鹽皮質(zhì)激素受體過度活化誘導(dǎo)肥胖脂肪組織重塑

【摘要】 肥胖是在一定的遺傳背景的基礎(chǔ)上，由多種環(huán)境因素長期作用引起的一種慢性疾病。其中，鹽皮質(zhì)激素受體（MR）過度活化作為一種環(huán)境因素，在肥胖脂肪組織重塑中具有重要作用。肥胖狀態(tài)下，脂肪組織MR的過度活化可通過促進(jìn)脂肪組織分化和脂肪生成以及誘導(dǎo)脂肪組織炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂肪因子分泌紊亂和胰島素抵抗等機(jī)制誘導(dǎo)肥胖脂肪組織重塑，而肥胖脂肪組織重塑是肥胖相關(guān)代謝性疾病的決定性因素。而且，使用MR拮抗劑可在一定程度上逆轉(zhuǎn)由于MR過度活化所引起的肥胖脂肪組織重塑。因此，明確MR過度活化在肥胖脂肪組織重塑中的作用及其機(jī)制具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 肥胖；鹽皮質(zhì)激素受體；鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

Mineralocorticoid receptor overactivation-induced remodeling of obese adipose tissue

WEN Runzhi1， WANG Li2， ZHAO Naiqian2

（1. The Second Clinical College of Medicine of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2. Department of Geriatric，

the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）

Corresponding author： ZHAO Naiqian， E-mail： Naiqianzhao@sxmu.edu.cn

【Abstract】 Obesity is a chronic disease caused by the long-term interaction of multiple environmental factors on a specific genetic background. Among these factors， the overactivation of mineralocorticoid receptors （MR） plays a significant role in adipose tissue remodeling in obesity. In the obese state， the MR overactivation in adipose tissue can promote adipose tissue differentiation and adipogenesis， and induce adipose tissue inflammation， oxidative stress， adipokine secretion disorders， and insulin resistance. These mechanisms contribute to adipose tissue remodeling in obesity， which is a key determinant of obesity-related metabolic diseases. Moreover， the use of MR antagonists can partially reverse the adipose tissue remodeling in obesity caused by MR overactivation. Therefore， it is of significant importance to clarify the role and mechanisms of MR overactivation in adipose tissue remodeling in obesity.

【Key words】 Obesity； Mineralocorticoid receptor； Mineralocorticoid receptor antagonist

近半個世紀(jì)以來，肥胖已成為全球性流行?。?］。截至2022年，依照世界衛(wèi)生組織的定義，在全球成年人中，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2的超重個體約占43%，BMI≥

30 kg/m2的肥胖個體約占16%。目前，我國是世界上超重和肥胖人數(shù)最多的國家［1-2］。肥胖是2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎臟病、非酒精性脂肪性肝病和多種類型癌癥等慢性疾病發(fā)生和發(fā)展的重要原因［2-4］。

脂肪組織分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）兩類。WAT是脂肪的主要儲存場所，在能量平衡、代謝穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。BAT可加快WAT中脂肪的分解代謝，是機(jī)體非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱的主要來源，對于體溫維持和能量平衡發(fā)揮重要作用。WAT分為內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）和皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT），在肥胖形成和進(jìn)展的過程中經(jīng)歷了一系列結(jié)構(gòu)和功能的動態(tài)變化，稱為肥胖脂肪組織重塑［5-6］。具體表現(xiàn)：肥胖初起時，皮下脂肪細(xì)胞增生和肥大以儲存更多的脂肪，但隨著脂肪合成的持續(xù)增加，皮下脂肪細(xì)胞數(shù)目和體積的增加終將達(dá)到極限值，其脂肪儲存能力也隨之達(dá)到了極限；皮下脂肪組織的這種病理性擴(kuò)張會因組織缺氧而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞變性和壞死，進(jìn)而引起炎癥細(xì)胞浸潤和脂肪組織纖維化，并最終造成脂肪組織功能障礙；在這種情況下，過多的脂肪開始轉(zhuǎn)移至肝臟、心臟和胰腺等內(nèi)臟器官周圍及其實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，形成所謂的脂質(zhì)異位沉積；WAT是一種內(nèi)分泌器官，具有分泌脂肪因子和細(xì)胞因子以及調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪代謝的功能，皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織的病理性擴(kuò)張，尤其是內(nèi)臟的脂質(zhì)異位沉積可損傷WAT的分泌功能和代謝功能。這種脂肪組織重塑是肥胖誘導(dǎo)2型糖尿病和心血管疾病等各種代謝性疾病的決定性因素［2， 7］。

