侵襲性肺曲霉菌病4例 （23.53% ；氣道侵襲性肺曲霉菌病13例（ 76.47% ]，年齡14＼～87歲， 52.94%（9/17 無明顯基礎(chǔ)疾病。將未合并侵襲性肺曲霉菌病的29例作為對照組，年齡16＼～82歲。2組性別、年齡和基礎(chǔ)疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過[倫理審批號：（2023）倫審第（44）號」，回顧性研究患者知情同意豁免。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)乙型流感病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)為：鼻咽拭子或者下呼吸道標(biāo)本核酸檢測陽性。重癥流感診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為國家衛(wèi)生與健康委員會頒布的《流行性感冒診療方案（2020年版）》5。肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會頒布的《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》6]。侵襲性肺曲霉菌病診斷依據(jù)歐洲癌癥研究治療組織/美國真菌研究組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。曲霉菌感染分為確診、臨床診斷和疑診，結(jié)合本文納入患者的病情，均未行組織病理學(xué)檢查，故為臨床診斷。因部分乙型流感病毒性肺炎患者無免疫功能受損，因此本文中納入研究對象的診斷標(biāo)準(zhǔn)不包含宿主因素（如惡性腫瘤、糖尿病、免疫抑制狀態(tài)），但需具備以下肺部影像學(xué)特征及微生物學(xué)依據(jù)之一。肺部影像學(xué)特征：（1）空洞樣病變；（2）空氣新月征；（3）實(shí)性、邊界清楚的結(jié)節(jié)。微生物學(xué)依據(jù)：（1）血清或肺泡灌洗液（BALF）半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）陽性（血 GM?0.5 ，BALF GM≥ 1）；（2）下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)可見曲霉生長或顯微鏡下可見曲霉菌菌絲；（3）BALF宏基因組二代測序發(fā)現(xiàn)曲霉菌序列[8]。

1.3資料收集收集患者的臨床表現(xiàn)：呼吸困難、咳嗽、胸痛、咯血、咳痰、乏力、發(fā)熱、肌肉酸痛；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、血GM試驗(yàn)、BALFGM試驗(yàn)、血白蛋白（ALB）；入院24h內(nèi)急性生理與慢性健康狀況（APACHEII）評分；胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)：磨玻璃實(shí)變、結(jié)節(jié)、斑片、空氣新月征；氣管鏡下表現(xiàn)：偽膜、充血水腫、壞死、狹窄、膿性分泌物、潰瘍、結(jié)節(jié)；BALF培養(yǎng)及宏基因組二代測序結(jié)果；治療情況及最終治療結(jié)局。所有結(jié)果均由雙人交叉核對，存在分歧的由第3名研究者予以核實(shí)并經(jīng)研究小組討論后予以確定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例 （% 表示，組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)、校正 χ² 檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x+s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；單因素和多因素Logistic回歸分析重癥乙型流感病毒性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病的危險(xiǎn)因素。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組臨床癥狀及治療情況比較 所有患者入院至明確病原學(xué) 1～4d ，平均 （1.72±0.81）d ，對人院疑似合并真菌感染患者立即予以經(jīng)驗(yàn)性抗真菌（首選伏立康唑）治療，病原學(xué)明確后調(diào)整抗感染藥物進(jìn)行精準(zhǔn)治療，合并組經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療比例高于對照組中 ）。經(jīng)治療后6例（ 35.30% ）患者死亡，均為合并組。2組患者呼吸困難、咳嗽、咳痰、胸痛癥狀較重，同時乏力、發(fā)熱、肌肉酸痛等全身癥狀也較為明顯。2組臨床癥狀、合并細(xì)菌感染和使用激素情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05 。見表2。

2.22組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較合并組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、血及BALFGM試驗(yàn)水平均高于對照組 （Plt;0.05 ，2組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、CRP、PCT、IL-6、ALB及APACHEII評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ （Pgt;0.05） ，見表3。

2.32組影像學(xué)表現(xiàn)與對照組比較，合并組影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和斑片影的患者占比更高 （Plt;0.01） ，見表4。

