利妥昔單抗治療兒童腎病綜合征的研究進(jìn)展

[摘要] 腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是兒童常見(jiàn)腎小球疾病。傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療雖有效但伴隨顯著不良反應(yīng)，且易復(fù)發(fā)。利妥昔單抗（rituximab，RTX）作為一種靶向CD20的B細(xì)胞消耗劑，通過(guò)清除異常B細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群、保護(hù)足細(xì)胞，顯著降低激素依賴性/頻繁復(fù)發(fā)性NS的復(fù)發(fā)率，并減少糖皮質(zhì)激素用量。相比于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等其他藥物，RTX是治療復(fù)發(fā)性激素敏感型NS患兒有價(jià)值的附加藥物，且在鈣調(diào)磷酸酶抑制劑耐藥型NS中短期療效顯著。但RTX引發(fā)的低丙種球蛋白血癥、輸液相關(guān)反應(yīng)及炎癥性腸病等并發(fā)癥也需警惕。RTX作為一種有效、安全，且潛力巨大的兒童NS一線治療藥物，研究前景尚好，但在聚焦優(yōu)化給藥方案、探索新型聯(lián)合療法及完善長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)等方面仍需進(jìn)一步展開(kāi)研究，以提升兒童NS治療的安全性與療效。

[關(guān)鍵詞] 利妥昔單抗；腎病綜合征；B細(xì)胞消耗劑；激素依賴性；并發(fā)癥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R692.6" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.024

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是一種典型的腎小球疾病，約90%的兒童期NS為特發(fā)性腎病綜合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）。INS組織學(xué)類(lèi)型包括微小病變型腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化等。微小病變型腎病是INS最常見(jiàn)類(lèi)型，患者對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)良好，糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)初始緩解。然而INS常反復(fù)發(fā)作，必須應(yīng)用藥物聯(lián)合治療，減少糖皮質(zhì)激素引發(fā)的長(zhǎng)期不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素不僅可致免疫功能抑制、高血壓和糖尿病，還可引發(fā)滿月臉等外觀變化；且糖皮質(zhì)激素引起的骨吸收增加可導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)隨訪期間骨密度降低患者應(yīng)施加運(yùn)動(dòng)限制。運(yùn)動(dòng)限制及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肌肉萎縮可降低身體健康狀況。因而迫切需要可改善復(fù)發(fā)情況且不良反應(yīng)較少的藥物，提升患者的生活質(zhì)量^[1]。

1" NS概述

NS是潛在腎臟疾病的常見(jiàn)表現(xiàn)之一^[2]。NS被定義為尿蛋白＞3.5g/24h、低白蛋白血癥、外周水腫和高脂血癥^[3]。NS按病因可分為原發(fā)性/特發(fā)性、先天性和繼發(fā)性^[4]。成人NS年發(fā)病率約3/10萬(wàn)；國(guó)外兒童原發(fā)性NS的年發(fā)病率為（2～4）/10萬(wàn)^[5-7]。統(tǒng)計(jì)資料顯示中國(guó)原發(fā)性NS約占同期泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒總數(shù)的20.0%，可見(jiàn)NS對(duì)兒童的影響更為廣泛^[8]。原發(fā)性NS依據(jù)臨床表現(xiàn)可分為單純型NS和腎炎型NS；按激素治療反應(yīng)可分為激素敏感型NS、激素耐藥型NS和激素依賴型NS；按復(fù)發(fā)情況可分為復(fù)發(fā)NS、非頻繁復(fù)發(fā)NS和頻繁復(fù)發(fā)NS^[9]。激素耐藥型NS常導(dǎo)致腎衰竭^[10]。需要注意的是，不能僅依靠腎臟組織學(xué)分類(lèi)制定治療方案，因?yàn)椴煌M織學(xué)分類(lèi)下的病情進(jìn)展和預(yù)后有明顯重疊，采用標(biāo)準(zhǔn)化但無(wú)特異性的治療方案可導(dǎo)致疾病控制欠佳，甚至加重病情^[11]。