肥胖是在一定的遺傳背景的基礎(chǔ)上，由多種環(huán)境因素長期作用引起的一種慢性疾?。?］。高熱量飲食以及久坐少動等不健康的生活方式是導(dǎo)致肥胖最常見的環(huán)境因素，除此之外，鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）過度活化在肥胖及肥胖所致的脂肪組織重塑中所起的作用也日益引起研究者的關(guān)注［1， 9］。MR是一種類固醇激素受體，皮質(zhì)醇和醛固酮為其生理性配體［10］。MR過度活化是指過量的皮質(zhì)醇和醛固酮等配體持續(xù)作用于MR，使之處于高度激活狀態(tài)，誘導(dǎo)MR信號通路相關(guān)靶基因的過度表達(dá)，最終造成靶組織和靶器官損害的一種病理狀態(tài)。研究顯示，體內(nèi)皮質(zhì)醇的活性由11β-羥類固醇脫氫酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）調(diào)節(jié)。11β-HSD有11β-HSD1和11β-HSD2兩種亞型，11β-HSD1可將無活性的可的松轉(zhuǎn)化為活性的皮質(zhì)醇，11β-HSD2則起相反作用。在脂肪組織中，11β-HSD2表達(dá)水平較低，致使脂肪組織局部的皮質(zhì)醇水平較高，是脂肪組織MR過度活化的一個重要始動因素［11-13］。與非肥胖者相比，肥胖者血漿中的醛固酮水平明顯升高，皮下脂肪組織中MR表達(dá)增強(qiáng)，表明過量醛固酮所致的MR過度活化與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［14-15］。進(jìn)一步的研究顯示，MR過度活化可通過促進(jìn)脂肪組織分化和脂肪生成，誘導(dǎo)脂肪組織炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和脂肪因子分泌紊亂，導(dǎo)致肥胖相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展，也提示鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）對于肥胖、肥胖脂肪組織重塑及肥胖相關(guān)代謝性疾病可能具有潛在的治療作用［9］。因此，回顧MR過度活化在肥胖脂肪組織重塑中的作用及其機(jī)制，對于進(jìn)一步明確肥胖及肥胖相關(guān)代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制，發(fā)掘新的治療藥物具有重要意義。

1 鹽皮質(zhì)激素受體過度活化與肥胖的相關(guān)性

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在非洲裔受試者中，腰圍隨著血漿醛固酮水平的升高而增加，說明血漿醛固酮水平與肥胖的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［14］。由于MR mRNA表達(dá)水平升高是MR過度活化的一個標(biāo)志，研究者對MR mRNA表達(dá)水平和肥胖的關(guān)系進(jìn)行了研究。在肥胖受試者的VAT中，MR mRNA表達(dá)水平較SAT升高；與體質(zhì)量（體重）正常的受試者相比，肥胖受試者成熟脂肪細(xì)胞MR mRNA表達(dá)水平升高［16］。在接受腹部手術(shù)患者的VAT標(biāo)本中，MR mRNA的表達(dá)水平隨著BMI的增加而升高［17］。對代謝綜合征小鼠模型進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，與體重和血糖都較為正常的db/+對照小鼠相比，肥胖2型糖尿病db/db小鼠VAT和SAT中MR mRNA表達(dá)水平升高，同時，MR的靶基因血清/糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶1的表達(dá)水平也升高［16-17］。這些研究提示，脂肪組織中MR過度活化可能是肥胖發(fā)生和發(fā)展的原因。

