Hippo-YAP/TAZ通路在婦科惡性腫瘤中的研究進展

滿祎，劉磊，朱莉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150001)

Hippo-Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein，YAP)/含有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ)通路最初在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，起調(diào)節(jié)果蠅組織器官體積大小的作用，其中YAP是一個由YAP1基因編碼的富脯氨酸磷蛋白[1]。隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP/TAZ通路在人體細胞中廣泛表達并參與機體的多種生物學(xué)反應(yīng)，如在細胞增殖與凋亡、組織修復(fù)與再生、器官大小的控制、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要調(diào)控作用[1]。正常情況下，Hippo-YAP/TAZ通路上游的膜蛋白受體接受來自細胞外環(huán)境的生長抑制信號，Hippo-YAP/TAZ通路被激活，然后在胞內(nèi)進行一系列激酶磷酸化反應(yīng)，最終磷酸化失活下游效應(yīng)因子YAP和TAZ[2]。隨后，YAP和TAZ與細胞骨架蛋白相互作用并停留在細胞質(zhì)中，無法進入細胞核進行轉(zhuǎn)錄激活，調(diào)控器官的大小和體積，抑制腫瘤發(fā)生[3]。相反，YAP、TAZ基因表達的改變導(dǎo)致細胞增殖、凋亡逃逸和干細胞擴增[1-2]。研究顯示，該通路的異常調(diào)節(jié)尤其是下游轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和TAZ的過表達，可參與多種類型癌癥(乳腺癌[3]、胃癌[4]、腎癌[5]、結(jié)直腸癌[2]等)的發(fā)生發(fā)展并引導(dǎo)耐藥的發(fā)生。另有研究顯示，Hippo-YAP/TAZ通路在婦科惡性腫瘤的發(fā)生、侵襲、耐藥中發(fā)揮重要作用[3]，現(xiàn)對該通路與婦科惡性腫瘤的關(guān)系予以綜述。

1 Hippo-YAP/TAZ通路

Hippo-YAP/TAZ通路主要由上游調(diào)控分子、中間核心激酶和下游轉(zhuǎn)錄因子三部分組成[2]。在哺乳動物體內(nèi)，Hippo-YAP/TAZ通路由一個龐大的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)組成，其核心通路是重要的腫瘤抑制因子，由哺乳動物不育系20樣激酶1/2(mammalian sterile 20-like kinase 1/2，MST1/2)、含WW結(jié)構(gòu)域的人同源重組蛋白1(salvador homologue 1，SAV1)、大型腫瘤抑制因子1/2(large tumor suppressor 1/2，LATS1/2)、MOB激酶激活劑1(MOB kinase activator 1，MOB1)A、MOB1B構(gòu)成的核心激酶盒組成，當(dāng)Hippo-YAP/TAZ通路被激活時，MST1/2在SAV1的協(xié)助下，磷酸化MOB1和LATS1/2，并加強MOB1對LATS1/2的輔助激活作用，磷酸化的LATS1/2被激活后可在多個位點上以磷酸化的方式失活轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ，使后者滯留在細胞質(zhì)中被泛素化降解，從而阻礙下游靶基因的表達，控制細胞增殖和凋亡，抑制腫瘤發(fā)生[4]。YAP和TAZ互為同源蛋白，是Hippo-YAP/TAZ通路下游關(guān)鍵的核效應(yīng)分子，并被激活的Hippo-YAP/TAZ通路所抑制[5]。當(dāng)Hippo信號關(guān)閉時，YAP/TAZ處于激活狀態(tài)，進入細胞核內(nèi)，可與TEA結(jié)構(gòu)域家族成員(TEA domain family member，TEAD)結(jié)合，促進轉(zhuǎn)化生長因子、白細胞介素(interleukin，IL)-6、雙調(diào)蛋白、細胞周期蛋白E等一系列與細胞增殖相關(guān)的基因表達，從而促進腫瘤發(fā)生[5]。

