膽固醇代謝與腫瘤進(jìn)程的研究進(jìn)展

[摘要] 膽固醇代謝紊亂在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。膽固醇穩(wěn)態(tài)及其代謝調(diào)控已被證實(shí)在腫瘤各階段扮演不同角色。膽固醇及其代謝產(chǎn)物27–羥基膽固醇、25–羥基膽固醇等在不同腫瘤中通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等能力。靶向膽固醇代謝可為腫瘤治療提供新的途徑。

[關(guān)鍵詞] 膽固醇；增殖；侵襲；轉(zhuǎn)移；代謝重編程

[中圖分類(lèi)號(hào)] R73" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.022

膽固醇是機(jī)體生理和病理生理中各種生化功能所必需的重要脂質(zhì)化合物，同時(shí)也是細(xì)胞膜的重要組成成分。膽固醇在真核生物中廣泛存在的基礎(chǔ)是其包含親水、疏水和剛性結(jié)構(gòu)域的3部分結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)允許膽固醇參與從膜流動(dòng)性和通透性到基因轉(zhuǎn)錄等多個(gè)細(xì)胞過(guò)程^[1]。癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)腫瘤中數(shù)千個(gè)基因的RNA表達(dá)水平和DNA突變狀態(tài)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)多個(gè)膽固醇合成基因與腫瘤患者的生存和預(yù)后相關(guān)，表明膽固醇代謝在腫瘤中起著不可或缺的作用。本文闡述現(xiàn)有研究中膽固醇與腫瘤的關(guān)系，綜述膽固醇及其代謝產(chǎn)物在不同癌癥中的作用機(jī)制及靶向膽固醇代謝的癌癥最新療法。

1" 正常膽固醇代謝

膽固醇是細(xì)胞膜的基本組分之一，也是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的必需脂質(zhì)，正常的膽固醇代謝對(duì)機(jī)體十分重要。生理水平下的膽固醇代謝是指膽固醇的生物合成、攝取、酯化、轉(zhuǎn)化和外排，機(jī)體通過(guò)這些途徑實(shí)現(xiàn)膽固醇運(yùn)輸及對(duì)其含量的精確控制。膽固醇的合成主要通過(guò)甲羥戊酸途徑生成甲羥戊酸，然后通過(guò)系列酶促反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為法尼基焦磷酸，最終生成膽固醇。羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）和角鯊烯單加氧酶（squalene monooxygenase，SQLE）是膽固醇生物合成的兩種關(guān)鍵限速酶，其活性和濃度是膽固醇合成調(diào)控的主要手段，在代謝重編程中對(duì)癌癥產(chǎn)生一定的影響^[2]。此外，細(xì)胞內(nèi)升高的膽固醇可經(jīng)多種途徑進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，如在?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（acetyl-CoA acetyltransferase 1，ACAT1）催化下轉(zhuǎn)化為膽固醇酯（cholesteryl acetate，CE），儲(chǔ)存在脂滴，或通過(guò)酶或非酶的氧化作用產(chǎn)生氧化甾醇，如25–羥基膽固醇（hydroxycholesterol，HC）、27–HC等，也可轉(zhuǎn)化為維生素D、類(lèi)固醇激素等重要物質(zhì)。超過(guò)需求的膽固醇還可通過(guò)ATP–結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輸出。

動(dòng)態(tài)膽固醇平衡主要由膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBPs）、肝X受體（liver X receptor，LXRs）和核因子E2相關(guān)因子-1為中心的復(fù)雜蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。SREBPs在膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在正常膽固醇狀態(tài)下，它們與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合，在甾醇的存在下形成復(fù)合物；在低膽固醇條件下，SREBPs解離并被SREBP裂解激活蛋白護(hù)送至高爾基體進(jìn)行蛋白水解加工，導(dǎo)致SREBP氨基末端結(jié)構(gòu)域的激活和核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而誘導(dǎo)HMGCR、SQLE等膽固醇合成有關(guān)基因及低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）等膽固醇輸入相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的回升。LXRs是配體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家族成員，可被氧化固醇激活，進(jìn)而促進(jìn)LDLR降解，使細(xì)胞恢復(fù)到正常膽固醇狀態(tài)。通過(guò)上述膽固醇的合成、輸出、攝取、轉(zhuǎn)化等調(diào)控機(jī)制，使體內(nèi)細(xì)胞維持一定的膽固醇水平。在正常組織中，機(jī)體通過(guò)一系列途徑實(shí)現(xiàn)膽固醇的利用，但癌細(xì)胞利用膽固醇的方式卻與之截然不同，異常的膽固醇代謝參與癌癥的進(jìn)展，已成為癌癥研究中的熱點(diǎn)。

