高蛋白低碳水化合物飲食對C57BL/6小鼠血脂和腸道短鏈脂肪酸分泌影響的研究

【摘要】 目的 探索適合正常體質(zhì)量（體重）群體的健康型高蛋白低碳水飲食模式以制定飲食方案。方法 將24只6～8周齡（15～20 g）的SPF級雄性C57BL/6小鼠隨機分為對照組（Ct組）、5%高蛋白低碳水飲食（5%LCD）組和30%高蛋白低碳水飲食（30%LCD）組，每組8只。分別給予基礎飼料、5%高蛋白低碳飼料和30%高蛋白低碳飼料喂養(yǎng)4周，觀察小鼠攝食量、飲水量、體重并測定血脂指標和盲腸短鏈脂肪酸含量。結(jié)果 與Ct組相比，5%LCD組和30%LCD組攝食量增加（均P lt; 0.01），5%LCD組血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量升高（均P lt; 0.05），30%LCD組血清LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平升高（均P lt; 0.05）；5%LCD組和30%LCD組盲腸內(nèi)容物中丙酸、異丁酸、異戊酸分泌量均降低（均P lt; 0.05）。結(jié)論 綜合評估體重、血脂代謝和短鏈脂肪酸分泌水平，30%LCD因具有較高HDL-C水平更適合作為一種有效的飲食指導建議。

【關(guān)鍵詞】 高蛋白低碳水化合物；血脂；短鏈脂肪酸

Effect of high-protein and low-carbohydrate diet on lipid and intestinal short-chain fatty acid secretion in C57BL/6 mice

HE Yuxi1， LIU Ruonan1， GONG Kai1， YIMANALI Hulalai1， LI Li2， MAIMAITI Maiira2， ZHAO Xiaoguo1

（1. School of Public Health， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China； 2. Department of Clinical Nutrition， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China）

Corresponding author： ZHAO Xiaoguo， E-mail： xjmuzxg@xjmu.edu.cn

【Abstract】 Objective To investigate and formulate the healthy high-protein and low-carbohydrate diet pattern suitable for the normal weight group. Methods Twenty-four SPF grade male C57BL/6 mice aged 6 to 8 weeks （weighing 15 to 20 g） were randomly divided into the control group （Ct group）， 5% high-protein low-carbohydrate diet group （5%LCD group）， and 30% high-protein low-carbohydrate diet group （30%LCD group）， with 8 mice in each group. The mice were fed with a basic diet， 5% LCD， and 30% LCD for 4 weeks， respectively. The food intake， water intake， and body weight were observed， and the blood lipid indexes and the content of cecal short-chain fatty acids were measured. Results Compared with the Ct group， food intake in the 5%LCD and 30%LCD groups was increased （both P lt; 0.01）. Compared with the Ct group， the serum total cholesterol （TC） and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） contents in the 5%LCD group were increased （both P lt; 0.05）， and the serum LDL-C and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） levels in the 30%LCD group were increased （both P lt; 0.05）. Compared with the Ct group， the secretions of propionic acid， isobutyric acid， and isovaleric acid in the cecal contents of mice in the 5%LCD and 30%LCD groups were decreased （all P lt; 0.05）. Conclusion Based on a comprehensive assessment of body weight， lipid metabolism， and short-chain fatty acid secretion， 30% LCD is more suitable as an effective dietary recommendation due to its higher HDL-C levels.