2 Hippo-YAP/TAZ通路在惡性腫瘤中的作用機制

Hippo-YAP/TAZ通路通過一系列上游機制調(diào)控YAP和TAZ，而YAP和TAZ又是調(diào)控和輸出Hippo-YAP/TAZ通路的關(guān)鍵。Hippo-YAP/TAZ通路的異常調(diào)控導(dǎo)致YAP/TAZ的異常激活，進而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，并賦予癌癥干細胞特征，如促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、引起腫瘤免疫微環(huán)境改變。

2.1細胞增殖與凋亡 細胞增殖和凋亡之間的平衡是細胞發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，而細胞增殖和凋亡之間的失衡是腫瘤發(fā)生的重要特征。腫瘤抑制基因p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤可誘導(dǎo)癌細胞衰老，阻止細胞周期進程并促進癌細胞凋亡[6]。Hippo-YAP/TAZ通路下游YAP與TEAD可促進與細胞增殖相關(guān)的基因表達，而腫瘤抑制基因視網(wǎng)膜母細胞瘤通過抑制YAP與TEAD的相互作用抑制細胞增殖相關(guān)基因的表達[7]。另有研究表明，Hippo-YAP/TAZ上游核心激酶LATS1/2的磷酸化可抑制其下游轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YAP和TAZ的活性，并可通過改變小分子G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路維持p53基因的穩(wěn)態(tài)，這是重要的腫瘤抑制機制，而YAP和TAZ的無限制激活可以抑制抑癌基因的活性，進而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[8]。

2.2細胞接觸抑制 接觸抑制是一種現(xiàn)象，分散的細胞一旦與鄰近細胞接觸就停止生長，接觸抑制受限是腫瘤細胞的共同特征[9]。Zhang等[10]在不同細胞密度下培養(yǎng)YAP基因，結(jié)果顯示，低細胞密度培養(yǎng)的YAP基因主要定位于細胞核，促進靶基因轉(zhuǎn)錄和細胞生長，而高細胞密度培養(yǎng)的YAP基因的細胞變小并相互接觸，YAP主要定位在細胞質(zhì)中，阻礙胞核內(nèi)與增殖相關(guān)的靶基因表達，從而抑制細胞生長，表明Hippo-YAP/TAZ通路受細胞接觸抑制的調(diào)節(jié)，在細胞接觸條件下，Hippo-YAP/TAZ通路被激活，YAP失活，以防止細胞過度生長和增殖。

2.3腫瘤免疫微環(huán)境改變 程序性細胞死亡受體1通過與其配體(程序性細胞死亡配體1和程序性細胞死亡配體2)的相互作用抑制T細胞和細胞因子的激活[11]。研究表明，Hippo-YAP/TAZ通路的核心激酶MST1/2、LATS1/2可抑制程序性細胞死亡配體1的表達，YAP和TAZ可通過促進癌細胞中程序性細胞死亡配體1的表達抑制T細胞介導(dǎo)的殺傷腫瘤細胞的作用[12]。由此可見，Hippo-YAP/TAZ通路在腫瘤細胞免疫調(diào)節(jié)方面可發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3 Hippo-YAP/TAZ通路與宮頸癌

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率存在地理差異。宮頸癌由高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染引起，HPV感染在健康女性中很常見，但僅小部分HPV感染者罹患宮頸癌[13]。除HPV感染外，宮頸上皮細胞的惡性轉(zhuǎn)化還涉及多種調(diào)控途徑，其中Hippo-YAP/TAZ通路發(fā)揮了重要作用[3]。