2" 膽固醇與腫瘤

研究表明膽固醇在癌組織中的含量超過(guò)正常組織，膽固醇是動(dòng)物細(xì)胞膜的重要組成成分，高度增殖的腫瘤細(xì)胞需要快速產(chǎn)生細(xì)胞膜，加速膽固醇合成是腫瘤細(xì)胞增殖所必須的。膽固醇及其代謝產(chǎn)物在不同腫瘤類(lèi)型中通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)節(jié)復(fù)雜的信號(hào)通路和抗腫瘤免疫。現(xiàn)將從乳腺癌、肺腺癌、前列腺癌等癌癥分別闡述其作用機(jī)制研究。

2.1" 乳腺癌

研究表明乳腺癌患病率在女性中最高，居全球癌癥死亡率第5位^[3]。膽固醇升高被確定為絕經(jīng)后女性乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在乳腺癌小鼠模型中，總膽固醇水平升高與腫瘤發(fā)病率增加有關(guān)。ApoE^-/-小鼠的乳腺腫瘤比野生型小鼠更大，肺轉(zhuǎn)移灶更多，但因ApoE^-/-小鼠的血漿膽固醇和甘油三酯水平均升高，不能明確是否是膽固醇的單獨(dú)作用。Llaverias等^[4]使用MMTV-Py MT轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明高膽固醇飲食加速Pymt轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，并增加其病變范圍和組織學(xué)分級(jí)。其次，在體外實(shí)驗(yàn)中膽固醇通過(guò)激活Mvt-1細(xì)胞中的AKT，可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，表明PI3K/AKT通路是高膽固醇血癥促腫瘤活性的途徑之一，也是治療靶點(diǎn)之一^[5]。P53是一種抑制腫瘤基因，在乳腺癌中TP53突變與甲羥戊酸途徑基因表達(dá)升高有關(guān)，SREBP蛋白在突變型TP53調(diào)控甲羥戊酸途徑中發(fā)揮作用，突變型TP53可通過(guò)激活SREBP促進(jìn)膽固醇合成，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌發(fā)展^[6]。臨床上通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑為延緩乳腺癌進(jìn)展提供一種治療策略。

2.1.1 "27-HC與乳腺癌 "27-HC是循環(huán)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的氧化固醇，高膽固醇血癥時(shí)可導(dǎo)致27-HC水平升高，同時(shí)27-HC也是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和LXRs激動(dòng)劑。細(xì)胞色素P450家族27亞家族A成員1（cytochrome P450 family 27 subfamily A member 1，CYP27A1）是催化膽固醇向27-HC轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶，其表達(dá)和27-HC含量在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)均升高，CYP27A1表達(dá)水平與乳腺腫瘤分級(jí)、大小和生存率呈正相關(guān)^[7]。研究證實(shí)雌激素受體β（estrogen receptor beta，ER β）在27-HC促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)中的作用。還有研究表明27-HC通過(guò)激活MDM2-P53通路促進(jìn)ER陽(yáng)性乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移^[9]；且27-HC還可引起乳腺癌細(xì)胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生及STAT3信號(hào)通路的激活；其次，鐵死亡研究表明癌細(xì)胞長(zhǎng)期處于高濃度27-HC中可誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase 4，GPX4）的增加，GPX4作為鐵死亡的負(fù)調(diào)控因子，抑制癌細(xì)胞鐵死亡，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移^[10]。在ER陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者中，CYP27A1作為高度惡性行為和最終致命性疾病的預(yù)測(cè)因子，降低循環(huán)中的膽固醇水平或阻止其通過(guò)CYP27A1向27-HC轉(zhuǎn)化是降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的主要策略。

此外，除27-HC外，25-HC也可激活ER并刺激ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖^[11]。但25-HC等其他氧化固醇在乳腺癌細(xì)胞中濃度較低，它們?cè)谌橄侔┌l(fā)病機(jī)制中的作用仍有待確定。

2.1.2 "CE與乳腺癌" 乳腺組織內(nèi)的CE含量與乳腺腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，提高飲食中的CE含量可加速乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展并促進(jìn)乳腺腫瘤的轉(zhuǎn)移。腫瘤內(nèi)CE蓄積的可能機(jī)制是LDLR和清道夫受體B類(lèi)成員1（scavenger receptor class B member 1，SCARB1）受體過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)內(nèi)化及ACAT1酶上調(diào)實(shí)現(xiàn)膽固醇酯化。SCARB1是一種細(xì)胞表面糖蛋白，介導(dǎo)LDL-CE 和HDL-CE 的選擇性攝取，ACAT1是一種小分子抑制劑，可抑制膽固醇酯化、提高細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇水平。腫瘤內(nèi)CE積累已成為人類(lèi)乳腺癌增殖的潛在指標(biāo)，腫瘤內(nèi)CE是乳腺切除術(shù)或腫塊切除術(shù)后具有侵襲能力的潛在生物標(biāo)志物。