2" NS的發(fā)病機(jī)制

NS的發(fā)病率高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其確切病因尚未完全闡明。既往研究主要針對(duì)T細(xì)胞功能異常和腎小球滲透性因子異常。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為T(mén)細(xì)胞紊亂是NS的主要病因，但現(xiàn)代觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)B細(xì)胞在NS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。越來(lái)越多的研究表明NS的發(fā)病機(jī)制與B細(xì)胞紊亂密切相關(guān)。Al-Aubodah等^[11]研究證實(shí)B細(xì)胞的種類(lèi)、產(chǎn)生的自身抗體及多種細(xì)胞因子參與NS的發(fā)病過(guò)程。在具有代表性的INS中可觀察到足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常^[12]。血液中的可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體和血管生成素樣蛋白4可直接影響足細(xì)胞功能和完整性?？鼓I素自身抗體在足細(xì)胞病中起重要作用。這些發(fā)現(xiàn)可解釋B細(xì)胞異常激活導(dǎo)致INS進(jìn)展的原因^[13]。因此，NS需要更有針對(duì)性的B細(xì)胞定向療法。

3" 利妥昔單抗治療NS的機(jī)制

利妥昔單抗（rituximab，RTX）是一種嵌合小鼠/人單克隆抗體，對(duì)難治性頻繁復(fù)發(fā)性NS和/或激素依賴型NS患者顯示出有效性和安全性。RTX可降低疾病復(fù)發(fā)頻率并在停止或逐漸減少類(lèi)固醇和/或免疫抑制藥物后維持療效，避免類(lèi)固醇毒性^[14]。在NS治療中，RTX屬于免疫抑制藥物中的B細(xì)胞消耗劑，以CD20為靶點(diǎn)，通過(guò)消耗B細(xì)胞，減弱B細(xì)胞功能，減少異常自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生。RTX已被證明可調(diào)節(jié)影響NS復(fù)發(fā)的輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th細(xì)胞）17、Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；RTX也可通過(guò)鞘磷脂磷酸二酯酶樣3B蛋白直接作用于足細(xì)胞，影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架破壞和足細(xì)胞凋亡。在兒童鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）抵抗型激素耐藥型NS治療中，RTX可短期內(nèi)降低患兒的尿蛋白水平，提高血清白蛋白水平，藥物總體耐受性良好^[15]。

4" RTX治療NS的療效及安全性研究

4.1" 傳統(tǒng)免疫療法的局限性

RTX在兒童NS治療中越來(lái)越受到重視。與非RTX治療相比，RTX在安全性方面顯示出巨大潛力^[16]。在傳統(tǒng)免疫治療中，皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療NS的主要藥物，但患兒對(duì)該類(lèi)藥物的反應(yīng)差異很大。部分患兒在潑尼松應(yīng)用的第1個(gè)療程即可達(dá)到完全緩解，而另一部分患兒則需要進(jìn)一步治療。類(lèi)固醇減量過(guò)程中，環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、CNI和RTX可用于誘導(dǎo)或維持療效，但結(jié)果不一。目前尚不清楚是哪種藥物所致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異^[17]。

4.2" RTX的適用范圍

RTX在兒童NS治療中可作為類(lèi)固醇減量劑使用，以限制總類(lèi)固醇劑量，如單次輸注RTX可避免每日進(jìn)行治療^[18]?？紤]到RTX良好的耐受性和無(wú)腎毒性作用，RTX可用于新診斷兒童INS的潛在一線治療方案，尤其是對(duì)類(lèi)固醇相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的患者。RTX作為一線治療藥物時(shí)，可有效誘導(dǎo)和維持新診斷INS患兒癥狀的緩解。安全性方面，大多數(shù)患兒通常對(duì)RTX具有良好的耐受性，不良反應(yīng)數(shù)量有限，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)。研究證明RTX可改善兒童期激素依賴型NS的預(yù)后^[19]。RTX對(duì)兒童激素依賴型NS/難治性頻繁復(fù)發(fā)性NS的有效性已得到充分證明。Gomes等^[20]研究表明在激素依賴型NS和難治性頻繁復(fù)發(fā)性NS患兒中，與安慰劑/類(lèi)固醇和CNI治療相比，RTX擁有較低的復(fù)發(fā)率和較長(zhǎng)的緩解期，允許更大限度地減少或停用免疫抑制劑，結(jié)合其毒性有限，其在兒科INS中的應(yīng)用得到有力支持。RTX還可降低難治性INS的復(fù)發(fā)頻率。在年齡較大、類(lèi)固醇依賴劑量較低或輸注RTX前CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的類(lèi)固醇依賴性微小病變腎病綜合征（steroid-dependent minimal-change nephrotic syndrome，SD-MCNS）患兒中可觀察到更好的療效^[21]。RTX還顯示出延緩激素耐藥型NS進(jìn)展的功效，可用于降低白蛋白/肌酐比值和恢復(fù)腎功能^[22]。