3.1Hippo-YAP/TAZ通路失調(diào)對宮頸癌的作用 在基因水平上，宮頸癌患者Hippo-YAP/TAZ通路的YAP編碼基因的擴增或上游抑癌因子編碼基因LATS1/2、MST1/2的刪除或突變，可導(dǎo)致基因組改變患者的總生存率明顯低于無基因組改變患者，表明Hippo-YAP/TAZ通路失調(diào)可影響宮頸癌的發(fā)生及患者的預(yù)后[14]。He等[15]測定了YAP在宮頸癌及正常組織中的表達情況，結(jié)果顯示，宮頸癌組織中的YAP陽性細胞明顯多于正常組織，且YAP水平明顯升高；同時，YAP的表達及亞細胞定位與腫瘤分期有關(guān)，晚期宮頸癌患者腫瘤組織中YAP水平明顯高于早期患者，且主要定位于宮頸癌細胞的細胞核。另一項免疫組織化學(xué)研究顯示，YAP在子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變及侵襲性宮頸癌中的表達均上調(diào)，且隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)分級的增加，YAP的陽性表達顯著增加，YAP的免疫信號強度顯著增強，表明YAP的過表達與宮頸癌的發(fā)生及進展相關(guān)[16]。Nishio等[17]建立的YAP過度激活小鼠模型顯示，YAP過度激活小鼠在1周內(nèi)發(fā)生原位癌，故認為小鼠體內(nèi)失調(diào)的Hippo-YAP/TAZ信號可以驅(qū)動早期宮頸癌發(fā)生；進一步行正常宮頸上皮組織以及CIN 1級、CIN 2級、CIN 3級樣本YAP的免疫組織化學(xué)染色強度分析，結(jié)果顯示，CIN 2級和CIN 3級樣本的染色強度評分明顯高于正常樣本，且CIN 3級>CIN 2級>CIN 1級，證實YAP在人類宮頸癌的形成過程中發(fā)揮重要作用。Deng等[18]研究顯示，45%的宮頸癌患者LATS1蛋白表達下調(diào)，且LATS1下調(diào)與宮頸癌TNM分期和腫瘤狀態(tài)呈正相關(guān)，進一步分析YAP表達水平的變化，顯示LATS1下調(diào)可抑制YAP磷酸化，從而激活YAP。因此，YAP是宮頸癌生長和侵襲的正向調(diào)節(jié)因子，YAP激活或LATS1失活可增強宮頸癌細胞系的增殖和侵襲性?；熓峭砥诩皬?fù)發(fā)性宮頸癌患者的主要治療方式，其中順鉑是晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌最有效的抗癌藥物，但患者對順鉑的耐藥性嚴重影響其療效[19]。研究顯示，海葵蛋白過表達能夠增強宮頸癌細胞對順鉑的耐藥性，并明顯縮短患者的總生存時間，其機制為?？鞍卓缮险{(diào)Hippo-YAP/TAZ通路下游靶點YAP和TAZ[20]。由此可見，Hippo-YAP/TAZ通路的失調(diào)與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展及侵襲耐藥相關(guān)，但具體作用機制有待證實。

3.2Hippo-YAP/TAZ通路與HPV的協(xié)同作用 HPV E6蛋白和HPV E7蛋白是HPV編碼的兩種主要宮頸癌蛋白，可導(dǎo)致宮頸癌細胞系持續(xù)增殖[21]。TANK結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，也是細胞抗病毒防御的中心。研究表明，YAP可直接與TBK1結(jié)合，抑制TBK1的活性，降低宿主細胞對先天抗病毒的免疫力，增加機體對HPV的易感性；而YAP、TAZ的失活或缺失可以增強TBK1的抗病毒作用[22]。He等[16]研究顯示，過度激活的YAP可通過增加HPV受體和破壞宿主細胞先天免疫，使HPV逃避免疫監(jiān)視，促進HPV持續(xù)感染?？梢姡琘AP與HPV可協(xié)同促進宮頸癌的發(fā)生和進展。研究顯示，在HPV16-E6/E7反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的細胞中，YAP主要定位在細胞核，并在細胞核中大量聚積[23]；表明HPV16-E6/E7反轉(zhuǎn)錄病毒的表達可顯著促進YAP的核定位，兩者呈正相關(guān)，且細胞核中激活的YAP可促進與細胞增殖相關(guān)的靶基因表達。由此可見，HPV與YAP聯(lián)合作用可促進宮頸癌細胞的增殖。

