PI3K/Akt/FOXO信號通路調(diào)控在腦卒中相關性肌少癥治療中的研究進展

[摘要] 腦卒中相關性肌少癥是指患者發(fā)生腦卒中后出現(xiàn)的全身性肌肉量丟失、肌肉力量和肌肉功能迅速下降的綜合征，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和康復進程。磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）/叉頭框O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）信號通路在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。該信號通路通過調(diào)控骨骼肌細胞的生長和代謝及線粒體的功能和質(zhì)量控制，影響肌細胞的能量代謝，促進或抑制肌少癥的發(fā)生。本綜述旨在探討營養(yǎng)補充和藥物制劑通過調(diào)控PI3K/Akt/FOXO信號通路改善腦卒中相關性肌少癥的研究進展，討論當前研究面臨的挑戰(zhàn)及未來的研究方向。

[關鍵詞] 腦卒中；腦卒中相關性肌少癥；PI3K/Akt/FOXO信號通路；營養(yǎng)；藥物

[中圖分類號] R743.3" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.023

腦卒中是全世界成人殘疾和死亡的第二大主要原因^[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在人口老齡化加劇背景下，中國腦卒中發(fā)病率呈升高趨勢，且女性發(fā)病率高于男性^[2]。腦卒中后常伴隨多種并發(fā)癥，骨骼肌是其主要效應器官。腦卒中后4h即可觀察到偏癱側(cè)肌肉運動單位數(shù)量減少，1周后即可檢測到偏癱側(cè)和非偏癱側(cè)肢體肌肉力量下降^[3]。腦卒中后，患者出現(xiàn)全身性肌肉量丟失，肌肉力量和功能迅速下降，這種持續(xù)性的肌肉萎縮被稱為腦卒中相關性肌少癥（stroke-related sarcopenia，SRS）^[4]。不同地區(qū)和不同類型腦卒中的SRS發(fā)病率存在差異，并隨腦卒中患者年齡的增大及病情嚴重程度的增加而升高。腦卒中后10d至1個月內(nèi)，肌少癥發(fā)病率增加約20%^[5]。SRS發(fā)病率差異與地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展水平、醫(yī)療資源、患者生活方式及腦卒中類型等有關。SRS發(fā)病率與腦卒中患者的步行能力及功能預后呈負相關，這不僅導致患者日?；顒幽芰ο陆担€增加患者發(fā)生跌倒和骨折的風險^[6]。此外，SRS還可引起呼吸肌質(zhì)量和力量下降，尤其是膈肌，嚴重影響患者的呼吸功能，增加撤機失敗風險，延長臥床時間^[7]。

不同于原發(fā)性肌少癥，SRS具有以下特征：①伴隨一個特定事件的發(fā)生，肌肉質(zhì)量快速下降；②伴隨肌肉結構改變（肌纖維向快收縮纖維轉(zhuǎn)變）；③大腦損傷導致雙側(cè)肢體生理和功能差異表現(xiàn)；④肌肉萎縮與年齡因素無關；⑤神經(jīng)營養(yǎng)失調(diào)可導致腦損傷后分解代謝信號被激活^[8]。SRS的發(fā)病機制尚未完全闡明，但已有研究表明其與線粒體功能障礙、神經(jīng)肌肉信號傳導、內(nèi)分泌和炎癥因子等機制相關^[9]。SRS的干預治療手段主要包括運動訓練、營養(yǎng)補充、藥物干預等。運動訓練可提高老年腦卒中患者的肌肉力量，同時亦增加骨折風險；而長期運動訓練需要更大的訓練強度才能達到治療效果^[10]。補充足夠蛋白質(zhì)和必需氨基酸有助于改善老年肌少癥患者的肌肉質(zhì)量和骨骼肌指數(shù)，減少肌肉損失^[11]。目前，藥物治療SRS尚無統(tǒng)一標準，仍處于臨床前階段，常用藥物包括激素制劑、肌生長抑制素等。本文總結近年來營養(yǎng)補充和藥物制劑通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）/叉頭框O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）信號通路改善SRS的研究進展，以期為臨床治療和研究提供新的思考。