【Key words】 High-protein low-carbohydrate； Lipid； Short-chain fatty acid

在現(xiàn)代社會，隨著生活節(jié)奏加快和飲食習慣的日益多樣化，公眾對健康飲食的關(guān)注度不斷提高。特別是面對全球肥胖率持續(xù)上升的背景下，部分健康人群有意選擇高蛋白低碳水化合物飲食（high-protein low-carbohydrate diet，HPLCD）作為一種控制體質(zhì)量（體重）增加和預防代謝性疾病的方式。近年來，HPLCD作為一種體重管理和健康改善手段，受到了年輕群體的廣泛關(guān)注。HPLCD的核心是在飲食中嚴格限制碳水化合物的攝入量，并增加蛋白質(zhì)和脂肪攝入量，使身體更多地依賴脂肪作為能量來源，從而達到減重的效果［1］。低碳水化合物飲食大致可分為低碳水化合物飲食（40%以下）和極低碳水化合物飲食（10%以下）［2］，高蛋白飲食通常占比在25%到30%之間。然而，目前尚無充分證據(jù)明確哪種HPLCD模式更有益于機體健康，相關(guān)研究較為有限。碳水化合物除了作為能量來源之外，還在一定程度上能夠調(diào)節(jié)體重和血液膽固醇水平，降低代謝性疾病的風險［3］。但是，關(guān)于HPLCD對腸道健康的影響，特別是對腸道短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）產(chǎn)生的影響，目前的研究結(jié)果仍存在爭議。SCFAs是由腸道微生物發(fā)酵膳食纖維和抗性淀粉等不易消化碳水化合物所產(chǎn)生的，它是連接疾病、營養(yǎng)和腸道菌群的關(guān)鍵介質(zhì)，主要包括乙酸、丙酸和丁酸等，對增強腸道屏障功能、抗菌抗炎和調(diào)節(jié)代謝具有重要作用［4］。因此，深入分析HPLCD對SCFAs分泌的影響，對于評估其對機體健康的潛在影響至關(guān)重要。本研究旨在探討HPLCD對小鼠血脂和SCFAs的影響。通過深入分析HPLCD與血脂和SCFAs之間的關(guān)系，有望為HPLCD的營養(yǎng)學評價和健康指導提供科學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗動物

選取24只6～8周齡SPF級健康雄性C57BL/6小鼠，體重為15～21 g，由新疆醫(yī)科大學動物實驗中心提供，實驗動物生產(chǎn)許可證號為［SCXK（新）2023-0001］，實驗動物使用許可證號為［SYXK（新）2023-0004］，小鼠在SPF級實驗室正常飼養(yǎng)，每籠飼養(yǎng)4只。動物房飼養(yǎng)條件為溫度（23±2）℃，相對濕度60%±10%，晝夜光照循環(huán)（光照條件為9：00到23：00），所有小鼠自由飲食及飲水，每天更換飼料，水和墊料每5 d更換1次。本研究獲新疆醫(yī)科大學動物福利倫理審查委員會批準（批件號：IACUC-JT-20230627-27），研究時間自2023年12月至2024年1月。

1.1.2 飼 料

基礎飼料購于江蘇美迪森生物醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)許可證號為蘇飼證（2018）10030；高蛋白低碳飼料購于小黍有泰（北京）生物科技有限公司，生產(chǎn)許可證號為SCXK（京）2023-0010。查閱文獻［5］，以基礎飼料為基礎，改變基礎飼料中碳水化合物和蛋白質(zhì)的供能比，制作5%高蛋白低碳和30%高蛋白低碳（純化）飼料。高蛋白低碳飼料原料包括酪蛋白、蛋氨酸、玉米淀粉、麥芽糖糊精、蔗糖、纖維素等。3種飼料宏量營養(yǎng)素供能比見表1。

1.1.3 實驗儀器設備

高速低溫離心機［Sartorius公司（德國），型號：3-18K］；電子分析天平［Sartorius公司（德國），型號：3-18K］；GC-MS/MS［Agilent公司（美國），型號：8890-7000D］；高壓蒸汽滅菌鍋［SANYO公司（日本），型號：3-18K］；制冰機［中科美菱公司（中國），型號：3-18K］；-20 ℃低溫冰箱［海爾公司（中國），型號：3-18K］；-80 ℃超低溫冰箱［Thermo公司（美國），型號：3-18K］；多管渦旋振蕩器［上海凈信（中國），型號：MIX-200］；超聲清洗儀［昆山舒美（中國），型號：KQ5200E］。

