脂肪來源干細(xì)胞移植在創(chuàng)面修復(fù)治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

[摘要]創(chuàng)面修復(fù)是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)，在修復(fù)過程中處理不當(dāng)極易造成創(chuàng)面愈合不良繼而形成慢性創(chuàng)面，對(duì)患者生活健康造成影響。脂肪來源干細(xì)胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）以來源充足、易獲取以及體外增殖能力強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，在促進(jìn)組織修復(fù)及再生領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。本文就ADSCs的來源、功能及其在創(chuàng)面修復(fù)治療中的作用機(jī)制等展開綜述，為創(chuàng)面修復(fù)治療提供參考意義。

[關(guān)鍵詞]脂肪來源干細(xì)胞（ADSCs）；創(chuàng)面修復(fù)；愈合與再生；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)]R641" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號(hào)]1008-6455（2025）07-0186-04

Research Progress on the Application of Adipose-derived Stem Cells Transplantation in Wound Repair

WANG Feng， LU Xuelan， LI Linling， DIAO Jielin， ZHONG Fangyu， HE Jiale， CHEN Lang

（ Department of Plastic and Aesthetic Burns， Affiliated Hospital of Sichuan North Medical College， Nanchong 637000，

Sichuan， China ）

Abstract： Wound repair is a hot spot of current research. Improper treatment during repair can easily lead to poor wound healing and then chronic wounds， affecting the patients’ life and health. Adipose-derived stem cells （ADSCs） have good application prospects in promoting tissue repair and regeneration due to their advantages of sufficient source， easy access and strong proliferation ability in vitro. Herein， the source， function and mechanism of ADSCs in wound repair were reviewed to provide reference for wound repair.

Key words： adipose-derived stem cells （ ADSCs ）; wound repair; healing and regeneration; mechanism of action

創(chuàng)面修復(fù)是指機(jī)體在遭受外力作用后，皮膚、肌肉等組織出現(xiàn)損傷后的修復(fù)過程，涉及到骨、軟骨、神經(jīng)、肌腱等組織的修復(fù)，還包含各類組織的再生、增生性瘢痕形成等復(fù)雜病理過程[1-2]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且治療難度大，目前仍是臨床醫(yī)師亟需解決的問題。近些年，由于交通事故的劇增以及老年化骨質(zhì)疏松、糖尿病發(fā)病率的升高，為臨床醫(yī)師帶來巨大的挑戰(zhàn)。對(duì)于創(chuàng)面面積大、愈合能力差的患者，臨床多采用皮瓣或皮片移植修復(fù)，但易形成瘢痕，且存在供皮區(qū)缺損等劣勢(shì)[3-4]。脂肪來源干細(xì)胞（ADSCs）來源充足、易獲取，且具備多向分化潛能，為創(chuàng)面修復(fù)提供了新的治療思路[5]。將ADSCs與支架材料相結(jié)合，并將其植入皮膚缺損處，誘導(dǎo)ADSCs向皮膚表皮細(xì)胞分化，能實(shí)現(xiàn)對(duì)皮膚組織創(chuàng)面的修復(fù)[6-7]。以上技術(shù)可發(fā)揮良好的創(chuàng)面愈合能力，從而對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行及時(shí)覆蓋，能有效抑制瘢痕的過度增生[8]。