轉(zhuǎn)化生長因子-α和雙調(diào)蛋白通過表皮生長因子受體可抑制Hippo-YAP/TAZ通路并激活YAP，活化后的YAP又可上調(diào)表皮生長因子受體、轉(zhuǎn)化生長因子-α及雙調(diào)蛋白，故轉(zhuǎn)化生長因子-α、雙調(diào)蛋白、表皮生長因子受體與Hippo-YAP/TAZ通路形成了一個正反饋環(huán)路，促進宮頸癌細胞增殖與遷移，而HPV E6蛋白可通過抑制YAP的降解維持該環(huán)路中YAP的高水平，促進該環(huán)路的正反饋循環(huán)[15]。證實HPV與YAP的相互作用能夠促進宮頸癌的發(fā)生及侵襲。Morgan等[24]研究顯示，宮頸癌組織MST1的表達較正常組織顯著下調(diào)，Hippo-YAP/TAZ通路失活。當(dāng)重新引入MST1時，HPV陽性宮頸癌細胞的增殖受到抑制，而抑制YAP的細胞核定位及表達同樣使宮頸癌細胞增殖受到抑制。HPV E6和HPV E7癌蛋白通過上調(diào)致癌基因微RNA(microRNA，miRNA/miR)-18α維持宮頸癌細胞中MST1的低表達，而miR-18α的下調(diào)可增加MST1的表達，激活Hippo-YAP/TAZ通路，從而顯著減少宮頸癌細胞的增殖。Morgan等[24]研究證實，MST1是Hippo-YAP/TAZ通路中的關(guān)鍵宮頸癌抑制因子，其可通過miR-18α作用于HPV陽性的宮頸癌細胞，這表明激活Hippo-YAP/TAZ通路有可能為宮頸癌的治療提供一種新的方案。研究顯示，在HPV16-E6/E7過表達細胞中的抑癌基因p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤及非受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶14處于失活狀態(tài)，其中非受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶14的失活可通過促進YAP的活化驅(qū)動宮頸癌的發(fā)生，而p53的失活可使宮頸癌進展為侵襲性鱗狀細胞癌[17]。以上研究表明，在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，HPV可誘導(dǎo)Hippo-YAP/TAZ通路中YAP的激活，HPV與YAP可共同促進宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。

4 Hippo-YAP/TAZ通路與卵巢癌

卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，早期無明顯臨床癥狀，且缺乏有效的篩查手段，因此在發(fā)病早期難以被發(fā)現(xiàn)[25]。研究表明，卵巢癌患者的5年生存率僅為46.2%，超過70%的患者就診時已為晚期(Ⅲ和Ⅳ期)[26]。因此，制訂新的卵巢癌預(yù)防、篩查方法顯得尤為重要。隨著卵巢癌研究的不斷深入，Hippo-YAP/TAZ通路失調(diào)在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸受到重視。

4.1Hippo-YAP/TAZ通路參與卵巢癌的發(fā)生及耐藥 Cho等[27]對YAP1在卵巢漿液性囊腺癌中的表達情況進行研究發(fā)現(xiàn)，YAP在癌組織中的表達水平明顯高于正常卵巢組織，患者晚期YAP1的表達水平明顯高于早期，且主要位于細胞核內(nèi)，表明Hippo-YAP/TAZ通路中過表達的YAP參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。許多卵巢癌起源于輸卵管，很多證據(jù)傾向證明卵巢高級別漿液性癌起源于輸卵管分泌上皮細胞[28-30]。研究顯示，YAP在炎性和癌性輸卵管組織中過表達，可誘導(dǎo)細胞增殖、遷移、集落形成和腫瘤發(fā)生，且Hippo-YAP/TAZ和成纖維細胞生長因子信號通路形成正反饋環(huán)，進一步促進癌癥的進展[31]。因此，聯(lián)合應(yīng)用YAP抑制劑和成纖維細胞生長因子受體抑制劑可為卵巢高級別漿液性癌提供新的治療策略。