4.3" RTX對(duì)NS進(jìn)展的改善作用

RTX可在CNI耐藥、激素耐藥型NS患兒的短期治療中減少尿蛋白并增加血清白蛋白，且無(wú)明顯不良反應(yīng)^[23]。激素耐藥型NS病史和初始RTX治療時(shí)自然殺傷細(xì)胞百分比低可能與疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)，免疫球蛋白E水平較高的SD-MCNS男性患兒疾病復(fù)發(fā)更頻繁^[21]。持續(xù)的RTX治療可有效減少?gòu)?fù)發(fā)^[24]。RTX作為CNI的替代療法，已被證明可有效減少12個(gè)月內(nèi)的疾病復(fù)發(fā)次數(shù)，且不良反應(yīng)較小^[25]。研究表明與未使用糖皮質(zhì)激素的微小病變型腎病患者相比，敏感微小病變型腎病患者在使用RTX后更有可能進(jìn)入完全緩解狀態(tài)，且在使用RTX后，兒童期發(fā)病患者比青少年或成人更有可能進(jìn)入緩解期^[26]。

4.4 "RTX與其他藥物的比較

與潑尼松、他克莫司、MMF相比，RTX是治療復(fù)發(fā)性激素敏感型NS患兒的有價(jià)值附加藥物。與他克莫司替代CNI相比，RTX替代CNI更有優(yōu)勢(shì)。CNI、MMF和左旋咪唑的比較研究表明CNI可能較MMF更有效，且左旋咪唑的療效可能與MMF相似。研究顯示MMF可延長(zhǎng)RTX后的病情緩解時(shí)間，左旋咪唑相比隔日潑尼松改為每日潑尼松能更有效地預(yù)防感染相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)，且左旋咪唑和潑尼松與單獨(dú)使用潑尼松相比可延長(zhǎng)首次復(fù)發(fā)的時(shí)間^[27]。

4.5" 藥物聯(lián)用的可能性

RTX和達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療多重耐藥和依賴型非遺傳性NS患者取得顯著療效，大多數(shù)患者達(dá)到部分或完全緩解，且在沒(méi)有持續(xù)免疫抑制的情況下，12個(gè)月時(shí)的無(wú)復(fù)發(fā)生存期翻一番。這種復(fù)合B細(xì)胞耗竭療法可能僅適用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療反應(yīng)不足的患者，但為未來(lái)的腎小球疾病治療提供新思路。RTX聯(lián)合低劑量糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性難治性NS也被證明是有效且安全的，提示RTX與其他種類(lèi)藥物聯(lián)用有提升療效的可能性^[28]。

5" RTX治療NS的不足與改善

5.1" 治療方案研究的不足

雖然RTX可能是兒童INS有前景的一線療法，但RTX對(duì)NS的安全性仍需通過(guò)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。RTX的通用劑量、患者反應(yīng)的多樣性及與其他藥物的相互作用等并未明確，需更多的研究與監(jiān)測(cè)，且抗耐受性和潛在療效也值得進(jìn)一步研究。RTX的應(yīng)用強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期安全性評(píng)估和個(gè)體化治療方案開(kāi)發(fā)的重要性，需持續(xù)監(jiān)測(cè)與RTX治療相關(guān)的抗體耐藥性和感染風(fēng)險(xiǎn)升高的可能性，在某些情況下可能需考慮替代療法。未來(lái)研究應(yīng)側(cè)重于建立優(yōu)化的給藥方案并進(jìn)行徹底的細(xì)胞和免疫分析，加深對(duì)RTX在INS中治療作用的理解。

5.2" 用藥后復(fù)發(fā)情況的監(jiān)測(cè)和改善

與皮質(zhì)類(lèi)固醇相比，盡管RTX可顯著降低NS復(fù)發(fā)率，但絕大多數(shù)患兒不可避免地出現(xiàn)B細(xì)胞補(bǔ)充式復(fù)發(fā)，需重復(fù)使用RTX，增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。RTX在兒童INS中的額外給藥時(shí)間和可選給藥方案尚未確定。動(dòng)力學(xué)–藥效學(xué)（kinetics-pharmacodynamics，K-PD）列線圖可找出復(fù)發(fā)前的最佳輸注時(shí)機(jī)，K-PD模型為INS患兒提供量身定制的RTX方案，降低安全風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)^[29]。腎病狀態(tài)可縮短RTX半衰期，導(dǎo)致其血藥濃度相對(duì)不足，K-PD等藥物化學(xué)研究可用來(lái)確定增加RTX劑量是否可提高嚴(yán)重NS患者的反應(yīng)率。