2 鹽皮質(zhì)激素受體過度活化誘導(dǎo)肥胖脂肪組織重塑

研究顯示，基線血漿醛固酮水平可預(yù)測新發(fā)肥胖的發(fā)生［18］。原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是腎上腺自主生成過量醛固酮的一種疾病，其臨床表現(xiàn)為MR過度活化的結(jié)果。與原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者中腹型肥胖的發(fā)生率明顯升高；經(jīng)MRA治療后，腹型肥胖可得到明顯改善［13］。MR在WAT和BAT中均有表達(dá)。在WAT中，醛固酮可以劑量依賴的方式促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積和脂肪生成，而上調(diào)白色脂肪細(xì)胞MR表達(dá)，同樣可增加其脂質(zhì)蓄積和脂肪生成；反之，MR基因缺失、MR表達(dá)下調(diào)或MRA處理可抑制白色脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)蓄積和脂肪生成［13］。散布在WAT中的一些脂肪細(xì)胞可在寒冷等刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣炯?xì)胞，稱為白色脂肪棕色化。WAT中棕色化的脂肪細(xì)胞可加快WAT中脂肪的分解代謝，而上調(diào)MR表達(dá)可抑制WAT向BAT的轉(zhuǎn)化，抑制脂肪的分解代謝［19］。BAT主要位于頸部以及胸部的大血管周圍，其數(shù)量的增加與BMI的降低有關(guān)，表明BAT具有防治肥胖的作用。在BAT中，MR的過度活化可使棕色脂肪細(xì)胞中的β3-腎上腺素能受體反應(yīng)受損，進(jìn)而導(dǎo)致耗氧量、脂肪分解和解偶聯(lián)蛋白-1（uncoupling protein-1，UCP-1）表達(dá)的減少［9］。UCP-1是一種獨(dú)特的蛋白質(zhì)，可使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)中的能量以熱量的形式散發(fā)出去，以防止肥胖和改善胰島素敏感性。在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中，使用MRA治療可減少WAT的擴(kuò)張，促進(jìn)WAT向BAT轉(zhuǎn)化，并激活肩胛間棕色脂肪組織（interscapular brown adipose tissue，iBAT）［20］，使iBAT中UCP-1、β-3腎上腺素能受體、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1-α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-α，PGC1-α）等與產(chǎn)熱有關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)增加［21］。這些研究證實(shí)，MR過度活化是肥胖脂肪組織重塑的重要原因。

3 鹽皮質(zhì)激素受體過度活化誘導(dǎo)肥胖脂肪組織重塑的機(jī)制

3.1 鹽皮質(zhì)激素受體過度活化促進(jìn)脂肪組織分化和脂肪生成

脂肪組織分化是指由間充質(zhì)干細(xì)胞分化為前脂肪細(xì)胞，再由前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒熘炯?xì)胞的過程。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）是這一過程重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子［22］。前脂肪細(xì)胞中PPARγ的激活可誘導(dǎo)脂肪生成［23］，而PPARγ部分缺失小鼠的脂肪生成減少［24］。MR在小鼠前脂肪細(xì)胞分化過程中逐漸上調(diào)，醛固酮與MR結(jié)合后，通過促進(jìn)PPARγ的表達(dá)誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化［25］。使用MRA或特異性減低MR的表達(dá)可通過降低PPARγ的表達(dá)，阻斷脂肪細(xì)胞的分化，在小鼠和人類的前脂肪細(xì)胞中發(fā)揮抑制脂肪生成的作用［11］。在白色脂肪細(xì)胞中，使用醛固酮激活MR可以劑量依賴的方式促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的蓄積［25］，MR表達(dá)上調(diào)可增加白色脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)含量［16］，而MR基因敲除、表達(dá)下調(diào)或MRA處理可使脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量減少［13］。這些研究表明，MR過度活化可促進(jìn)脂肪組織分化和脂肪生成。

3.2 鹽皮質(zhì)激素受體過度活化誘導(dǎo)脂肪組織炎癥反應(yīng)