1" SRS與PI3K/Akt/FOXO信號通路

SRS的發(fā)病機制尚未完全明確，涉及蛋白質(zhì)合成和分解代謝狀態(tài)失衡、交感神經(jīng)過度激活、炎癥反應、營養(yǎng)不良等多種分子機制^[12]。這些因素共同導致骨骼肌肌纖維類型轉(zhuǎn)變、肌纖維數(shù)量減少等生理變化。研究表明PI3K/Akt/FOXO信號通路在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用，該通路通過調(diào)控骨骼肌細胞的生長和代謝及線粒體的功能和質(zhì)量控制，影響肌細胞能量代謝，促進或抑制肌肉量減少^[13]。在PI3K/Akt/FOXO信號通路中，Akt通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物（mammalian target of rapamycin complex，mTORC）1介導核糖體蛋白S6激酶（ribosomal protein S6 kinase，S6K）磷酸化，促進骨骼肌蛋白質(zhì)合成。Akt通過磷酸化FOXO，抑制骨骼肌蛋白質(zhì)降解，維持蛋白質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)，保證肌肉質(zhì)量和力量。腦卒中后，神經(jīng)損傷和炎癥反應等諸多因素共同調(diào)控PI3K/Akt/FOXO信號通路，導致肌肉蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，加速SRS進展^[14]。一些干預方式可通過影響PI3K/Akt/FOXO信號通路調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡，維持骨骼肌質(zhì)量和抑制肌肉萎縮。營養(yǎng)補充左旋肉堿可增加惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)磷酸化FOXO3蛋白水平，通過PI3K/Akt途徑調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)^[15]。

2 "營養(yǎng)補充與PI3K/Akt/FOXO信號通路

2.1 "補充氨基酸

亮氨酸、精氨酸等支鏈氨基酸通過激活PI3K/Akt/FOXO信號通路促進肌肉蛋白質(zhì)合成，改善骨骼肌功能和機體表現(xiàn)，對SRS發(fā)揮積極作用^[16]。

亮氨酸是影響蛋白質(zhì)質(zhì)量的關鍵因素。補充富含亮氨酸的氨基酸可有效增加SRS患者的肌肉質(zhì)量和力量，并顯著改善其日常生活活動能力^[17]。支鏈氨基酸補充結合綜合康復治療可有效促進老年肌少癥患者肌肉力量和功能的恢復。聯(lián)合治療不僅適用于肌肉萎縮老年患者，也適用于SRS患者。

精氨酸作為人體非必需氨基酸，通過激活mTORC1促進肌肉蛋白質(zhì)合成^[18]。補充精氨酸可改善運動員有氧運動和高強度項目表現(xiàn)^[19]。其他氨基酸如賴氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺對維持肌肉蛋白質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)有積極作用。盡管傳統(tǒng)觀點認為運動后立即補充氨基酸或蛋白質(zhì)是最佳選擇，但關于氨基酸補充的最佳時機仍存在爭議?，F(xiàn)有研究表明，無論是運動前還是運動后攝入氨基酸，對骨骼肌質(zhì)量的影響并不存在顯著的主效應或交互作用^[20]。氨基酸補充的最佳時間點尚需進一步研究。

2.2 "補充多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）通過激活mTORC1-S6K信號通路、下調(diào)蛋白酶體表達調(diào)節(jié)肌肉蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，維持肌肉質(zhì)量和力量^[21]。補充PUFA可有效減少SRS患者的肌肉質(zhì)量損失，促進運動功能康復，并改善認知功能^[22]。補充PUFA結合運動干預作為一種新的治療策略可減少腦卒中患者的肌肉質(zhì)量損失，促進其康復。

2.3 "補充維生素D

維生素D通過與骨骼肌中的維生素D受體結合，增強老年人肌纖維力量和體能^[23]。維生素D缺乏可導致維生素D受體水平降低、氧化應激增加，并對線粒體功能產(chǎn)生不良影響，加劇肌肉萎縮。維生素D₃通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/S6K信號通路促進肌肉合成，同時通過抑制E3泛素連接酶Fbxo32和Trim63的表達，抑制肌肉降解。補充4個月的維生素D₃可有效預防肌肉功能下降，并有助于與年齡相關肌肉減少的恢復，效果類似于運動^[24]。此外，低血清維生素D濃度與嚴重肌少癥的高患病率和不良體力表現(xiàn)有關^[25]。蛋白質(zhì)補充劑聯(lián)合維生素D可改善糖尿病肌少癥患者的肌肉力量，這主要通過減少炎癥、氧化應激和改善葡萄糖代謝實現(xiàn)^[26]。有關維生素D攝入量與肌少癥診斷指標的關系仍存在爭議。健康、體力活躍的老年人補充維生素D或簡單家庭鍛煉計劃并未改善其四肢瘦肌肉質(zhì)量指數(shù)及肌少癥的發(fā)生率^[27]。瑞典一項針對70歲老年人的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D攝入量與四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)呈顯著正相關，而與步速和握力無顯著關系^[28]。