化療耐藥是導(dǎo)致卵巢癌患者治療失敗的一個重要臨床問題，因此尋找卵巢癌患者耐藥的原因至關(guān)重要。研究顯示，肌球蛋白結(jié)合亞基1下調(diào)可通過降低Hippo-YAP/TAZ通路的活性激活YAP，導(dǎo)致卵巢癌細胞對鉑類藥物耐藥，而抑制Hippo-YAP/TAZ通路中YAP的活性，可減少因肌球蛋白結(jié)合亞基1低表達導(dǎo)致的鉑類藥物耐藥[32]。因此，鉑類化療藥和YAP抑制劑聯(lián)合治療可抑制肌球蛋白結(jié)合亞基1低表達誘導(dǎo)的鉑類藥物耐藥，為肌球蛋白結(jié)合亞基1低表達的卵巢癌耐藥患者治療提供新思路。

miRNA是由約22個核苷酸的內(nèi)源基因編碼的非編碼RNA，主要參與轉(zhuǎn)錄后基因表達的調(diào)控[33]。有學(xué)者提出，miRNA可參與卵巢癌化療耐藥，miR-149-5p的沉默在體內(nèi)外可增強卵巢癌細胞對順鉑的化療敏感性，而miR-149-5p的上調(diào)可加劇卵巢癌細胞的化療耐藥[34]。針對miR-149-5p誘導(dǎo)卵巢癌化療耐藥的機制研究表明，miR-149-5p直接抑制Hippo-YAP/TAZ通路上游的核心激酶MST1和調(diào)節(jié)蛋白SAV1，通過滅活Hippo-YAP/TAZ通路促進卵巢癌細胞的化療耐藥[34]，因此Hippo-YAP/TAZ通路有可能成為卵巢癌耐藥治療的靶點，并為了解Hippo-YAP/TAZ通路在卵巢癌發(fā)生、侵襲及耐藥中的作用提供一定依據(jù)。

4.2Hippo-YAP/TAZ通路與其他分子的相互作用 神經(jīng)元抑制因子是一種鋅指蛋白，通過鋅指結(jié)構(gòu)調(diào)控靶基因的功能[35]。Deng等[36]在神經(jīng)元抑制因子過表達的細胞中使用Hippo-YAP/TAZ通路抑制劑阻斷此通路，結(jié)果顯示，Hippo-YAP/TAZ通路抑制劑可減弱神經(jīng)元抑制因子對細胞增殖的促進作用，而下調(diào)神經(jīng)元抑制因子可激活Hippo-YAP/TAZ通路，促進MST1、LATS1磷酸化，進而抑制YAP向細胞核轉(zhuǎn)位及靶基因表達，抑制卵巢癌細胞的增殖。可見，YAP與神經(jīng)元抑制因子協(xié)同促進卵巢癌細胞的增殖。異源三聚體G蛋白亞單位Ga13在各種癌癥中與侵襲表型相關(guān)，但Ga13促進癌癥進展的機制尚未完全闡明。Yagi等[37]研究顯示，激活Ga13可下調(diào)Hippo-YAP/TAZ通路中的LATS1，以誘導(dǎo)卵巢癌細胞中的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。尿路上皮癌相關(guān)基因1是一種長鏈非編碼RNA，是卵巢癌癌變的驅(qū)動因子，其通過促進YAP脫磷酸化和核易位誘導(dǎo)YAP的活化，從而促進YAP與胞核中轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動與細胞增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄[38]，因此，Hippo-YAP/TAZ通路的失調(diào)可能是導(dǎo)致卵巢癌獲得侵襲性癌癥表型的機制之一。可見，卵巢癌發(fā)生機制復(fù)雜，多種分子通過與Hippo-YAP/TAZ通路相互作用參與卵巢癌的發(fā)生及進展。

5 Hippo-YAP/TAZ通路與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌已成為影響女性生命健康的重要因素之一，Hippo-YAP/TAZ通路在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用[39]。

5.1Hippo-YAP/TAZ通路參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生 YAP在細胞核的定位對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展至關(guān)重要。Wang等[40]研究顯示，子宮內(nèi)膜癌細胞中YAP的表達水平高于正常子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞；而YAP下調(diào)可顯著減少子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖，并增加子宮內(nèi)膜癌細胞對化療藥物的敏感性。脂肪非典型鈣黏蛋白4是細胞間黏附連接的重要組成部分，通過失活脫泛素酶抑制脂肪非典型鈣黏蛋白4可導(dǎo)致YAP磷酸化減少、YAP核轉(zhuǎn)位增加，從而促進子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖和侵襲[41]。