肥胖狀態(tài)下，脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子分泌增加［13］。在脂肪組織中，MR活化可使促炎脂肪因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）表達(dá)增加，抗炎脂肪因子脂聯(lián)素表達(dá)減少，從而加劇脂肪組織的炎癥反應(yīng)［9， 26］。除脂肪細(xì)胞外，脂肪組織中還有一定數(shù)量的駐留免疫細(xì)胞，其中最主要的是脂肪組織巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophage，ATM），其免疫表型可隨周圍微環(huán)境的不同刺激而發(fā)生改變［27］。ATM分為M1型和M2型巨噬細(xì)胞2種亞群，其中M1型巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，M2型巨噬細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子［28］。MR活化可促使M2型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而增強(qiáng)脂肪組織的炎癥反應(yīng)［26］。使用MRA可抑制TNF-α、MCP-1、IL-6以及M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)記物CD68和CD11c的表達(dá)［26］，減少脂肪組織中巨噬細(xì)胞的浸潤［29］，進(jìn)而減輕脂肪組織的炎癥反應(yīng)。這些研究表明，MR過度活化可通過誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)促炎脂肪因子的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪組織的炎癥反應(yīng)。

3.3 鹽皮質(zhì)激素受體過度活化誘導(dǎo)脂肪組織氧化應(yīng)激

肥胖狀態(tài)下，脂肪組織活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成超過脂肪組織的抗氧化能力，使之處于一種氧化應(yīng)激狀態(tài)［30］，而ROS主要在線粒體還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶的作用下生成［9， 26］。與非肥胖小鼠相比，肥胖小鼠NADPH氧化酶的NOX亞基表達(dá)增加，過氧化氫酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶表達(dá)減少；使用MRA依普利酮或小干擾RNA阻斷MR表達(dá)可降低NADPH氧化酶NOX亞基p22和p47的表達(dá)，同時增加抗氧化酶的表達(dá)，減少肥胖小鼠和3T3-L1脂肪細(xì)胞醛固酮介導(dǎo)的ROS生成［29］。MR過度活化可使脂肪組織中線粒體耗氧量以及過氧化氫生成增加，給予MRA處理后，線粒體耗氧量以及過氧化氫生成明顯減少［31-32］。這些研究表明，MR過度活化可誘導(dǎo)脂肪組織的氧化應(yīng)激。

3.4 鹽皮質(zhì)激素受體過度活化誘導(dǎo)脂肪因子分泌紊亂

脂肪組織是一種內(nèi)分泌器官，可分泌IL-6、TNF-α、瘦素和脂聯(lián)素等一系列脂肪因子，脂肪因子分泌紊亂是肥胖及肥胖相關(guān)代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制［33］。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪因子，在肥胖個體中瘦素水平升高，且瘦素水平與胰島素抵抗、腰圍和BMI呈正相關(guān)［34］。使用MRA處理可降低高脂高果糖飲食喂養(yǎng)小鼠的瘦素水平，并明顯減輕肝組織中甘油三酯的蓄積［35］。脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的另一種脂肪因子，具有抗炎、改善脂質(zhì)代謝和增強(qiáng)胰島素敏感性的作用，在肥胖及其相關(guān)代謝疾病中脂聯(lián)素表達(dá)水平降低［36］。使用MRA處理后，肥胖小鼠脂肪組織中脂聯(lián)素水平明顯升高，促炎因子水平明顯降低［9］。這些研究表明，MR過度活化可誘導(dǎo)脂肪因子分泌紊亂。