盡管近年來有大量研究探索維生素D對肌少癥的潛在影響，但結果并不一致。研究者認為這些差異可能與研究設計、維生素D攝入量及參與者的基線維生素D水平差異有關。盡管體外和動物實驗研究表明維生素D在肌肉生理中起重要作用，但這些發(fā)現(xiàn)并未完全反映在人體試驗中^[29]。因此，單獨補充維生素D不足以預防肌少癥，更有效的策略應包括抗阻訓練及考慮個體的遺傳差異等。

3 "藥物干預與PI3K/Akt/FOXO信號通路

3.1" 激素制劑

睪酮在調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量和力量方面起關鍵作用，通過激活PI3K/Akt信號通路促進蛋白質(zhì)合成并抑制蛋白質(zhì)降解^[30]。補充睪酮激素可改善肌少癥患者的肌肉力量和肌肉質(zhì)量，但對肌肉功能的改善作用尚不明確^[31]。鑒于睪酮對肌肉作用的可逆性，用于SRS患者治療的有效性和安全性仍需臨床試驗進一步證實。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可避免睪酮潛在不良效應的發(fā)生，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑MK-0773可顯著改善女性的肌肉質(zhì)量^[32]。總之，激素制劑在治療肌少癥和惡病質(zhì)方面具有積極作用，但仍需大規(guī)模、更明確的臨床試驗驗證。

3.2" 胰島素樣生長因子-1

與骨骼肌合成代謝途徑相關的胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/FOXO信號通路促進蛋白質(zhì)合成^[33]。IGF-1亞型IGF-1Ea或IGF-1Eb通過激活溶酶體系統(tǒng)調(diào)節(jié)線粒體功能，對年齡相關性肌少癥患者的肌肉質(zhì)量和力量損失具有保護作用^[34]。通過IGF-1延緩SRS患者肌肉萎縮進展是有可能的，需要注意使用劑量和潛在不良反應。目前，許多給藥策略尚未獲得較大成功。但研究發(fā)現(xiàn)花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑蘋果酸鹽可促進IGF-1表達，提高肌肉質(zhì)量，推測其是治療肌少癥的新型藥物^[35]。

3.3" 瘦素

瘦素是脂肪細胞產(chǎn)生的脂肪因子，在骨骼肌中含量豐富。肌少癥患者中可觀察到瘦素水平降低^[36]。瘦素通過下調(diào)肌肉生長相關轉(zhuǎn)錄因子和肌肉生長抑制素水平，抑制蛋白質(zhì)分解途徑，增加肌肉質(zhì)量和肌纖維大小，其具體分子機制可能與IGF-1信號傳導有關^[37]。衰老小鼠在瘦素干預后，其循環(huán)和肌肉特異性IGF-I水平升高^[38]。

3.4" 肌肉生長抑制素抑制劑

肌肉生長抑制素是由骨骼肌細胞分泌的一種肌肉因子，是肌少癥的生物標志物^[39]。肌肉生長抑制素負調(diào)控Akt/mTOR信號通路，抑制肌肉肥大，同時通過Akt/FOXO途徑加速肌肉降解^[40]。然而在衰老和患病情況下，這些方法可顯著增加肌肉質(zhì)量，但其功效和安全性有所不同。肌肉生長抑制素的活性是否受年齡的影響及其對腦卒中患者的具體作用目前尚不明確。

3.5" 二甲雙胍

作為一種抗糖尿病藥物，二甲雙胍可通過多種機制防止肌肉萎縮，包括調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號通路、改善胰島素敏感度、減少炎癥和氧化應激^[41]。這些作用可能有助于預防或逆轉(zhuǎn)年齡相關肌少癥。二甲雙胍通過調(diào)節(jié)小鼠骨骼肌脂質(zhì)代謝增加肌肉質(zhì)量和肌纖維橫截面積，促進骨骼肌分化和肌管成熟，增強骨骼肌功能^[42-43]。此外，二甲雙胍聯(lián)合運動訓練可顯著增加大鼠肌肉質(zhì)量和肌肉力量，并改善氧化還原狀態(tài)^[44]。這些發(fā)現(xiàn)支持二甲雙胍在預防、治療肌少癥方面的潛在作用。