1.1.4 實驗試劑

甘油三酯（triglycerides，TG）（南京建成公司，貨號：A110-1-1，規(guī)格：96T）；總膽固醇（total cholesterol，TC）（南京建成公司，貨號：A111-1-1，規(guī)格：96T）；低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）（南京建成公司，貨號：A113-1-1，規(guī)格：96T）；高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）（南京建成公司，貨號：A112-1-1，規(guī)格：96T）。

1.2 實驗方法

1.2.1 飲食干預與動物處理

將24只小鼠隨機分成對照（Ct）組，5%高蛋白低碳水飲食（5%LCD）組和30%高蛋白低碳水飲食（30%LCD）組，每組8只，分別給予基礎飼料、5%高蛋白低碳飼料、30%高蛋白低碳飼料。每3天稱量一次小鼠攝食量、飲水量，每7天監(jiān)測一次小鼠體重，28 d后采用戊巴比妥鈉逐一麻醉實驗動物，待實驗動物進入深麻后摘取眼球收集全血，用于后續(xù)血脂檢測。

1.2.2 血脂檢測

將全血在室溫靜置1 h后，使用離心機在4 ℃下，3 000 r/min離心10 min，取出上清液。按照試劑盒說明，分別檢測TG、TC、LDL-C、HDL-C含量。

1.2.3 腸道內(nèi)容物收集

在無菌條件下，用無菌解剖刀在小鼠腹部切口，取出整條腸道，用無菌手術(shù)刀挖取盲腸段內(nèi)容物，立即放入無菌EP管中，并在管蓋上做好標記，然后將樣本放入-80 ℃的環(huán)境中保存，用于后續(xù)SCFAs檢測。

1.2.4 SCFAs檢測

樣本解凍后，稱取20 mg腸道內(nèi)容物置于2 mL離心管內(nèi)，加入1 000 μL磷酸溶液（0.5%， v/v），使用30 Hz球磨儀研磨1 min，以2 500 r/min渦旋10 min，于4 ℃超聲5 min，再在4℃、12 000 r/min條件下離心10 min。隨后，移取100 μL上清液至對應編號離心管中，加入500 μL含內(nèi)標的MTBE提取劑（2 500 r/min渦旋3 min，4℃超聲5 min，4 ℃、12 000 r/min離心10 min），吸取200 μL上清液至進樣瓶內(nèi)襯管，用于氣相質(zhì)譜法分析。獲得不同樣本的質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)后，對所有目標物的色譜峰進行積分，通過標準曲線進行定量分析。將檢測到的所有樣本的積分峰面積比值代入標準曲線線性方程進行計算，最終得到實際樣本中該物質(zhì)的含量數(shù)據(jù)。本研究腸道內(nèi)容物SCFAs檢測工作由武漢邁維代謝生物科技股份有限公司完成，生物信息學分析利用邁維云平臺完成。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 27.0、GraphPad Prism 10.2.1進行分析。正態(tài)分布連續(xù)型資料采用表示，滿足方差齊性時，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，不滿足方差齊性時，多組間比較采用Welch檢驗；當數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)

分布時，采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［median（interquartile range），M（IQR）］進行統(tǒng)計描述，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，兩兩比較采用Bonferroni 法；重復測量資料滿足獨立性、正態(tài)性、方差齊性和球形假設采用重復測量方差分析，否則采用廣義估計方程分析；以總體或校正后雙側(cè)P lt; 0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同高蛋白低碳水化合物飲食對小鼠攝食量和飲水量的影響

3組小鼠精神狀態(tài)良好，毛色光滑、無斑禿。5%LCD組和30%LCD組平均攝食量均高于對照組（均P lt; 0.001），2組不同HPLCD干預組平均攝食量差異無統(tǒng)計學意義（P gt; 0.05）；3組平均飲水量差異亦無統(tǒng)計學意義（P gt; 0.05），見圖1。