3.5 鹽皮質(zhì)激素受體過度活化誘導(dǎo)胰島素抵抗

與對照組小鼠相比，脂肪細(xì)胞特異性過表達(dá)MR的小鼠表現(xiàn)出了胰島素耐量試驗(yàn)受損，使用MRA螺內(nèi)酯阻斷MR的活化后可以逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象［16］。慢性炎癥是肥胖患者發(fā)生胰島素抵抗的主要原因［37］。脂肪組織中MR的活化可促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1和TLR4等一系列促炎脂肪因子的分泌，這些促炎脂肪因子可激活胰島β細(xì)胞中的核因子-κB和c-Jun氨基末端激酶，導(dǎo)致胰島素受體底物-1的絲氨酸磷酸化，進(jìn)而損害胰島素的信號傳導(dǎo)，并最終導(dǎo)致胰島素抵抗［26］。此外，MR過度活化還可導(dǎo)致胰島素增敏因子PPARγ和脂聯(lián)素表達(dá)減少［38］以及ROS生成增加［11］，這些因素均可導(dǎo)致胰島素抵抗［37］。使用MRA處理可增加肥胖小鼠PPARγ及脂聯(lián)素表達(dá)、降低其葡萄糖耐量試驗(yàn)后的血漿葡萄糖水平以及改善胰島素抵抗［9］。這些研究表明，MR過度活化可誘導(dǎo)胰島素抵抗。

4 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑改善肥胖脂肪組織重塑

動物實(shí)驗(yàn)顯示，螺內(nèi)酯、依普利酮和非奈利酮等MRA可改善肥胖小鼠的脂肪組織重塑。一項(xiàng)基于C57BL/6J小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可以減輕高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠的體重增加和WAT擴(kuò)張，改善高脂飲食引起的葡萄糖耐量受損，并通過降低自噬率促進(jìn)WAT棕色化［9］。其他研究也顯示，依普利酮可降低肥胖小鼠的體重，減少其脂肪組織中肥大細(xì)胞的數(shù)量，減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞的浸潤，減低促炎脂肪因子TNF-α和MCP-1的表達(dá)，增加抗炎脂肪因子脂聯(lián)素和PPARγ的表達(dá)，減低ROS生成，改善肥胖小鼠的胰島素抵抗［9］。在C57BL/6J小鼠模型中，研究者們探究了螺內(nèi)酯與非奈利酮對高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的影響，結(jié)果顯示非奈利酮可以增加高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠肩胛間棕色脂肪細(xì)胞的募集以及UCP-1、PGC1-α和 β-3腎上腺素能受體的表達(dá)，同時改善胰島素抵抗，螺內(nèi)酯則沒有展現(xiàn)出類似的代謝改善效果［20］。由于非奈利酮是一種選擇性MRA，而螺內(nèi)酯是一種甾體化合物，為醛固酮的競爭性抑制劑，這一研究提示，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6J小鼠中，選擇性MRA對BAT中MR的阻斷作用要強(qiáng)于甾體類MRA。

一項(xiàng)基于PA患者的非對照臨床研究表明，PA患者使用依普利酮或螺內(nèi)酯治療12個月后，其BMI及內(nèi)臟脂肪量降低［39］；使用螺內(nèi)酯或手術(shù)治療6～12個月后，PA患者的胰島素敏感性改善，提示MRA可能通過減少內(nèi)臟脂肪量而改善胰島素敏感性［13］。在健康人群中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，使用螺內(nèi)酯治療可增加BAT的代謝活性、產(chǎn)熱以及抑制脂質(zhì)生成，提示MRA可能通過激活BAT進(jìn)而影響人體的能量平衡［40］。這些研究一方面進(jìn)一步證實(shí)了MR過度活化在肥胖脂肪組織重塑中的作用，另一方面也揭示了MRA可以減輕肥胖脂肪組織MR過度活化所導(dǎo)致的脂肪組織擴(kuò)張、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂肪因子分泌紊亂及胰島素抵抗，表明MRA有望用于肥胖及肥胖相關(guān)代謝性疾病的防治。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，MR過度活化作為一種日益受到關(guān)注的環(huán)境因素，在肥胖脂肪組織重塑中具有重要作用。肥胖狀態(tài)下，脂肪組織MR的過度活化可通過促進(jìn)脂肪組織分化和脂肪生成以及誘導(dǎo)脂肪組織炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂肪因子分泌紊亂和胰島素抵抗等機(jī)制誘導(dǎo)肥胖脂肪組織重塑，進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病和心血管疾病等各種肥胖相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展。更為重要的是，使用MRA可在一定程度上逆轉(zhuǎn)由于MR過度活化所引起的肥胖及其相關(guān)的代謝異常。