2.42組氣管鏡下表現(xiàn)與對照組比較，合并組氣管鏡下出現(xiàn)偽膜患者占比更高（ （Plt;0.05） ，見表5。

2.5患者合并肺曲霉菌病的影響因素分析以是否合并肺曲霉菌病為因變量（合并 ^-1 ，未合并 =0 ），根據(jù)各指標(biāo)參考值上限并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，以WBCL ?10×10⁹/L=1 ， lt;10×10⁹/L=0 ）、NEU（ ?7×10⁹/L=1 ， ∠?∠ 7×10⁹/L=0. ），血GM試驗(yàn)（ ?0.5=1 ， lt;0.5=0 ）、BALFGM試驗(yàn)（ ?1=1 ， lt;1=0 ）、肺部影像中結(jié)節(jié)影（有 ⁼¹ 無 ₌₀ ）、肺部影像中斑片影（有 ⁼¹ ，無 =0 ）、氣管鏡下偽膜表現(xiàn)（有 ⁼¹ ，無 =0 ）為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示W(wǎng)BC、BALFGM、肺部影像中結(jié)節(jié)影和斑片影、氣管鏡下偽膜表現(xiàn)是重癥乙型流感病毒性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病的影響因素 （Plt;0.05） ，見表6。以是否合并肺曲霉菌病為因變量，單因素Logistic回歸分析結(jié)果中 OR 值較大的2個因素（BALFGM和氣管鏡下表現(xiàn)出偽膜征象）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（賦值情況同上），結(jié)果顯示BALF GM?1 和氣管鏡下偽膜表現(xiàn)為重癥乙型流感病毒性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（ （Plt;0.05 ，見表7。

3討論

流感是一種在人群中傳播迅速、癥狀明顯的急性呼吸道感染。流感病毒屬于正黏病毒科，具有獨(dú)特的單股RNA基因組和負(fù)鏈的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其由核蛋白和基質(zhì)蛋白組成，而這些蛋白的不同組合決定了流感的種類。根據(jù)核糖蛋白和血凝素抗原的差異，流感病毒被劃分為甲型、乙型、丙型和丁型流感4個亞型。在這些亞型中，甲型和乙型流感病毒尤為常見，對人類健康構(gòu)成直接威脅。由于流感病毒的抗原性極易發(fā)生變異，能夠不斷適應(yīng)宿主免疫系統(tǒng)的變化，從而逃避宿主的免疫攻擊。這導(dǎo)致人體難以產(chǎn)生持久的免疫力，故流感仍然是一種普遍易感的傳染病。中國疾病預(yù)防控制中心監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2021年底、2022年初我國流行的為乙型流感病毒中的Victoria（維多利亞）系[9]。有研究表明，乙型流感病毒感染后繼發(fā)的細(xì)菌/真菌混合感染可導(dǎo)致呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，其臨床危害需引起高度重視[10]

本研究中合并組患者的平均年齡為（ 51.12± 21.03）歲，其中 52.94% （9/17）無明顯基礎(chǔ)疾病，提示乙型流感病毒在健康青壯年群體中仍可引發(fā)侵襲性肺曲霉菌病，需引起高度重視。2組患者中呼吸困難、咳嗽、咳痰、胸痛癥狀較重，同時乏力、發(fā)熱、肌肉酸痛等全身癥狀也較為明顯。合并組血常規(guī)WBC、NEU、血及BALFGM試驗(yàn)水平均高于對照組，提示合并組患者病理生理反應(yīng)更劇烈，同時對于出現(xiàn)血及BALFGM試驗(yàn)異常者需盡早明確病原學(xué)，進(jìn)行精準(zhǔn)治療，避免延誤治療而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