2.2" 肺癌

肺癌是美國(guó)癌癥患者死亡的主要原因，同時(shí)也是全球患病率最高的癌種之一。飲食中膽固醇的含量與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這意味著飲食調(diào)整可能是預(yù)防肺癌的一個(gè)重要因素。目前體內(nèi)研究將膽固醇代謝紊亂與肺癌等肺部疾病聯(lián)系起來(lái)。膽固醇對(duì)肺癌的影響主要是通過(guò)其氧化甾醇形式發(fā)揮作用。

2.2.1 "27-HC與肺癌" 本研究前期證實(shí)27-HC促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移；敲低CYP27A1降低膽固醇誘導(dǎo)的肺腺癌細(xì)胞增殖和侵襲。CYP27A1缺失可顯著降低高膽固醇誘導(dǎo)的體內(nèi)肺腺癌轉(zhuǎn)移，肺腺癌細(xì)胞暴露于27-HC可誘導(dǎo)AKT和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、p65的磷酸化，促進(jìn)肽基脯氨酰異構(gòu)酶B（peptidylprolyl isomerase B，PPIB）的表達(dá)；27-HC通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB 進(jìn)而促進(jìn)肽基脯氨酰軸及白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6的分泌，將高膽固醇和肺腺癌轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來(lái)^[12]。27-HC通過(guò)抑制miR-139、分泌IL-8等破骨細(xì)胞生成刺激因子，激活STAT3 / c-Fos / NFATc1通路，加速肺腺癌骨轉(zhuǎn)移，這可能是肺腺癌死亡率高、預(yù)后差的原因之一^[13]。在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺癌中，27-HC通過(guò)激活LXRs抑制細(xì)胞活力、增殖、侵襲和遷移。

2.2.2 "25-HC與肺癌" 25-HC由25-羥化酶合成，研究發(fā)現(xiàn)25-HC可在不影響細(xì)胞增殖的情況下促進(jìn)ADC細(xì)胞的遷移和侵襲，巧合的是25-HC同27-HC一樣均是LXR的配體，因此推斷25-HC也可以LXR依賴的方式促進(jìn)肺腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移^[14]。

膽固醇對(duì)肺癌治療耐藥也有影響，EGFR 突變的肺腺癌細(xì)胞對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）敏感，Chen等^[15]發(fā)現(xiàn)吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中脂筏中的膽固醇水平顯著高于吉非替尼敏感的細(xì)胞系，且降低膽固醇水平可增加吉非替尼的敏感性。因此，靶向膽固醇代謝聯(lián)合EGFR-TKIs可能是一種潛在的腫瘤治療新策略。

2.3" 前列腺癌

研究表明高血漿膽固醇水平是前列腺癌（prostate cancer，PC）發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，循環(huán)膽固醇水平與高級(jí)別惡性PC發(fā)病率呈正相關(guān)。膽固醇是合成雄激素的底物，高膽固醇可引起雄激素中的睪酮比例增加。雄激素缺乏時(shí)，膽固醇可合成雄激素維持PC細(xì)胞的增殖^[16]。正常前列腺細(xì)胞中具有獨(dú)特的膽固醇代謝方式，與其他類(lèi)型細(xì)胞相比，有更高的膽固醇合成活性，并隨前列腺細(xì)胞老化而升高。

PC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵信號(hào)通過(guò)脂筏傳遞，脂筏是細(xì)胞膜上富含膽固醇和鞘脂的微區(qū)，調(diào)節(jié)來(lái)自膜結(jié)合蛋白的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。抑制膽固醇合成降低脂筏膽固醇含量可抑制AKT/PKB信號(hào)通路，誘導(dǎo)膜內(nèi)陷素和PTEN陰性的PC細(xì)胞凋亡。腫瘤抑制因子PTEN缺失和PI3K/AKT激活導(dǎo)致的CE積累是PC侵襲性的基礎(chǔ)，導(dǎo)致PI3K/AKT/mTOR通路上調(diào)，進(jìn)而引起SREBP和LDLR的激活^[17]。通過(guò)降低脂筏中的膽固醇含量，可顯著降低細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）蛋白的磷酸化狀態(tài)，引起半胱氨酸蛋白酶家族參與的線粒體凋亡通路的激活，抑制PC的發(fā)展^[18]。

PC細(xì)胞通過(guò)雄激素受體（androgen receptor，AR）的作用對(duì)雄激素做出反應(yīng)。AR是一種核受體，在PC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，通過(guò)調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)，促進(jìn)PC的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。雄激素受體信號(hào)通路的失調(diào)仍是PC發(fā)生發(fā)展中最重要和最典型的決定因素，也是當(dāng)代流行的治療干預(yù)措施，PC的一線治療是雄激素剝奪治療。