胰島素抵抗是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的重要機制，有研究報道，空腹胰島素水平與子宮內(nèi)膜癌呈正相關(guān)[42]。胰島素樣生長因子1是由70個氨基酸組成的多肽，具有不受抑制的胰島素樣作用及多重促細胞增殖作用[43]。研究表明，下調(diào)YAP/TAZ可抑制胰島素受體底物1的磷酸化，增加胰島素樣生長因子1的磷酸化，抑制胰島素樣生長因子1對子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖，進一步沉默YAP/TAZ或單獨使用YAP抑制劑(維替普芬或二甲雙胍)治療子宮內(nèi)膜癌，僅可部分抑制胰島素和胰島素樣生長因子1的功能；而沉默YAP/TAZ聯(lián)合使用二甲雙胍可完全抑制胰島素的作用[44]?？梢?，Hippo-YAP/TAZ通路在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，但其能否成為子宮內(nèi)膜癌的治療靶點尚待證實。

5.2Hippo-YAP/TAZ通路與其他分子的相互作用 IL-6、IL-11和腫瘤壞死因子等在子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖和惡性作用中發(fā)揮重要作用[45]。研究顯示，沉默YAP基因可顯著減少子宮內(nèi)膜癌細胞中IL-6和IL-11的表達，而YAP的過表達可以增加子宮內(nèi)膜癌細胞中IL-6和IL-11的表達[40]，表明YAP與子宮內(nèi)膜癌細胞中IL-6和IL-11的表達呈正相關(guān)，對子宮內(nèi)膜癌細胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化起促進作用。FRMD6-AS2是一種長鏈非編碼RNA，Wang等[46]對549例子宮內(nèi)膜癌患者和35名正常女性的基因分析顯示，在子宮內(nèi)膜癌組織中FRMD6-AS2表達明顯下調(diào)，F(xiàn)RMD6-AS2在細胞生長、遷移和侵襲中發(fā)揮抑制作用，表明FRMD6-AS2的過表達可激活Hippo-YAP/TAZ通路，進而磷酸化激活LATS1，激活的LATS1進一步磷酸化YAP，磷酸化的YAP在細胞質(zhì)中被阻斷，無法激活胞核內(nèi)的靶基因，從而抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖。

p190A是一種在組織中廣泛表達的結(jié)合鳥苷酸酶的活化蛋白，同時也是Hippo-YAP信號通路的上游調(diào)控因子，在細胞的增殖、凋亡中發(fā)揮重要作用。在子宮內(nèi)膜癌中，p190A的失活突變可導(dǎo)致YAP激活及YAP的核定位增強，促進子宮內(nèi)膜癌細胞增殖、遷移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[47]，提示通過調(diào)節(jié)Hippo-YAP通路治療子宮內(nèi)膜癌的可能性。研究顯示，黃芩的提取成分黃酮苷能顯著減少子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，其通過上調(diào)MST1的磷酸化水平，可促進Hippo-YAP/TAZ通路下游的YAP的磷酸化表達，最終抑制腫瘤細胞的增殖[48]。子宮內(nèi)膜癌預(yù)后和進展的生物標(biāo)志物尚不完全清楚，除傳統(tǒng)的臨床和病理分類外，確定子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的新的分子機制也尤為重要。Hippo-YAP/TAZ通路可通過與其他分子通路相互作用，從而參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，這可能是子宮內(nèi)膜癌的潛在分子靶向治療的新方向。

6 小 結(jié)

婦科惡性腫瘤對女性生命及生活質(zhì)量構(gòu)成嚴重威脅，近年關(guān)于YAP/TAZ抑制劑的研究仍處于初期階段，YAP/TAZ抑制劑主要包括以下3種：①作用于上游調(diào)節(jié)因子，即激活YAP/TAZ的刺激物；②直接靶向作用于YAP/TAZ或TEAD，并破壞兩者之間的相互作用；③針對下游的YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄的靶基因[49]。因此，Hippo-YAP/TAZ通路可能成為婦科惡性腫瘤新的治療靶點及預(yù)后評估指標(biāo)，為腫瘤的早期篩查、治療及預(yù)后提供幫助。