目前，脂肪組織MR過度活化誘導(dǎo)肥胖脂肪組織重塑發(fā)病機(jī)制中的許多細(xì)節(jié)還有待闡明，如在肥胖狀態(tài)下，使MR過度活化的激活物除了過量的皮質(zhì)醇和醛固酮外，還有否尚未被認(rèn)識的其他激活物存在？MR在脂肪組織、心臟、血管、腦及免疫系統(tǒng)中均有表達(dá)并介導(dǎo)各自不同的生物學(xué)效應(yīng)，是什么關(guān)鍵環(huán)節(jié)導(dǎo)致了這些不同的生物學(xué)效應(yīng)？此外，MRA作為一類潛在的肥胖治療藥物，有關(guān)其改善肥胖人群脂肪組織重塑的研究還相對較少，評估MRA治療肥胖的效果及安全性的大規(guī)模臨床試驗(yàn)還有待開展，相信隨著研究的深入，隨著新型高選擇性MRA的問世，必將對肥胖及肥胖相關(guān)代謝性疾病的防治產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ WELSH A， HAMMAD M， PI?A I L， et al. Obesity and cardiovascular health［J］. Eur J Prev Cardiol， 2024， 31（8）： 1026-1035. DOI：10.1093/eurjpc/zwae025.

［2］ YANG Z H， CHEN F Z， ZHANG Y X， et al. Therapeutic targeting of white adipose tissue metabolic dysfunction in obesity： mechanisms and opportunities［J］. MedComm， 2024， 5（6）： e560. DOI：10.1002/mco2.560.

［3］ CHOOI Y C， DING C， MAGKOS F. The epidemiology of obesity［J］. Metabolism， 2019， 92： 6-10. DOI： 10.1016/j.metabol.2018.09.005.

［4］ PUZANTIAN H， TOWNSEND R， BANSAL S. Obesity， aldosterone excess， and mineralocorticoid receptor activation： parallel or intersected circumstances［J］. J Clin Hypertens， 2024， 26（12）： 1384-1390. DOI： 10.1111/jch.14898.

［5］ VO N， ZHANG Q， SUNG H K. From fasting to fat reshaping： exploring the molecular pathways of intermittent fasting-induced adipose tissue remodeling［J］. J Pharm Pharm Sci， 2024， 27： 13062. DOI： 10.3389/jpps.2024.13062.

［6］ MO Y Y， HAN Y X， XU S N， et al. Adipose tissue plasticity： a comprehensive definition and multidimensional insight［J］.

Biomolecules， 2024， 14（10）： 1223. DOI： 10.3390/biom

14101223.

［7］ IACOBINI C， VITALE M， HAXHI J， et al. Impaired remodeling of white adipose tissue in obesity and aging： from defective adipogenesis to adipose organ dysfunction［J］. Cells， 2024，

13（9）： 763. DOI： 10.3390/cells13090763.

［8］ JASTREBOFF A M， KOTZ C M， KAHAN S， et al. Obesity as a disease： the obesity society 2018 position statement［J］. Obesity， 2019， 27（1）： 7-9. DOI： 10.1002/oby.22378.

［9］ PARASILITI-CAPRINO M， BOLLATI M， MERLO F D， et al. Adipose tissue dysfunction in obesity： role of mineralocorticoid receptor［J］. Nutrients， 2022， 14（22）： 4735. DOI： 10.3390/nu14224735.

［10］ ALVAREZ DE LA ROSA D， RAMOS-HERNáNDEZ Z， WELLER-PéREZ J， et al. The impact of mineralocorticoid and glucocorticoid receptor interaction on corticosteroid transcriptional outcomes［J］. Mol Cell Endocrinol， 2024， 594： 112389. DOI： 10.1016/j.mce.2024.112389.

［11］ INFANTE M， ARMANI A， MARZOLLA V， et al. Adipocyte mineralocorticoid receptor［J］. Vitam Horm， 2019， 109： 189-209. DOI： 10.1016/bs.vh.2018.10.005.

［12］ DINEEN R A， MARTIN-GRACE J， AHMED K M S， et al. Tissue glucocorticoid metabolism in adrenal insufficiency： a prospective study of dual-release hydrocortisone therapy［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2023， 108（12）： 3178-3189. DOI：10.1210/clinem/dgad370.