2.2 不同高蛋白低碳水化合物飲食對小鼠體重的影響

飲食干預后，觀察各組飲食對小鼠體重的影響。經(jīng)正態(tài)性檢驗，部分資料不服從正態(tài)性分布，采用廣義估計模型分析發(fā)現(xiàn)，組別與時間存在交互作用（P組別*時間 = 0.014）；時間的單獨效應顯示，不同時間點的體重差異均具有統(tǒng)計學意義（均P lt;"0.001），隨著時間的增長，各組內(nèi)各個時間點與第0天體重均數(shù)差逐漸增大；組間的單獨效應顯示，各組之間體重差別無統(tǒng)計學意義（P gt; 0.05），見表2。

2.3 不同高蛋白低碳水化合物飲食對小鼠血脂的影響

與Ct組相比，5%LCD組血清TC和LDL-C含量升高（均P lt; 0.05），30%LCD組血清LDL-C、HDL-C含量升高（均P lt; 0.05）；其余組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P gt; 0.05），見表3。

2.4 不同高蛋白低碳水化合物飲食對小鼠盲腸SCFAs含量影響的研究

2.4.1 樣本標準曲線和質(zhì)控分析

以不同質(zhì)量濃度的標準品溶液（0.005、0.02、0.05、0.1...... 20.00 μg/mL），獲取各個質(zhì)量濃度標準品對應定量信號的色譜峰強度，結(jié)果顯示，各SCFAs的色譜峰面積與對應濃度有良好的線性關(guān)系，具體標準曲線線性方程及決定系數(shù)（R2）見表4。使用經(jīng)驗累積分布函數(shù)（empirical cumulative distribution function，ECDF）分析小于參考值物質(zhì)變異系數(shù)值（coefficient of variation，CV）出現(xiàn)的頻率，質(zhì)量控制（quality control，QC）樣本的CV值較低的物質(zhì)占比越高，表示實驗數(shù)據(jù)越穩(wěn)定：QC樣本CV值小于0.3的物質(zhì)占比高于80%，表明實驗數(shù)據(jù)穩(wěn)定；QC樣本CV值小于0.2的物質(zhì)占比高于80%，表明實驗數(shù)據(jù)非常穩(wěn)定。綜上，說明此次實驗數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠，具體見圖2。

2.4.2 不同高蛋白低碳水化合物飲食對小鼠SCFAs含量的影響

小鼠HPLCD干預后，盲腸腸道內(nèi)容物中的SCFAs分泌量檢測結(jié)果見表5。不同HPLCD對小鼠腸道中丙酸、異丁酸、異戊酸產(chǎn)生均具有抑制作用，與Ct組比較，5%LCD組和30%LCD組小鼠盲腸中丙酸分泌量分別降低了41.72%和38.60%，異丁酸分泌量分別降低了31.41%和37.66%，異戊酸分泌量分別降低了33.93%和33.53%，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P lt; 0.05），但2組HPLCD干預組丙酸、異丁酸、異戊酸分泌量差異無統(tǒng)計學意義（均P gt; 0.05）。各組小鼠戊酸、己酸、丁酸和乙酸比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P gt; 0.05）。

3 討 論

HPLCD是一種限制碳水化合物攝入，增加蛋白質(zhì)和脂肪攝入的飲食方式。目前，關(guān)于HPLCD的研究絕大多數(shù)集中在肥胖、超重、心臟代謝性疾病風險人群，如2型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者［6］。本研究觀察到的結(jié)果與當前大多數(shù)HPLCD干預研究的結(jié)論一致［7-8］，即采用HPLCD干預的小鼠，其攝入量普遍高于對照組。這種隨著飲食中營養(yǎng)素濃度降低而相應增加的食物攝入量，是由營養(yǎng)素特異性調(diào)節(jié)反饋機制所驅(qū)動的一種適應性補償進食行為［9］。此外，本研究觀察到HPLCD并未導致體重的顯著變化，這一結(jié)果可歸因于小鼠在自由飲食期間熱量攝入增加所致。因此，在實施HPLCD和（或）低蛋白干預的同時，結(jié)合間歇性禁食策略可能會產(chǎn)生更佳的防治效果。