二甲雙胍對人體肌肉量的影響因肌肉類型而異。盡管研究表明二甲雙胍可改善老年人的步態(tài)速度，但其對握力的改善效果并不顯著^[35]。二甲雙胍可抑制抗阻訓練對老年人骨骼肌萎縮和肌肉質(zhì)量增加的改善效果^[45]。這可能是由于代謝和環(huán)境因素變化導致肌肉質(zhì)量和功能調(diào)節(jié)存在差異，且二甲雙胍對不同肌肉類型的影響并不一致。盡管二甲雙胍在動物模型中顯示出改善肌肉質(zhì)量和力量的效果，但對SRS患者中的作用和機制仍需進一步研究。

4" 討論與展望

腦卒中和肌少癥是兩種獨立的慢性疾病，但兩者之間存在相互影響。SRS作為一種繼發(fā)于腦卒中的綜合征，與腦損傷本身共同導致高致殘率和高住院率，給腦卒中患者的康復和預后帶來巨大挑戰(zhàn)。

SRS的發(fā)病機制復雜，涉及多種因素之間的相互作用。除蛋白質(zhì)代謝失衡和肌肉生長抑制素信號通路異常外，神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子和相關信號通路亦起重要作用，尤其是PI3K/Akt/FOXO信號通路。PI3K/Akt信號通路活性降低、Akt/FOXO信號通路活性升高是腦卒中后肌肉萎縮的關鍵機制之一。因此PI3K/Akt/FOXO信號通路不僅在SRS的發(fā)病過程中扮演重要角色，還可能成為該疾病治療的新靶點。炎癥反應的激活在此過程中也發(fā)揮重要作用，炎癥細胞因子水平升高可加劇肌肉分解代謝，進而降低肌肉質(zhì)量。靶向PI3K/Akt/FOXO信號通路不僅有助于調(diào)節(jié)肌肉代謝紊亂，還可通過調(diào)節(jié)炎癥反應改善SRS癥狀。這些發(fā)病機制的研究進展為SRS干預提供新靶點。通過抗炎治療和調(diào)節(jié)PI3K/Akt/ FOXO信號通路活性等手段可改善SRS患者的肌肉功能。

腦卒中后的康復治療、營養(yǎng)補充和藥物干預是改善患者肌肉力量、質(zhì)量和功能恢復的關鍵手段。運動訓練被證實可改善肌肉力量和功能，但其在不同患者群體中的效果差異較大。補充蛋白質(zhì)和氨基酸是有效的，但營養(yǎng)補充劑的劑量/方式、患者的康復進程及個體差異等因素可能對結果產(chǎn)生影響。盡管現(xiàn)有研究支持氨基酸補充的作用，但最佳營養(yǎng)補充時間尚不明確。關于腦卒中后營養(yǎng)補充是否能持續(xù)改善肌肉狀態(tài)及是否存在天花板效應，目前亦無明確證據(jù)證實。此外，可供選擇的營養(yǎng)補充劑種類繁多，考慮到肌少癥對腦卒中存在影響，未來研究應進一步探討綜合營養(yǎng)補充策略及不同時間點干預的效果差異，確定最佳營養(yǎng)補充時機，并制定更為有效的綜合治療方案。肌肉生長抑制素抑制劑、IGF-1、二甲雙胍等在改善肌肉質(zhì)量和力量方面顯示出一定效果，但并未轉(zhuǎn)化為臨床相關的機體表現(xiàn)改善，在SRS患者中的應用前景和潛在的不良反應和安全性問題仍需進一步研究。肌肉生長抑制素抑制劑的長期安全性、IGF-1的給藥策略及二甲雙胍對不同肌肉類型的影響等問題都需要進一步探討。某些藥物對老年虛弱患者的肌肉損失有效，但受多因素影響，不同藥物的功效和安全性有所不同。若要應用于治療腦卒中后肌肉減少，需要更多的臨床研究提供證據(jù)。未來研究應聚焦于綜合治療策略和個體化干預策略的優(yōu)化，為改善SRS患者的預后提供更有效的治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2024–10–29）

（修回日期：2025–05–23）

基金項目：國家自然科學基金項目（82460453）

通信作者：姚黎清，電子信箱：yaoliqing98731@163.com