1" ADSCs的來源

ADSCs是存在于脂肪組織中、中胚層來源的一種成體干細(xì)胞，從腹部廢棄的脂肪中分離及培養(yǎng)，包含多種優(yōu)勢(shì)，如獲取便捷、細(xì)胞易于擴(kuò)增等[9-10]。1 g脂肪組織可提取約5×103個(gè)ADSCs，ADSCs具備類似骨髓干細(xì)胞的形態(tài)、表面標(biāo)志及分化特性。ADSCs質(zhì)量與患者年齡、取材部位培養(yǎng)環(huán)境、脂肪組織類型等因素相關(guān)，以上因素均能影響其增殖與分化潛能。Schipper BM等[11]認(rèn)為，前臂脂肪中存在更多的ADSCs，且年齡越小，細(xì)胞增殖及分化能力越強(qiáng)。由于ADSCs在脂肪組織中含量相對(duì)減少，無(wú)法滿足所需，故需要借助其他方法獲取更多，如分離及體外擴(kuò)增等?，F(xiàn)階段分離該物質(zhì)的方法包括組織塊貼壁法及酶消化分離法，其中組織塊貼壁法分離ADSCs的具體操作過程如下，是將所獲取的脂肪塊剪碎，然后使其貼附于瓶壁，再進(jìn)行培養(yǎng)工作，完成后將具備貼壁特性的ADSCs篩選出來，并將其分離。相關(guān)研究指出[12]，使用組織塊貼壁法對(duì)小鼠ADSCs進(jìn)行分離、培養(yǎng)，證實(shí)上述方法能有效縮減操作步驟，提高效率，也可不使用消化酶，避免對(duì)細(xì)胞活性產(chǎn)生影響。脂肪組織中存在一定的雜質(zhì)，酶消化分離法主要是借助消化酶將其進(jìn)行清除，然后實(shí)施過濾、離心等操作，將其中多余的油脂進(jìn)行清除，從而獲取到一定量的ADSCs。該方法的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在操作流程不復(fù)雜，細(xì)胞所受到損傷相對(duì)較少，且在一定時(shí)間內(nèi)獲得大量的活細(xì)胞。在趙雅麗等[13]的研究中，使用該方法獲得梭形纖維樣大鼠ADSCs，且生長(zhǎng)迅速。值得注意的是消化酶對(duì)其活性產(chǎn)生一定影響，故通過該方法獲得的ADSCs其中常包含成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。以上方法分離得到的ADSCs均為混合細(xì)胞，故如何有效純化依然是該領(lǐng)域有待解決的問題。

2" ADSCs的功能

ADSCs較為明顯的功能是具備定向分化特性，該功能使其廣泛應(yīng)用于不同學(xué)科中，如整形外科、骨科等。ADSCs可以分化成多種類型的細(xì)胞，包含上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞以及心肌細(xì)胞等；將以上不同類型的細(xì)胞設(shè)定在特定培養(yǎng)環(huán)境下，可跨胚層分化成為內(nèi)胚層細(xì)胞及外胚層細(xì)胞，繼而實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面修復(fù)的目的，且更加符合機(jī)體修復(fù)的生理特性[14-15]。除此之外，ADSCs還具有分泌功能，其分泌的外泌體包含多種蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子、mRNA、miRNA以及長(zhǎng)鏈非編碼（lcn）RNA等，在細(xì)胞間的信息傳遞中發(fā)揮重要作用，這一過程在創(chuàng)面修復(fù)中發(fā)揮重要作用[16-17]。

3" ADSCs在創(chuàng)面修復(fù)治療中的可能機(jī)制

Gimble JM等[18]對(duì)ADSCs細(xì)胞周期進(jìn)行分析，結(jié)果顯示大部分ADSCs處在靜止階段，其中G0～G1期比例為82.1%，S期比例為15.2%，G2～M期為2.8%，說明只有少部分細(xì)胞處于活躍的增長(zhǎng)期，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥、創(chuàng)傷等可對(duì)其激活，繼而產(chǎn)生修復(fù)效果。ADSCs參與創(chuàng)面修復(fù)的過程，并通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，其中包含誘導(dǎo)多向分化、對(duì)免疫炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)、旁分泌各種因子、抑制瘢痕等，因此在臨床應(yīng)用中具有重要意義。在陳仕星等[19]的研究中，將ADSCs應(yīng)用于慢性創(chuàng)面中療效顯著，能降低MMP-2、MMP-9的表達(dá)水平。鄒譯嫻等[20]研究證實(shí)，對(duì)糖尿病足患者進(jìn)行ADSCs局部注射，能夠促進(jìn)患者創(chuàng)面的修復(fù)，還能影響細(xì)胞因子分泌，并對(duì)Wnt/β-catenin通路激活進(jìn)行調(diào)節(jié)?，F(xiàn)將ADSCs在創(chuàng)面修復(fù)中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