血脂異常是心腦血管疾病的重要危險因素之一，通常表現(xiàn)為血清TC、TG、LDL-C含量升高以及HDL-C降低［10-11］。HDL-C通過促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程，將外周組織的游離膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟并排出體外［12］。從而減少血管壁上的脂肪沉積，延緩或預防動脈粥樣硬化性心血管?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的發(fā)生［13］。已有研究證實HPLCD在中短期內(nèi)能有效改善血脂水平［1， 14-15］，這一發(fā)現(xiàn)與本研究結(jié)果一致。雖然有研究表明葡萄糖耐量和血脂水平的改善主要與體重的減少有關(guān)，而與飲食中常量營養(yǎng)素的具體比例無顯著關(guān)聯(lián)［16］。但是在本研究中，即使在體重變化不明顯的情況下，依然觀察到了血脂水平的顯著變化。值得注意的是，本研究中碳水化合物攝入量限制在總熱量的30%時，HDL-C水平提升更為明顯。然而，當碳水化合物攝入量降低至5%LCD時，TC和LDL-C水平相對更高。這一結(jié)果表明，在實施HPLCD策略時，適度限制而非極端減少碳水化合物的攝入量，可能更有助于促進血脂水平的健康發(fā)展。

SCFAs是一類碳原子數(shù)量不超過6個的羧酸，由腸道微生物在代謝過程中產(chǎn)生，已被廣泛研究并證實在維持宿主健康及疾病發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色［17-19］。SCFAs不僅是腸上皮細胞的關(guān)鍵能量來源，而且通過促進緊密連接蛋白的表達，能有效降低腸上皮的通透性［20］。此外，SCFAs還通過影響表觀遺傳修飾，參與T細胞、B細胞的分化，天然免疫細胞和抗原特異性適應性反應，促進腸道上皮屏障和防御機制產(chǎn)生積極影響［17］，從而有效減少肥胖、糖尿病及ASCVD等代謝性疾病的發(fā)生［21-23］。目前，高纖維膳食及其代謝物SCFAs已被證實可以改善血脂水平［24］。一些中藥成分，如知母、苦瓜和黃連，也被揭示出可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和功能，促進SCFAs的產(chǎn)生，從而對2型糖尿病、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂患者的血脂和血糖代謝產(chǎn)生有利影響，并能增強胰島素的敏感性［25］。而在本研究中，2種HPLCD干預的SCFAs水平比對照組低，這種變化可能與血脂水平的改善相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)為理解SCFAs在代謝調(diào)節(jié)中的作用提供了新的視角。

本研究分析2組HPLCD對小鼠血脂和SCFAs的影響，然而其臨床應用轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。當前實驗采用的動物品種相對單一，難以全面反映不同物種對HPLCD干預的多樣化反應，這在一定程度上限制了研究結(jié)果的普適性和臨床轉(zhuǎn)化潛力。因此，未來的研究應更加注重跨物種的比較研究，以提高實驗結(jié)果的可靠性和臨床轉(zhuǎn)化效率。

綜上所述，與5%LCD相比，30%LCD表現(xiàn)出更高HDL-C以及較低的LDL-C、TC水平。然而，兩種LCD之間的SCFAs分泌水平并未觀察到明顯差異?？傮w而言，30%LCD不僅對于體重管理具有積極作用，還能夠有效改善血脂代謝。因此，30% LCD可作為一種更有效的飲食指導建議。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責任編輯：鄭巧蘭）