在流感病毒引起的肺部感染中，CT掃描顯示出一系列的影像學(xué)特征。除典型可見的磨玻璃密度區(qū)域外，許多患者的CT影像學(xué)結(jié)果還反映了不同病理階段和病變程度的動態(tài)變化過程。這些改變包括實(shí)質(zhì)內(nèi)的病灶、分布不均的斑片以及深邃的空洞。這些癥狀不僅反映了病原體對肺部組織的直接攻擊，也可能提示著細(xì)菌或真菌等其他微生物感染的存在。通過CT圖像的細(xì)致觀察，醫(yī)生能夠評估疾病的嚴(yán)重程度，并為制定有效的治療方案提供重要信息[]。本研究結(jié)果顯示，合并組患者影像學(xué)更多的表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和斑片影，獨(dú)特的影像學(xué)表現(xiàn)為疾病的診斷和鑒別診斷提供了依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，合并組氣管鏡下出現(xiàn)偽膜表現(xiàn)的患者比例高于對照組，與既往研究[12]結(jié)果相似，說明偽膜的附著可能提示真菌感染的存在，這種物質(zhì)通常是由真菌細(xì)胞壁降解后形成的。然而，需要特別注意的是，當(dāng)病毒、真菌和細(xì)菌混合感染時，內(nèi)鏡下可觀察到偽膜形成、化膿性分泌物及黏膜潰瘍等異質(zhì)性表現(xiàn)。因此，盡管支氣管鏡下偽膜形成對真菌感染具有提示價值，仍需要結(jié)合其他臨床資料和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)來進(jìn)行驗(yàn)證。目前關(guān)于流感相關(guān)細(xì)菌性肺炎的研究較多，常見的病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌等[13]。近期研究表明，確診的流感病例中，金黃色葡萄球菌的檢出率有所上升，且可導(dǎo)致病情嚴(yán)重化，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[14]。近年來，重癥流感相關(guān)曲霉感染也受到特別關(guān)注，患者需早期診斷和治療[15]。Schauwvlieghe等[3]研究表明，流感、高APACHEⅡI評分、男性和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為重癥流感相關(guān)曲霉菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示，BALFGM水平 ^??1 和氣管鏡下表現(xiàn)出偽膜征象是重癥乙型流感病毒性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病的危險(xiǎn)因素，出現(xiàn)上述征象應(yīng)高度懷疑合并曲霉菌感染的可能，需積極干預(yù)。流感病毒性肺炎合并細(xì)菌或曲霉感染的機(jī)制包括[16-19]：（1）流感病毒感染后，呼吸道黏膜的結(jié)構(gòu)和功能受損，黏液清除能力下降，病原菌容易入侵和定植；（2）曲霉菌在受損的黏膜組織上形成生物膜，使其不易被清除；此外，曲霉菌產(chǎn)生的毒素和蛋白酶，幫助其入侵宿主組織；（3）流感病毒感染導(dǎo)致免疫功能下降，尤其是巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞功能下降，增加病原菌感染風(fēng)險(xiǎn)；（4）流感病毒感染后，誘發(fā)炎性因子風(fēng)暴，抗炎因子表達(dá)減少、促炎因子表達(dá)增加，為曲霉菌感染創(chuàng)造了條件；（5）廣譜抗菌藥物的使用破壞了正常菌群，增加了曲霉菌感染的機(jī)會；糖皮質(zhì)激素等藥物的使用進(jìn)一步抑制了宿主的免疫功能，增加了曲霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，重癥乙型流感病毒性肺炎患者BALFGM試驗(yàn)水平 ?1 且氣管鏡下見偽膜表現(xiàn)是合并侵襲性肺曲霉菌感染的預(yù)警指標(biāo)。對于此類患者，應(yīng)積極采取干預(yù)措施，以改善臨床預(yù)后。本研究的局限性主要為納入病例數(shù)少，且為單中心回顧性研究，研究中存在選擇偏倚、患者數(shù)據(jù)缺失等問題，且不可避免地出現(xiàn)合并細(xì)菌感染等混雜因素的存在。下一步研究將嘗試大樣本、多中心、盡量收集更多的臨床資料來消除混雜因素，從而期望得到更加準(zhǔn)確的結(jié)果。

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