［13］ THUZAR M， STOWASSER M. The mineralocorticoid receptor-an emerging player in metabolic syndrome［J］. J Hum Hypertens， 2021， 35（2）： 117-123. DOI： 10.1038/s41371-020-00467-3.

［14］ ZENNARO M C， CAPRIO M， FèVE B. Mineralocorticoid receptors in the metabolic syndrome［J］. Trends Endocrinol Metab， 2009， 20（9）： 444-451. DOI： 10.1016/j.tem.2009.05.006.

［15］ WESTGATE C S J， MARKEY K， MITCHELL J L， et al. Increased systemic and adipose 11β-HSD1 activity in idiopathic intracranial hypertension［J］. Eur J Endocrinol， 2022， 187（2）： 323-333. DOI： 10.1530/EJE-22-0108.

［16］ URBANET R， NGUYEN DINH CAT A， FERACO A， et al. Adipocyte mineralocorticoid receptor activation leads to metabolic syndrome and induction of prostaglandin D2 synthase［J］. Hypertension， 2015， 66（1）： 149-157. DOI： 10.1161/HYPERTENSIONAHA.

114.04981.

［17］ HIRATA A， MAEDA N， NAKATSUJI H， et al. Contribution of glucocorticoid-mineralocorticoid receptor pathway on the obesity-related adipocyte dysfunction［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2012， 419（2）： 182-187. DOI： 10.1016/j.bbrc.

2012.01.139.

［18］ CHEN C， ZHU X Y， LI D， et al. Clinical efficacy and safety of spironolactone in patients with resistant hypertension： a systematic review and meta-analysis［J］. Medicine， 2020，

99（34）： e21694. DOI：10.1097/MD.0000000000021694.

［19］ ARMANI A， MARZOLLA V， FABBRI A， et al. Cellular mechanisms of MR regulation of adipose tissue physiology and pathophysiology［J］. J Mol Endocrinol， 2015， 55（2）： R1-R10. DOI： 10.1530/JME-15-0122.

［20］ MARZOLLA V， FERACO A， LIMANA F， et al. Class-specific responses of brown adipose tissue to steroidal and nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists［J］. J Endocrinol Invest， 2022， 45（1）： 215-220. DOI： 10.1007/s40618-021-01635-z.

［21］ MARZOLLA V， FERACO A， GORINI S， et al. The novel non-steroidal MR antagonist finerenone improves metabolic parameters in high-fat diet-fed mice and activates brown adipose tissue via AMPK-ATGL pathway［J］. FASEB J， 2020， 34（9）： 12450-12465. DOI： 10.1096/fj.202000164R.

［22］ LONGO M， ZATTERALE F， NADERI J， et al. Adipose tissue dysfunction as determinant of obesity-associated metabolic complications［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（9）： 2358. DOI：10.3390/ijms20092358.

［23］ KIM H Y， JANG H J， MUTHAMIL S， et al. Novel insights into regulators and functional modulators of adipogenesis［J］. Biomed Pharmacother， 2024， 177： 117073. DOI： 10.1016/j.

biopha.2024.117073.

［24］ FERGUSON D， HUTSON I， TYCKSEN E， et al. Role of mineralocorticoid receptor in adipogenesis and obesity in male mice［J］. Endocrinology， 2020， 161（2）： bqz010. DOI： 10.

1210/endocr/bqz010.

［25］ ZUBIRíA M G， GIORDANO A P， GAMBARO S E， et al. Dexamethasone primes adipocyte precursor cells for differentiation by enhancing adipogenic competency［J］. Life Sci， 2020， 261： 118363. DOI： 10.1016/j.lfs.2020.118363.

［26］ JIA G， LOCKETTE W， SOWERS J R. Mineralocorticoid receptors in the pathogenesis of insulin resistance and related disorders： from basic studies to clinical disease［J］. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol， 2021， 320（3）： R276-R286. DOI：10.1152/ajpregu.00280.2020.