3.1 促進(jìn)血管化：創(chuàng)面愈合的影響因素之一為毛細(xì)血管的新生，其原因在于組織再生所需要的營(yíng)養(yǎng)及氧氣需要流動(dòng)的血液進(jìn)行提供，且血液流動(dòng)能有效清除創(chuàng)面內(nèi)的廢物；除此之外，血液充足可改善局部循環(huán)，以及減少感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，ADSCs幾乎可以分泌所有參與創(chuàng)面愈合的生長(zhǎng)因子；生長(zhǎng)因子的作用在于能促進(jìn)對(duì)應(yīng)細(xì)胞遷徙、分化以及改善局部組織的微環(huán)境，對(duì)周圍細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控[22-23]。有研究指出[24]，將ADSCs及皮膚成纖維細(xì)胞放在同一培養(yǎng)容器中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞的增殖及遷移能力受到影響，其影響機(jī)制為ADSCs的旁分泌功能。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）作為常見生長(zhǎng)因子，對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的促進(jìn)作用，還能加快創(chuàng)傷愈合以及組織修復(fù)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究證實(shí)，ADSCs移植能加快腦缺血大鼠缺血區(qū)微血管的生成速度，其機(jī)制與促進(jìn)bFGF及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）有關(guān)[25]。血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）能促進(jìn)成纖維細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生成，還能使平滑肌細(xì)胞的分裂增殖速度加快。研究指出，在脂肪干細(xì)胞條件培養(yǎng)液（ACS-CM）中加入PDGF，誘導(dǎo)皮膚成纖維細(xì)胞遷移24 h后，結(jié)果顯示PDGF對(duì)細(xì)胞遷移有明顯的促進(jìn)作用，且隨著濃度升高而升高[26]。VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖，繼而促進(jìn)血管生成。另外，仇利紅等[27]研究顯示，向大鼠背部隨機(jī)注射脂肪組織bFGF或VEGF，均能刺激血管生成，繼而提高移植脂肪的成活率。

3.2 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：在創(chuàng)面愈合的炎癥期，炎癥細(xì)胞可清除異物、壞死組織以及自身凋亡細(xì)胞，還能分泌多種細(xì)胞因子，繼而對(duì)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的遷移、趨化及聚集產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，釋放促炎因子及抗炎因子，以增強(qiáng)自身抗感染能力。若炎癥期后，其炎癥反應(yīng)還在繼續(xù)進(jìn)行，從而造成創(chuàng)面愈合困難。ADSCs通過增加抗炎因子的分泌及減少促炎因子的分泌，對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。在朱海等[28]的研究中，在大鼠背部皮瓣中注射ADSCs，結(jié)果顯示大鼠皮瓣中的炎性因子白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）顯著減少，說明ADSCs可以通過下調(diào)以上炎癥因子的表達(dá)，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的，組織損傷得到顯著減少，因此皮瓣成活的面積顯著增大。此外，ADSCs還具備調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性的功能，能對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生有效的抑制作用。在炎癥性腸病小鼠模型及肺炎小鼠模型中[29-30]，ADSCs對(duì)巨噬細(xì)胞活化發(fā)揮抑制作用及對(duì)巨噬細(xì)胞凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)作用均得到證實(shí)。除此之外，炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致組織水腫，其原因是炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的毛細(xì)血管壓力升高，致使血管通透性增強(qiáng)。而ADSCs可有效降低血管通透性，研究指出，將ADSCs注入羊體中，其血管通透性顯著下降[31]。

3.3 促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、遷移及分泌：一項(xiàng)臨床研究中，將成纖維細(xì)胞放置在ADSCs培養(yǎng)基中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)ADSCs可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和遷移[32]。以此證明成纖維細(xì)胞可通過遷移、增殖及分泌等來促進(jìn)創(chuàng)面的生長(zhǎng)及修復(fù)。另外，ADSCs的旁分泌功能，可對(duì)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生間接影響。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性創(chuàng)面小鼠中應(yīng)用ADSCs，對(duì)其創(chuàng)面愈合結(jié)果進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)ADSCs分泌的lcnRNA對(duì)成纖維細(xì)胞的遷移產(chǎn)生促進(jìn)作用，繼而加快小鼠創(chuàng)面愈合[33]。除此之外，ADSCs對(duì)于Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的分泌也能發(fā)揮促進(jìn)作用。在趙詩(shī)藝等[34]的研究中，將ADSCs與增生性瘢痕來源的成纖維細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白水平下降，表明ADSCs可降低增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖能力，下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白水平，繼而對(duì)增生性瘢痕產(chǎn)生抑制作用。