應(yīng)用RTX后B細(xì)胞耗竭期間頻繁復(fù)發(fā)、類(lèi)固醇依賴型NS兒童可換用奧妥珠單抗。Chan等^[30]報(bào)道1例15歲局灶節(jié)段性腎小球硬化男童在RTX治療5個(gè)療程后轉(zhuǎn)為RTX難治性，無(wú)復(fù)發(fā)期縮短至1個(gè)月，在復(fù)發(fā)時(shí)檢測(cè)不到循環(huán)總B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞；單次輸注奧妥珠單抗可維持無(wú)復(fù)發(fā)緩解療效；有持續(xù)的低丙種球蛋白血癥，但未觀察到感染。綜上，對(duì)RTX治療后B細(xì)胞耗竭期間復(fù)發(fā)的患者，奧妥珠單抗是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解且不良反應(yīng)合理的可行選擇。

6" 用藥后并發(fā)癥

6.1" 低丙種球蛋白血癥

低丙種球蛋白血癥是使用RTX后的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生于14%～58%的NS患兒中^[31]。雖然低丙種球蛋白血癥可隨著時(shí)間的推移而改善，并不發(fā)生嚴(yán)重感染，但仍需保持警惕。很大一部分RTX相關(guān)持續(xù)性低丙種球蛋白血癥患者即使在1年后也未恢復(fù)。此外研究數(shù)據(jù)表明有類(lèi)固醇耐藥NS病史患者的恢復(fù)可能性顯著降低。低丙種球蛋白血癥的粒細(xì)胞缺乏與嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)，需持續(xù)監(jiān)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)^[32]。

6.2" 輸液相關(guān)反應(yīng)

抗CD20抗體越來(lái)越多地用于復(fù)雜INS的治療并取得優(yōu)異效果，但抗CD20抗體的使用可能受到輸液相關(guān)反應(yīng)（infusion-related reaction，IRR）的限制。重復(fù)給予RTX與針對(duì)該藥物抗體的產(chǎn)生有關(guān)，并可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)或治療效果降低。當(dāng)替代療法用盡時(shí)，對(duì)RTX不耐受的NS患兒可考慮改用奧妥珠單抗或奧法妥木單抗治療。在術(shù)前用藥中加入孟魯司特及采用脫敏方案可降低抗CD20藥物的IRR風(fēng)險(xiǎn)^[33]。RTX皮下注射也可避免IRR，且具有與靜脈注射給藥相似的安全性和有效性特征。

6.3" 炎癥性腸病

RTX引起的新發(fā)炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）曾被記錄為嚴(yán)重不良反應(yīng)^[34]。Shi等^[35]報(bào)道1例16歲難治性NS患兒在其6歲時(shí)被診斷出ATG2A基因雜合突變，接受10次RTX治療后患上克羅恩病（Crohn’s disease，CD）；第1次RTX給藥后70個(gè)月及最后1次RTX給藥后6個(gè)月，患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腹痛、便血、口腔潰瘍和體質(zhì)量減輕；確診CD并換用美沙拉嗪治療11d后臨床癥狀顯著改善；4個(gè)月后腸鏡檢查顯示潰瘍幾乎完全消退，黏膜明顯愈合。RTX誘導(dǎo)IBD的潛在病理生理學(xué)機(jī)制尚未闡明。與ATG2A突變相關(guān)的自噬可能與發(fā)病機(jī)制有關(guān)。該病例強(qiáng)調(diào)對(duì)RTX治療后出現(xiàn)胃腸道癥狀的NS患兒需保持警惕，尤其是那些具有遺傳易感性并已接受多次給藥的兒童。

7" 小結(jié)與展望

RTX是一種有潛力的治療兒童NS的一線藥物，其對(duì)NS的多種分型均被證明有效且相對(duì)安全，可避免部分激素治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，某種程度上減少?gòu)?fù)發(fā)。但RTX的具體用量用法、個(gè)體差異、與其他藥物的聯(lián)用方案等尚有空白，值得更深入和廣泛的研究。未來(lái)臨床研究可通過(guò)擴(kuò)大研究規(guī)模，在更多不同患者中應(yīng)用RTX治療，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。同時(shí)根據(jù)不同患者的藥物反應(yīng)改善RTX用藥方案，搭配其他藥物或?qū)嶒?yàn)輔助做到個(gè)體化治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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