［27］ CATRYSSE L， VAN LOO G. Adipose tissue macrophages and their polarization in health and obesity［J］. Cell Immunol， 2018， 330： 114-119. DOI： 10.1016/j.cellimm.2018.03.001.

［28］ KADO T， NISHIMURA A， TOBE K. History and future perspectives of adipose tissue macrophage biology［J］. Front Pharmacol， 2024， 15： 1373182. DOI： 10.3389/fphar.2024.

1373182.

［29］ HIRATA A， MAEDA N， HIUGE A， et al. Blockade of mineralocorticoid receptor reverses adipocyte dysfunction and insulin resistance in obese mice［J］. Cardiovasc Res， 2009，

84（1）： 164-172. DOI： 10.1093/cvr/cvp191.

［30］ BOSCH-SIERRA N， GRAU-DEL VALLE C， HERMENEJILDO J， et al. The impact of weight loss on inflammation， oxidative stress， and mitochondrial function in subjects with obesity［J］. Antioxidants， 2024， 13（7）： 870. DOI： 10.3390/antiox13070870.

［31］ LEFRANC C， FRIEDERICH-PERSSON M， BRAUD L， et al.

MR （mineralocorticoid receptor） induces adipose tissue senescence and mitochondrial dysfunction leading to vascular dysfunction in obesity［J］. Hypertension， 2019， 73（2）： 458-468. DOI： 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11873.

［32］ LEFRANC C， FRIEDERICH-PERSSON M， FOUFELLE F， et al. Adipocyte-mineralocorticoid receptor alters mitochondrial quality control leading to mitochondrial dysfunction and senescence of visceral adipose tissue［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（6）： 2881. DOI： 10.3390/ijms22062881.

［33］ ZORENA K， JACHIMOWICZ-DUDA O， ?L?ZAK D， et al. Adipokines and obesity. potential link to metabolic disorders and chronic complications［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（10）： 3570. DOI： 10.3390/ijms21103570.

［34］ HEMAT JOUY S， MOHAN S， SCICHILONE G， et al. Adipokines in the crosstalk between adipose tissues and other organs： implications in cardiometabolic diseases［J］. Biomedicines， 2024， 12（9）： 2129. DOI： 10.3390/biomedicines12092129.

［35］ WADA T， KENMOCHI H， MIYASHITA Y， et al. Spironolactone improves glucose and lipid metabolism by ameliorating hepatic steatosis and inflammation and suppressing enhanced gluconeogenesis induced by high-fat and high-fructose diet［J］. Endocrinology， 2010， 151（5）： 2040-2049. DOI： 10.1210/en.2009-0869.

［36］ HAN Y， SUN Q， CHEN W， et al. New advances of adiponectin in regulating obesity and related metabolic syndromes［J］. J Pharm Anal， 2024， 14（5）： 100913. DOI： 10.1016/j.jpha.2023.12.003.

［37］ LIU X， TANG Y， LUO Y， et al. Role and mechanism of specialized pro-resolving mediators in obesity-associated insulin resistance［J］. Lipids Health Dis， 2024， 23（1）： 234. DOI：10.1186/s12944-024-02207-9.

［38］ BAVUU O， FUKUDA D， GANBAATAR B， et al. Esaxerenone， a selective mineralocorticoid receptor blocker， improves insulin sensitivity in mice consuming high-fat diet［J］. Eur J Pharmacol， 2022， 931： 175190. DOI： 10.1016/j.ejphar.2022.175190.

［39］ KARASHIMA S， YONEDA T， KOMETANI M， et al. Comparison of eplerenone and spironolactone for the treatment of primary aldosteronism［J］. Hypertens Res， 2016， 39（3）： 133-137. DOI： 10.1038/hr.2015.129.

［40］ THUZAR M， LAW W P， DIMESKI G， et al. Mineralocorticoid antagonism enhances brown adipose tissue function in humans： a randomized placebo-controlled cross-over study［J］. Diabetes Obes Metab， 2019， 21（3）： 509-516. DOI： 10.1111/dom.

13539.

（責(zé)任編輯：林燕薇）