2.3.1 "27-HC與PC" 27-HC在PC中的作用仍存在爭(zhēng)議。27-HC可與ERs結(jié)合并作為選擇性ER調(diào)節(jié)劑，通過(guò)激活ER，特別是ERβ，促進(jìn)PC細(xì)胞增殖。但在人類(lèi)PC表達(dá)失調(diào)的基因中，下調(diào)最顯著的一個(gè)基因就是CYP27A1。體外研究發(fā)現(xiàn)CYP27A1的酶促產(chǎn)物27-HC處理PC細(xì)胞，通過(guò)抑制SREBP2的激活和下調(diào)LDLR的表達(dá)，降低PC細(xì)胞中的膽固醇含量，進(jìn)而抑制PC細(xì)胞的生長(zhǎng)^[19]。Dambal等^[20]研究表明27-HC通過(guò)導(dǎo)致膽固醇快速耗竭，進(jìn)而導(dǎo)致脂筏信號(hào)的破壞并特異性抑制IL6-JAK-STAT3信號(hào)軸；在高級(jí)別和致死PC亞型中，IL6-JAK-STAT3通路的激活與CYP27A1的表達(dá)高度相關(guān)，表明27-HC通過(guò)破壞脂筏和抑制STAT3活性抑制PC。

2.4" 婦科腫瘤

宮頸癌（cervical cancer，CC）、卵巢癌（ovarian cancer，OC）和子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是婦科最常見(jiàn)惡性腫瘤。膽固醇代謝在婦科腫瘤領(lǐng)域的相關(guān)研究也取得顯著成果。脂肪酸合成酶可調(diào)節(jié)膽固醇重編程，進(jìn)而激活脂筏相關(guān)的c-Src/AKT/FAK信號(hào)通路，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力，促進(jìn)CC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移^[21]。EC也是發(fā)達(dá)國(guó)家女性中第4常見(jiàn)的癌癥，肥胖是增加EC風(fēng)險(xiǎn)的因素。研究表明長(zhǎng)期暴露于27-HC可促進(jìn)EC上皮細(xì)胞的增殖，27-HC激活EC細(xì)胞中LXR和ER依賴的轉(zhuǎn)錄，并改變EC細(xì)胞的增殖，LXR可作為晚期疾病治療中潛在的治療靶點(diǎn)^[22]。SREBPs是膽固醇穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，SREBP-1在EC中發(fā)揮癌基因的作用，SREBP-1在EC中的表達(dá)水平與癌癥進(jìn)展呈正相關(guān)，通過(guò)藥物干預(yù)阻斷SREBP調(diào)控的代謝通路是治療EC的一種新途徑^[23]。膽固醇在OC細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和化療耐藥中具有獨(dú)特作用。膽固醇合成基因SREBP2敲低可顯著抑制OC的增殖，高膽固醇可激活轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ACAT1，或抑制PTEN，進(jìn)而激活PI3K/mTOR通路誘導(dǎo)OC細(xì)胞增殖^[24]。27-HC在OC細(xì)胞增殖過(guò)程中也起到重要作用。敲除27-HC合成酶CYP27A1可顯著抑制OC的發(fā)展^[24]。膽固醇水平的升高與OC細(xì)胞對(duì)順鉑和紫杉醇的化療耐藥有關(guān)，SREBP2和 LDLR 的表達(dá)在順鉑耐藥的細(xì)胞中顯著上調(diào)，27-HC的上調(diào)也與OC細(xì)胞對(duì)卡鉑的耐藥性有關(guān)。靶向SREBP2可提高藥物敏感性，降低OC的復(fù)發(fā)率。

3" 小結(jié)

膽固醇代謝與癌癥之間的復(fù)雜相互作用涉及多種因素和途徑，膽固醇代謝異常是癌癥進(jìn)展的一個(gè)重要因素。本文充分闡述膽固醇對(duì)乳腺癌、肺癌、PC、婦科腫瘤的影響，并闡明其調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥性的機(jī)制。對(duì)各種靶點(diǎn)通路的了解將為降低膽固醇藥物的研究奠定基礎(chǔ)，并為減緩各種癌癥的進(jìn)展提供關(guān)鍵的治療方法。靶向膽固醇代謝的藥物不僅有助于治療腫瘤，還可能減少現(xiàn)有療法的毒性。期待本綜述能為膽固醇代謝與腫瘤發(fā)生發(fā)展提供新的研究方向，為臨床上腫瘤治療提供新的藥物治療途徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–25）

（修回日期：2025–05–16）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81972177）

通信作者：林彥良，電子信箱：yanlianglin@aliyun.com