3.4 促進(jìn)上皮化：創(chuàng)面一旦形成，皮下組織便會(huì)長(zhǎng)期暴露在空氣中，致使傷口受到細(xì)菌及污染物的侵襲，而細(xì)菌所分泌的大量蛋白質(zhì)可生成一層生物膜；生物膜的存在減少了細(xì)胞間的信息交換，繼而減弱了免疫細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的作用，故創(chuàng)面愈合速度減緩。國(guó)外一項(xiàng)研究中，通過建立兔牙齦創(chuàng)面模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過ADSCs治療的組織中TGF-β1和纖連蛋白表達(dá)增加[35]。創(chuàng)面?zhèn)谟线M(jìn)程中，纖連蛋白能快速識(shí)別上皮細(xì)胞上的蛋白受體，繼而對(duì)上皮組織再生產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。由此可見創(chuàng)面上皮化能縮短愈合進(jìn)程。Altman AM等[36]將綠色熒光蛋白-1標(biāo)記的ADSCs種植在大鼠創(chuàng)面，術(shù)后2周發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面位置血管密度增加，且成纖維熱休克蛋白、平滑肌肌動(dòng)蛋白和綠色熒光蛋白標(biāo)記物呈陽(yáng)性，說明ADSCs能分化成上皮細(xì)胞，有利于創(chuàng)面的修復(fù)。

4" ADSCs在創(chuàng)面修復(fù)中的基礎(chǔ)研究

皮膚在機(jī)體免疫中發(fā)揮重要作用，可確保內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，但其受到損傷，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)自我修復(fù)機(jī)制。ADSCs以旁分泌的方式可有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合，其中外泌體作為重要成分，在創(chuàng)面愈合及修復(fù)中發(fā)揮重要作用。在王義等[37]的研究中，構(gòu)建裸鼠皮膚創(chuàng)傷模型，分別于創(chuàng)緣周圍注射ADSCs細(xì)胞和磷酸鹽緩沖液，結(jié)果前者皮膚愈合率顯著高于后者，此過程與外泌體顯著相關(guān)。鄒澤嫻等[38]選擇糖尿病足患者為研究對(duì)象，局部注射自體ADSCs，患者創(chuàng)面愈合率較高，且能促進(jìn)創(chuàng)面中VEGF、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的含量以及Wnt1β連環(huán)蛋白（β-catenin）的mRNA表達(dá)量升高，表明ADSCs能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌。ADSCs可自體移植，且不涉及到相關(guān)倫理問題，可作為組織工程的種子細(xì)胞，現(xiàn)階段在組織工程中應(yīng)用逐漸增多。ADSCs在體外誘導(dǎo)下，可分化成上皮細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞。相關(guān)研究中，將ADSCs種植在人脫細(xì)胞真皮上，并添加表皮生長(zhǎng)因子，ADSCs能分化成為角質(zhì)形成細(xì)胞，繼而形成正常皮膚組織中的復(fù)層表皮結(jié)構(gòu)[39]。除此之外，ADSCs還能與皮膚組織支架材料進(jìn)行結(jié)合，引導(dǎo)ADSCs的增殖及黏附，構(gòu)建復(fù)合皮膚組織，并進(jìn)行局部應(yīng)用，繼而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。李作為等[40]研究中采用靜電紡絲和細(xì)胞生物電噴霧相結(jié)合的方法，將ADSCs整合到聚丙交酯-乙交酯支架中，所制備的細(xì)胞支架具有良好的力學(xué)性能及穩(wěn)定性，有利于ADSCs的增殖及黏附，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

5" 小結(jié)和展望

ADSCs因具備取材便捷、供應(yīng)量大、損傷較小等優(yōu)勢(shì)，使其成為干細(xì)胞研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。ADSCs可有效解決皮膚來源緊張問題，并加快難愈性創(chuàng)面的愈合速度，其臨床應(yīng)用價(jià)值較高。值得注意的是，免疫排斥反應(yīng)、向其他組織誘導(dǎo)分化等問題需要引起臨床重視?，F(xiàn)階段關(guān)于ADSCs的研究大多是在體外或者鼠、兔等動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行，而以上模型與人體皮膚結(jié)果層次存在一定差異，故ADSCs在人體復(fù)雜內(nèi)環(huán)境調(diào)控下的詳細(xì)狀況尚不清楚。除此之外，ADSCs所具備的分化潛能與腫瘤的形成及發(fā)展具備一定的相關(guān)性，長(zhǎng)時(shí)間ADSCs培養(yǎng)可能會(huì)造成小鼠出現(xiàn)免疫缺陷，因此存在的致瘤性還需要深入探討。綜上所述，ADSCs在創(chuàng)面修復(fù)治療中的研究較多，且已獲得一定的進(jìn)展，但仍有許多問題需要深入分析及探討。

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[收稿日期]2023-12-06

本文引用格式：王豐，陳朗，盧學(xué)蘭，等.脂肪來源干細(xì)胞移植在創(chuàng)面修復(fù)治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2025，34（7）：186-189.